NUEVO PROCEDIMIENTO PARA LA RESOLUCIÓN DE LOS ENANTIÓMEROS DE (3,4-DIMETOXI-BICICLO[4.2.0]OCTA-1,3,5-TRIEN-7-IL)NITRILO Y SU APLICACIÓN A LA SÍNTESIS DE IVABRADINA.
Procedimiento de resolución óptica del (3,4-dimetoxi-biciclo[4.
2.0]octa1,3,5-trien-7-il)nitrilo de fórmula (I) en el que la mezcla racémica o enantioméricamente enriquecida del (3,4-dimetoxi-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5trien-7-il)nitrilo se separa en sus dos enantiómeros (S)-(3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)nitrilo de fórmula (Ia) y (R)- (3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)nitrilo de fórmula (Ib) mediante cromatografía quiral
Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E09290646.
Solicitante: LES LABORATOIRES SERVIER.
Nacionalidad solicitante: Francia.
Dirección: 35, RUE DE VERDUN 92284 SURESNES CEDEX FRANCIA.
Inventor/es: LECOUVE, JEAN-PIERRE, LERESTIF, JEAN-MICHEL, GOJON,ERIC, PHAN,MARYSE, DRON,DANIEL.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 27 de Agosto de 2009.
Fecha Concesión Europea: 6 de Octubre de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D223/16 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 223/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de siete miembros que tienen un átomo nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › Benzacepinas; Benzacepinas hidrogenadas.
Clasificación PCT:
- C07D223/16 C07D 223/00 […] › Benzacepinas; Benzacepinas hidrogenadas.
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.
Fragmento de la descripción:
La presente invención se refiere a un procedimiento para la resolución óptica de (3,4-dimetoxi-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)nitrilo de fórmula (I) y a su aplicación a la síntesis de ivabradina, de sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable y de sus hidratos.
**(Ver fórmula)**
La ivabradina de fórmula (II):
**(Ver fórmula)**
o 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino] propil}-7,8-dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-ona,
así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable, y en particular su clorhidrato, poseen propiedades farmacológicas y terapéuticas muy interesantes, especialmente propiedades bradicardizantes, que hacen que estos compuestos sean útiles en el tratamiento o la prevención de distintas situaciones clínicas de isquemia miocárdica, tales como angina de pecho, infarto de miocardio y los trastornos del ritmo asociados, así como en distintas patologías que incluyen trastornos del ritmo, en particular supraventricular, y en la insuficiencia cardiaca.
La preparación y utilización en terapéutica de la ivabradina y de sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable, y en particular de su clorhidrato, han sido descritas en la patente europea EP 0 534 859.
Esta patente describe la síntesis de la ivabradina a partir del compuesto de fórmula (III):
**(Ver fórmula)**
El compuesto de fórmula (III) se prepara a partir del compuesto de fórmula (IV):
**(Ver fórmula)**
por desdoblamiento mediante ácido canforsulfónico.
El compuesto de fórmula (III) es un intermedio importante en la síntesis de ivabradina.
10 El desdoblamiento de la amina secundaria de fórmula (IV) conduce al compuesto de fórmula (III) sólo con un rendimiento escaso (del 4 al 5%).
Sin embargo, dado el interés farmacéutico de la ivabradina y de sus sales, era imperativo poder acceder al compuesto de fórmula (III) mediante un proceso industrial eficiente y, especialmente, con un buen rendimiento, así como con una excelente pureza química y enantiomérica.
La Solicitante ha puesto a punto un proceso de resolución óptica del compuesto de fórmula (I) que permite acceder al compuesto de fórmula (III) con un buen criterio de rendimiento y de pureza química y enantiomérica. El proceso de la invención permite obtener el enantiómero diana del compuesto de fórmula (I) con un excelente exceso enantiomérico, alta productividad y excelente rendimiento, ahorrando en los disolventes utilizados.
Más específicamente, la presente invención se refiere a un proceso de resolución óptica del (3,4-dimetoxi-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)nitrilo de fórmula (I):
**(Ver fórmula)**
para conducir a sus enantiómeros, respectivamente de configuración absoluta
(S) y (R), de fórmula (Ia) y (Ib):
**(Ver fórmula)**
5 donde la mezcla racémica o enantioméricamente enriquecida del (3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)nitrilo se separa en sus dos enantiómeros (S)(3,4-dimetoxi-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)nitrilo de fórmula (Ia) y (R)-(3,4dimetoxi-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)nitrilo de fórmula (Ib) mediante cromatografía quiral.
10 Por “resolución óptica” se entiende la separación de los dos enantiómeros de una mezcla racémica o de una mezcla cualquiera de estos dos enantiómeros.
Por “mezcla racémica” se entiende una mezcla de dos enantiómeros en una relación de 55:45 a 45:55, preferentemente en una relación de 50:50.
15 Por “mezcla enantioméricamente enriquecida” se entiende una mezcla de dos enantiómeros que contiene significativamente más de uno de los enantiómeros en una relación que oscila entre 55:45 y 90:10.
Por “cromatografía quiral” se entiende el dispositivo que permite la separación de los enantiómeros de una mezcla por medio de una fase 20 estacionaria quiral y una fase móvil compuesta por un disolvente o una mezcla
de disolventes.
Según una forma de realización preferente de la invención, se utiliza un proceso de separación multicolumna en continuo.
Según una forma de realización aún más preferente de la invención, se utiliza un proceso de cromatografía en lecho móvil simulado.
Por “cromatografía en lecho móvil simulado” se entiende un proceso de cromatografía en continuo que permite simular el movimiento de la fase estacionaria en la dirección opuesta al movimiento de la fase móvil. Dicho proceso permite separar compuestos difíciles o imposibles de separar mediante las técnicas de cromatografía convencionales. Cuando dicho proceso utiliza una fase estacionaria quiral, es particularmente útil para la separación de enantiómeros. La utilización de la cromatografía en lecho móvil simulado permite realizar la resolución de una mezcla de enantiómeros en continuo con una alta productividad, reduciendo al mismo tiempo la cantidad de las fases tanto estacionaria como móvil utilizadas con respecto a los procesos de cromatografía discontinuos.
Según una de entre las formas de realización preferentes de la invención, la fase estacionaria utilizada para la cromatografía quiral comprende un gel de sílice impregnado de un polisacárido funcionalizado.
Según una forma de realización preferente de la invención, la fase estacionaria utilizada para la cromatografía quiral comprende un derivado celulósico o amilósico de tris(4-metilbenzoato) o de tris(3,5dimetilfenilcarbamato).
La fase móvil preferentemente utilizada para la cromatografía quiral comprende un alcohol, otro disolvente orgánico o una mezcla de un alcohol y otro disolvente orgánico.
Entre los alcoholes que se pueden utilizar para la cromatografía quiral se pueden mencionar, a título no limitativo, isopropanol, etanol o metanol.
El alcohol preferentemente utilizado para la cromatografía quiral es isopropanol.
Entre los disolventes orgánicos que se pueden utilizar para la cromatografía quiral se pueden mencionar, a título no limitativo, heptano, hexano, ciclohexano, acetonitrilo o éter de tert-butilo y de metilo.
El disolvente orgánico preferentemente utilizado es heptano o hexano.
La fase móvil utilizada para la cromatografía quiral comprende preferentemente una mezcla de un alcohol y de otro disolvente orgánico.
La fase móvil especialmente preferente utilizada para la cromatografía quiral comprende una mezcla de isopropanol y heptano o una mezcla de isopropanol y hexano.
En una forma de realización preferente de la invención, la fase móvil 5 utilizada para la cromatografía quiral comprende una mezcla de isopropanol y heptano o una mezcla de isopropanol y hexano en una relación que oscila entre
50:50 y 2:98.
Según una forma de realización preferente de la invención, la fase móvil utilizada para la cromatografía quiral se recicla.
10 La cromatografía quiral se lleva a cabo preferentemente a una temperatura comprendida entre 15ºC y 40ºC.
Según una forma de realización preferente de la invención, la resolución óptica se lleva a cabo en una mezcla racémica de (3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)nitrilo de fórmula (I).
15 Según una de entre las formas de realización preferentes de la invención, el enantiómero del (3,4-dimetoxi-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)nitrilo diana es el (S)-(3,4-dimetoxi-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)nitrilo de fórmula (Ia).
Según una de entre las formas de realización preferentes de la invención, el enantiómero (R) del (3,4-dimetoxi-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)nitrilo de 20 fórmula (Ib) es racemizado y utilizado como materia prima en el proceso de
resolución óptica.
El compuesto de fórmula (Ia) puede conducir al compuesto de fórmula (V):
**(Ver fórmula)**
25 mediante una reacción de reducción.
La reducción del compuesto de fórmula (Ia) se lleva a cabo preferentemente en presencia de paladio/carbono y de ácido clorhídrico bajo atmósfera de hidrógeno o en presencia de tetraborohidruro de sodio...
Reivindicaciones:
1. Procedimiento de resolución óptica del (3,4-dimetoxi-biciclo[4.2.0]octa1,3,5-trien-7-il)nitrilo de fórmula (I) en el que la mezcla racémica o enantioméricamente enriquecida del (3,4-dimetoxi-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5trien-7-il)nitrilo se separa en sus dos enantiómeros (S)-(3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)nitrilo de fórmula (Ia) y (R)- (3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)nitrilo de fórmula (Ib) mediante cromatografía quiral.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque utiliza un proceso de separación multicolumna en continuo.
3. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque utiliza un proceso de cromatografía en lecho móvil simulado.
4. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la fase estacionaria utilizada para la cromatografía quiral comprende un gel de sílice impregnado de un polisacárido funcionalizado.
5. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la fase estacionaria utilizada para la cromatografía quiral comprende un derivado celulósico o amilósico de tris(4metilbenzoato) o de tris(3,5-dimetilfenilcarbamato).
6. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la fase móvil utilizada para la cromatografía quiral comprende un alcohol, otro disolvente orgánico o una mezcla de un alcohol y otro disolvente orgánico.
7. Procedimiento según la reivindicación 6, caracterizado porque el alcohol utilizado es isopropanol.
8. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 6 ó 7, caracterizado porque el disolvente orgánico utilizado es heptano o hexano.
9. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, caracterizado porque la fase móvil comprende una mezcla de un alcohol y otro disolvente orgánico.
10. Procedimiento según la reivindicación 9, caracterizado porque la fase móvil comprende una mezcla de isopropanol y heptano o una mezcla de isopropanol y hexano.
11. Procedimiento según la reivindicación 10, caracterizado porque la fase móvil comprende una mezcla de isopropanol y heptano o una mezcla de isopropanol y hexano en una relación que oscila entre 50:50 y 2:98.
12. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque la fase móvil utilizada para la cromatografía quiral se recicla.
13. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque la cromatografía quiral se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 15ºC y 40ºC.
14. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque la resolución óptica se lleva a cabo en la mezcla racémica de (3,4-dimetoxi-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)nitrilo de fórmula (I).
15. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque el enantiómero del (3,4-dimetoxi-biciclo[4.2.0]octa1,3,5-trien-7-il)nitrilo diana es el (S)-(3,4-dimetoxi-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5trien-7-il)nitrilo de fórmula (Ia).
16. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque el enantiómero (R) del (3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)nitrilo de fórmula (Ib) es racemizado y utilizado como materia prima en el proceso de resolución óptica.
17. Compuesto de fórmula (Ia):
**(Ver fórmula)**
18. Compuesto de fórmula (Ib):
**(Ver fórmula)**
19. Procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (V):
**(Ver fórmula)**
caracterizado porque el compuesto de fórmula (Ia):
**(Ver fórmula)**
se somete a una reacción de reducción.
20. Procedimiento de síntesis según la reivindicación 19, caracterizado porque la reducción del compuesto de fórmula (Ia) se lleva a cabo en presencia de paladio/carbono y ácido clorhídrico bajo atmósfera de hidrógeno o en presencia de tetraborohidruro de sodio y ácido trifluoroacético.
21. Procedimiento de síntesis de ivabradina, de sus sales farmacéuticamente aceptables y de sus hidratos, caracterizado porque el compuesto de fórmula (I):
**(Ver fórmula)**
se somete al proceso de resolución óptica de la reivindicación 1 para conducir al compuesto de fórmula (Ia):
**(Ver fórmula)**
que se transforma en el compuesto de fórmula (V):
**(Ver fórmula)**
según el procedimiento de la reivindicación 19, el cual se transforma en el carbamato de fórmula (VI):
**(Ver fórmula)**
que se reduce en el compuesto de fórmula (III):
**(Ver fórmula)**
el cual se transforma en ivabradina, de fórmula (II)
**(Ver fórmula)**
o 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7il]metil}(metil)amino]propil}-7,8-dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3benzazepin-2-ona, la cual se puede transformar eventualmente en sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable, seleccionado de entre los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, trifluoroacético, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, tártrico, maleico, cítrico, ascórbico, oxálico, metanosulfónico, bencenosulfónico y canfórico,
10 así como en sus hidratos.
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