Esta invención se refiere a un nuevo método para la tiocarboxilación estereoespecífica y la nitración de compuestos orgánicos para la preparación de compuestos según la fórmula (I):

**FIGURA 01**que comprende las siguientes etapas:(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II):**FIGURA 02**con un derivado sulfónico de fórmula (III)**FIGURA 03**en la que el R se selecciona de los grupos alquilo C1-3, alquilo C1-3 sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, fenilo, alquil(C1-3)-fenilo y alquil(C1-3)-fenilo en el que el alquilo está sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno y G es un átomo de halógeno o un grupo -O-SO{sub,2}-R para dar un compuesto de fórmula (IV)**FIGURA 04**b) tratar el compuesto (IV) con un ácido tiocarboxílico de fórmula (V) o una sal del mismo:**FIGURA 05**para dar el compuesto (VI)**FIGURA 06**y(c) tratar el compuesto (VI) con nitrato de tetrabutilamonio para dar un compuesto de fórmula (I)

Nuevo método estereoespecífico para la preparación de compuestos de nitrato de dioxa-biciclooctano.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un nuevo método estereoespecífico para la preparación de compuestos de nitrato de dioxa-biciclooctano.

Técnica anterior

Los ésteres del ácido nítrico de compuestos orgánicos, conocidos comúnmente como compuestos orgánicos nitrados, se conocen y se han usado como agentes vasodilatadores durante algún tiempo. Entre estos, se conoce bien la utilidad de isosorbida mono y dinitrada, y además, se han descrito compuestos con actividades vascular y coronaria basados en las reacciones de sustitución del grupo hidroxilo libre de mononitrato de isosorbida.

La solicitud de patente WO 00/20420 describe mononitratos de isosorbida en los que el grupo hidroxilo libre se esterifica o bien con ácidos carboxílicos o bien con tioácidos en los que dichos grupos éster están en posición trans con respecto al grupo nitrato.

La solicitud de patente WO 2005/037842 describe mononitratos de isosorbida en los que el grupo hidroxilo libre se ha sustituido por una amplia gama de sustituyentes.

Una clase particular de compuestos dados a conocer en estas publicaciones se representa por la siguiente fórmula (A)

en la que uno de A y B representa -ONO₂ y el otro representa -S-CO-R, en el que R es un grupo alquilo C_1-4, un grupo arilo o un grupo aralquilo, eventualmente sustituido. Según estas publicaciones, los compuestos de dioxa-biciclooctano dados a conocer pueden prepararse mediante tioacetilación de un compuesto de fórmula (B):

en la que L representa un grupo saliente, aislando el producto tioacetilado mediante cromatografía, llevando a cabo una reacción de nitración y entonces purificando los compuestos de interés mediante otro tratamiento cromato-gráfico.

Este método de preparación proporciona menos del 20% del rendimiento global e implica tratamientos cromatográficos tras la etapa de tioacetilación así como tras la reacción de nitración. Además, la etapa de nitración implicaba el uso de una mezcla de ácido nítrico, ácido acético y anhídrido acético que no es satisfactorio desde un punto de vista de seguridad. La necesidad de tratamiento cromatográfico y el uso de agentes nitrantes no seguros son extremadamente desventajosos para preparaciones sintéticas a escala industrial. Además, tanto el bajo rendimiento como la purificación mediante cromatografía son sumamente indeseables desde un punto de vista económico.

Sumario de la invención

En vista de los inconvenientes anteriores, es un objeto de la presente invención proporcionar un nuevo método de preparación para obtener compuestos de nitrato de dioxa-biciclooctano, que no implica un tratamiento cromatográfico y da como resultado rendimientos globales superiores y hace uso de un agente nitrante seguro.

Los presentes inventores han desarrollado un método de preparación estereoespecífico novedoso para obtener compuestos de nitrato de dioxa-biciclooctano en el que no se requiere purificación cromatográfica y se obtienen productos de alta pureza y en buenos rendimientos.

También es un objeto de la presente invención producir productos intermedios novedosos para su uso en el nuevo método de preparación para obtener compuestos de nitrato de dioxa-biciclooctano.

Descripción detallada de la invención

En un aspecto, la presente invención proporciona un método para la preparación de compuestos según la fórmula (I):

en la que Z representa un grupo alquilo C_1-6, alquenilo C_2-6, cicloalquilo C_3-8, arilo, heteroarilo, aril-alquilo (C_1-6) o heteroaril-alquilo(C_1-6), opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C_1-6 y alquiltio C_1-6, que comprende las siguientes etapas:

(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II):

con un derivado sulfónico de fórmula (III)

en la que el R se selecciona de los grupos alquilo C_1-3, alquilo C_1-3 sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, fenilo, alquil (C_1-3)-fenilo y alquil (C_1-3)-fenilo en el que el alquilo está sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno y G es un átomo de halógeno o un grupo -O-SO₂-R en el que R es tal como se definió anteriormente en el presente documento

para dar un compuesto de fórmula (IV)

según la cual la configuración de los carbonos (2) y (5) permanece sustancialmente sin cambios;

(b) tratar el compuesto (IV) con un ácido tiocarboxílico de fórmula (V) o una sal del mismo:

en la que Z es tal como se definió anteriormente, para dar el compuesto (VI)

en el que R tiene el significado definido para la fórmula (III) y según el cual la configuración del carbono (2) está sustancialmente invertida;

(c) tratar el compuesto (VI) con nitrato de tetrabutilamonio para dar un compuesto de fórmula (I) según la cual la configuración del carbono (5) está sustancialmente invertida;

En otro aspecto, la presente invención proporciona nuevos productos intermedios de fórmula (VI).

en la que R se selecciona de los grupos alquilo C_1-3, alquilo C_1-3 sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, fenilo, alquil (C_1-3)-fenilo y alquil (C_1-3)-fenilo en el que el alquilo está sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno y Z representa un grupo alquilo C_1-6, alquenilo C_2-6, cicloalquilo C_3-8, arilo, heteroarilo, aril-alquilo (C_1-6) o heteroaril-alquilo (C_1-6), opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C_1-6 y alquiltio C_1-6.

Aún en otro aspecto, la presente invención proporciona nuevos productos intermedios de fórmula (IV)

en la que R representa un grupo trifluorometilo.

Los compuestos de fórmula (II) comprenden isosorbida, isomanida e isoidida que están comercialmente disponibles.

Las reacciones de las etapas (b) y (c) parecen que tienen lugar como una reacción de sustitución nucleófila bimolecular (S_N2) puesto que se observa la inversión sustancial de la configuración en el átomo de carbono.

Tal como se mencionó anteriormente, el procedimiento de la invención es estereoespecífico manteniendo la configuración relativa de los carbonos (2) y (5) . Por tanto, cuando en el producto de partida de fórmula (II) los dos grupos hidroxilo son trans uno con respecto al otro, el producto resultante de fórmula (I) tiene un grupo tiocarboxilato Z-C(=O)-S- que es trans con respecto al grupo nitrato. Cuando se usa un producto de partida con configuración cis, en el producto resultante el grupo tiocarboxilato Z-C(=O)-S- es cis con respecto al grupo nitrato.

 

---

Reivindicaciones:

1. Método para la preparación de un compuesto de fórmula (I):

en la que Z representa un grupo alquilo C_1-6, alquenilo C_2-6, cicloalquilo C_3-8, arilo, heteroarilo, aril-alquilo (C_1-6) o heteroaril-alquilo(C_1-6), opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C_1-6 y alquiltio C_1-6

que comprende las siguientes etapas:

(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II):

con un derivado sulfónico de fórmula (III)

en la que el R se selecciona de los grupos alquilo C_1-3, alquilo C_1-3 sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, fenilo, alquil (C_1-3)-fenilo y alquil (C_1-3)-fenilo en el que el alquilo está sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno y G es un átomo de halógeno o un grupo -O-SO₂-R en el que R es tal como se definió anteriormente en el presente documento

para dar un compuesto de fórmula (IV)

en la que R tiene el significado definido para la fórmula (III)

(b) tratar el compuesto (IV) con un ácido tiocarboxílico de fórmula (V) o una sal del mismo:

en la que Z es tal como se define para la fórmula (I), para dar el compuesto (VI)

en el que Z es tal como se define para la fórmula (I) y R es tal como se define para la fórmula (III)

y

(c) tratar el compuesto (VI) con nitrato de tetrabutilamonio para dar un compuesto de fórmula (I).

2. Método según la reivindicación 1, en el que en el compuesto de fórmula (I), el grupo tiocarboxilato Z-C(=O)-S- es trans con respecto al grupo nitrato.

3. Método según la reivindicación 1 ó 2, en el que Z representa un grupo alquilo C_1-6, alquenilo C_2-6, arilo o heteroarilo.

4. Método según la reivindicación 3, en el que Z se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo o n-butilo.

5. Método según la reivindicación 4, en el que Z representa un grupo metilo.

6. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que se usa una sal de sodio, potasio, cesio, magnesio o calcio del ácido tiocarboxílico de fórmula (V).

7. Método según la reivindicación 6, en el que se usa una sal de potasio del ácido tiocarboxílico de fórmula (V).

8. Método según cualquier reivindicación anterior, en el que el derivado sulfónico de fórmula (III) se selecciona de un cloruro de sulfonilo o un anhídrido de sulfonilo.

9. Método según la reivindicación 8, en el que el derivado sulfónico de fórmula (III) se selecciona del grupo que comprende anhídrido trifluoro-metanosulfónico, anhídrido 4-metilbencenosulfónico o anhídrido metilsulfónico.

10. Método según la reivindicación 9, en el que el anhídrido sulfónico es anhídrido trifluoro-metanosulfónico.

11. Método según cualquier reivindicación anterior, en el que la etapa b) se lleva a cabo disolviendo el compuesto (IV) en un disolvente aprótico y haciendo reaccionar esta disolución con una disolución acuosa que comprende un ácido tiocarboxílico de fórmula (V) o una sal del mismo en presencia de un catalizador de transferencia de fase.

12. Procedimiento según cualquier reivindicación anterior, en el que la etapa c) se lleva a cabo usando la mezcla de reacción de la reivindicación b) sin aislar el compuesto de fórmula (VI).

13. Método según cualquier reivindicación anterior, en el que la etapa c) se lleva a cabo usando nitrato de tetrabutilamonio como agente nitrante.

14. Método según la reivindicación 13, en el que la etapa b) se lleva a cabo añadiendo nitrato de tetrabutilamonio a una disolución de compuesto (IV) en un disolvente aprótico.

15. Método según la reivindicación 14, en el que la reacción de la etapa c) se lleva a cabo calentando la mezcla a una temperatura de desde 60 hasta 90ºC durante un periodo de 2 a 8 horas.

16. Método según cualquier reivindicación anterior, en el que la etapa c) se lleva a cabo usando la mezcla de reacción de la reivindicación b) sin aislar el compuesto de fórmula (VI).

17. Compuesto de fórmula (VI)

en la que el R se selecciona de los grupos alquilo C_1-3, alquilo C_1-3 sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, fenilo, alquil (C_1-3)-fenilo y alquil (C_1-3)-fenilo en el que el alquilo está sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno y Z representa un grupo alquilo C_1-6, alquenilo C_2-6, cicloalquilo C_3-8, arilo, heteroarilo, aril-alquilo (C_1-6) o heteroaril-alquilo (C_1-6), opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C_1-6 y alquiltio C_1-6.

18. Compuesto de fórmula (IV)

en la que R representa un grupo trifluorometilo.

 

Patentes similares o relacionadas:

Moduladores heteroaromáticos del receptor NMDA y usos de los mismos, del 24 de Junio de 2020, de Cadent Therapeutics, Inc: Un compuesto representado por la Fórmula I **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: los anillos A y B son un sistema heteroaromático […]

Compuestos de tienopirrol y usos de los mismos como inhibidores de luciferasas procedentes de Oplophorus, del 6 de Mayo de 2020, de PROMEGA CORPORATION: Un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo: **(Ver fórmula)** en la que: la línea discontinua representa la presencia o ausencia de un enlace; X es […]

Nuevos compuestos antibacterianos, del 1 de Abril de 2020, de AZIENDE CHIMICHE RIUNITE ANGELINI FRANCESCO A.C.R.A.F. S.P.A.: Compuesto de fórmula: : A-L1-Y-L2-R-B en el que: A es un grupo cíclico que presenta la fórmula (II) siguiente: **(Ver fórmula)** […]

Ester de ibuprofeno de filigenina, su procedimiento de preparación y aplicaciones del mismo, del 3 de Enero de 2020, de Fu, Li: Un compuesto de éster de ibuprofeno de filigenina con fórmula estructural general representada por la fórmula (I):**Fórmula**

Compuestos de biarilamida como inhibidores de cinasas, del 25 de Diciembre de 2019, de NOVARTIS AG: Un compuesto de formula (I): **(Ver fórmula)** o una sal farmaceuticamente aceptable de este, donde: Z1 es O, S, S(=O) o SO2; […]

Tricíclicos sustituidos y métodos de uso, del 18 de Diciembre de 2019, de AbbVie Overseas S.à r.l: Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, **(Ver fórmula)** en donde R1 es H o alquilo C1-C3; X es la fórmula (a) […]

Modulación de receptores quimiosensoriales y ligandos asociados con los mismos, del 26 de Noviembre de 2019, de SENOMYX INC.: Un compuesto que tiene la fórmula estructural (IIIb1)**Fórmula** o una sal, tautómero, solvato o éster del mismo, en donde A es acilo, acilo sustituido, heteroalquilo, […]

Derivados de pirazol tricíclicos condensados útiles para modular los receptores farnesoide x, del 20 de Noviembre de 2019, de Recordati AG: Un compuesto de acuerdo con la Fórmula (II), **(Ver fórmula)** o una sal farmacéutica aceptable de esta, donde R0 es alquilo C1-6; haloalquilo C1-6; […]