La presente invención se refiere a nuevos derivados 3-sustituidos del 6-nitrooxi-hexahidrofuro[3,

2-b]furano que poseen una actividad farmacológica superior tanto en un modelo de trombosis como en un modelo de isquemia coronaria

Nitratos de isosorbida.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a nuevos derivados de mononitrato de isosorbida que poseen una potente actividad vasodilatadora y una duración de acción prolongada.

Antecedentes de la invención

Los esteres de ácido nítrico con compuestos orgánicos, comúnmente conocidos como nitratos orgánicos, se conocen y se emplean desde hace tiempo como agentes vasodilatadores. Entre ellos, resulta bien conocida la utilidad de los nitratos de isosorbida, mononitrato y dinitrato, y se han descrito también compuestos con actividad vascular y coronaria basados en reacciones de sustitución en el hidroxilo libre del mononitrato de isosorbida. Por ejemplo, en la patente US-A-4891373 se describen derivados de aminopropanol indicados para el tratamiento de la angina de pecho y la hipertensión sistémica y pulmonar.

Por su parte, en la patente US-A-5665766 se describe el 5-mononitrato de 2-acetilsalicilato de isosorbida, así como su actividad antiagregante plaquetaria.

Uno de los principales inconvenientes de los nitratos orgánicos mencionados reside en el hecho de que resultan bastante sensibles al fenómeno conocido como taquifilaxia o tolerancia, consistente en que la respuesta del organismo respecto de su efecto disminuye a lo largo de un tratamiento prolongado, lo que requiere elevar sensiblemente, de manera gradual, las dosis suministradas, o bien realizar un lavado farmacológico.

Es también conocido que una manera de reducir la tolerancia en los nitratos orgánicos consiste en introducir en la molécula grupos tiol, por ejemplo por medio de aminoácidos azufrados. Así, en la patente europea EP-B-0362575 se describen nitratos orgánicos que incorporan moléculas de cisteína y, sobre todo, de metionina.

En la solicitud de patente WO-A-92/04337 se describen nitratos orgánicos derivados del anillo de la tiazolidina con actividad vasodilatadora y una tolerancia disminuida.

En la solicitud de patente WO-A-93/03037 se describe una ingente variedad de nitratos orgánicos vasodilatadores, con tolerancia disminuida, de estructuras muy variables.

En la solicitud de patente WO-A-00/20420 se describen mononitratos de isosorbida en los que el grupo hidroxilo libre se encuentra esterificado con ácidos carboxílicos o con tioácidos estando dichos grupos éster en posición trans en relación con el grupo nitrato.

Por último la patente WO-A1-2005/037842 describe mononitratos de isosorbida en los que el grupo hidroxilo libre se ha reemplazado por una amplia gama de sustituyentes.

Sin embargo, los compuestos descritos en el estado de la técnica no son plenamente satisfactorios ya que tienen una duración de acción limitada.

Se ha descubierto ahora, de modo sorprendente, que determinados compuestos algunos de los cuales estaba reivindicados en la solicitud de patente WO-A1-2005/037842 pero que no se describía en ella, presentan no solamente una elevada actividad antitrombótica y vasodilatadora, sino también una mayor duración de acción que sus homólogos estructurales descritos en dicha solicitud de patente.

Compendio de la invención

Son un objeto de la presente invención nuevos derivados 3-sustituidos del 6-nitrooxi-hexahidrofuro[3,2-b]furano que poseen una actividad farmacológica superior a la de sus análogos estructurales descritos en el estado de la técnica tanto en modelos de trombosis como en modelos de vasodilatación coronaria y presentan también una mayor duración de acción.

Son también un objeto de la presente invención las composiciones farmacéuticas que comprenden al menos uno de dichos derivados 3-sustituidos del 6-nitrooxi-hexahidrofuro[3,2-b]furano.

Es también un objeto de la presente invención el uso de dichos nuevos derivados 3-sustituidos del 6-nitrooxi-hexahidrofuro[3,2-b]furano para la preparación de medicamentos para el tratamiento de disfunciones del sistema circulatorio tales como las disfunciones cardiovasculares y coronarias.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I), tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, prodrogas o solvatos de los mismos:

donde

G representa un grupo -(C=O)-S- o un grupo -S(O)_n- siendo n un entero seleccionado entre 0, 1 y 2; y

R representa un grupo seleccionado entre alquilo C₁-C₃ y alquenilo C₃;

con la condición que cuando R es un grupo metilo, los grupos R-G- y -ONO₂ están en posición cis.

Los compuestos de fórmula (I) pueden presentarse en forma de los isómeros cis o trans según la orientación relativa de los grupos nitrato (-ONO₂) y R-G-, tal como se muestra en las fórmula siguientes.

Además cuando en los compuestos de fórmula (I), G representa un grupo sulfóxido -(S=O)-, existen cuatro diastereómeros posibles, debido a la naturaleza quiral del azufre en el grupo sulfóxido.

Una realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (II) o tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, prodrogas o solvatos de los mismos:

siendo n un entero seleccionado entre 1 y 2; y

representando R un grupo seleccionado entre alquilo C₂-C₃ y alquenilo C₃

Otra realización de la presente invención se refiere un compuesto de fórmula (III) o tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, prodrogas o solvatos del mismo

representando R un grupo seleccionado entre alquilo C₂-C₃ y alquenilo C₃, siendo más preferiblemente un grupo etilo, n-propilo o alilo.

Otra realización de la presente invención se refiere un compuesto de fórmula (VII) o tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, prodrogas o solvatos del mismo

representando R un grupo seleccionado entre alquilo C₂-C₃ y alquenilo C₃, siendo más preferiblemente un grupo etilo, n-propilo o alilo.

Otra realización de la presente invención se refiere un compuesto de fórmula (IV) o tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, prodrogas o solvatos del mismo:

Son especialmente preferidos los compuestos:

Nitrato de (3R,3aS,6S,6aS)-6-(etiltio)hexahidrofuro[3,2-b]furan-3-ilo

Nitrato de (3R,3aS,6S,6aS)-6-((S,R)-etilsulfinil)hexahidrofuro[3,2-b]furan-3-ilo

Nitrato de (3R,3aS,6S,6aS)-6-((S)-etilsulfinil)hexahidrofuro[3,2-b]furan-3-ilo

Nitrato de (3R,3aS,6S,6aS)-6-((R)-etilsulfinil)hexahidrofuro[3,2-b]furan-3-ilo

Nitrato de (3R,3aS,6S,6aS)-6-(etilsulfonil)hexahidrofuro[3,2-b]furan-3-ilo

Nitrato de (3R,3aS,6S,6aS)-6-(propiltio)hexahidrofuro[3,2-b]furan-3-ilo

Nitrato de (3R,3aS,6S,6aS)-6-((S,R)-propilsulfinil)hexahidrofuro[3,2-b]furan-3-ilo

Nitrato de (3R,3aS,6S,6aS)-6-((S)-propilsulfinil)hexahidrofuro[3,2-b]furan-3-ilo

Nitrato de (3R,3aS,6S,6aS)-6-((R)-propilsulfinil)hexahidrofuro[3,2-b]furan-3-ilo

Nitrato de (3R,3aS,6S,6aS)-6-(propilsulfonil)hexahidrofuro[3,2-b]furan-3-ilo

Nitrato de (3R,3aS,6S,6aS)-6-(aliltio)hexahidrofuro[3,2-b]furan-3-ilo

Nitrato de (3R,3aS,6S,6aS)-6-((S,R)-alilsulfinil)hexahidrofuro[3,2-b]furan-3-ilo

Nitrato de (3R,3aS,6S,6aS)-6-((S)-alilsulfinil)hexahidrofuro[3,2-b]furan-3-ilo

Nitrato de (3R,3aS,6S,6aS)-6-((R)-alilsulfinil)hexahidrofuro[3,2-b]furan-3-ilo

Nitrato de (3R,3aS,6S,6aS)-6-(alilsulfonil)hexahidrofuro[3,2-b]furan-3-ilo

1. Un compuesto de fórmula (I) o un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable, una prodroga o un solvato del mismo:

en la que

G representa un grupo -(C=O)-S- o un grupo -S(O)_n- siendo n un entero seleccionado entre 0, 1 y 2; y

R representa un grupo seleccionado entre alquilo C₁-C₃ y alquenilo C₃,

con la condición que cuando R es un grupo metilo, los grupos R-G- y -ONO₂ están en posición cis.

2. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que G representa un grupo -S(O)_n- siendo n es un entero seleccionado entre 1 y 2 y representando R un grupo seleccionado entre alquilo C₂-C₃ y alquenilo C₃.

3. Un compuesto según la reivindicación 2 en el que G representa un grupo -S(O)-.

4. Un compuesto según la reivindicación 2 en el que G representa un grupo -S(O)₂-.

5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4 en el que R representa un grupo seleccionado de etilo, n-propilo y alilo.

6. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que el grupo R-G- representa CH₃-(C=O)-S- y dicho grupo se encuentra en posición cis respecto al grupo nitrato.

7. Una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo al menos un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 opcionalmente junto con uno o más excipientes farmacológicamente aceptables.

8. Una composición farmacéutica según la reivindicación 7 que comprende además uno o más ingredientes activos adicionales seleccionadas del grupo que comprende agentes trombolíticos, agentes anticoagulantes, agentes antitrombóticos, inmunoglobulinas o fragmentos de las mismas, agentes hipolipemiantes y agentes antioxidantes o secuestradores de radicales libres.

9. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 7 y 8 para la prevención y/o el tratamiento de la aterosclerosis, vasculopatía del trasplante cardiaco, activación de plaquetas, trombosis, ictus, daño tisular debido a isquemia y/o isquemia-reperfusión, condiciones patológicas en las que el estrés oxidativo desempeña un papel importante en su patogénesis y/o condiciones patológicas en las que el déficit de NO juega un papel importante en su patogénesis.

10. Uso de al menos un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 como ingrediente activo en la preparación de medicamentos para la prevención y/o el tratamiento de la aterosclerosis, vasculopatía del trasplante cardiaco, activación de plaquetas, trombosis, ictus, daño tisular debido a isquemia y/o isquemia-reperfusión, condiciones patológicas en las que el estrés oxidativo desempeña un papel importante en su patogénesis.