La presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o un tautómero,

una sal, un profármaco o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo:**FIGURA**como principio(s) activo(s) en la fabricación de una composición farmacéutica para curar heridas

Uso de derivados de mononitrato de dianhidrohexita como agentes de curación de heridas.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a la curación de heridas.

Antecedentes

El objetivo primario en el tratamiento de heridas es lograr el cierre de la herida. Las heridas cutáneas abiertas representan una categoría principal de heridas e incluyen heridas por quemaduras, úlceras neuropáticas, escaras de decúbito, úlceras por insuficiencia venosa y úlceras diabéticas. Las heridas cutáneas abiertas se curan de manera rutinaria mediante un proceso que comprende seis componentes principales: i) inflamación, ii) proliferación de fibroblastos, iii) proliferación de vasos sanguíneos, iv) síntesis de tejido conjuntivo, v) epitelización y vi) contracción de la herida. La curación de heridas resulta afectada cuando estos componentes, o bien individualmente o bien como un todo, no funcionan de manera apropiada. Numerosos factores pueden afectar a la curación de heridas, incluyendo la desnutrición, infección, agentes farmacológicos (por ejemplo, actinomicina y esferoides), diabetes y edad avanzada [Hunt y Goodson en Current Surgical Diagnosis & Treatment (Way; Appleton & Lange), págs. 86-98 (1988)].

Con respecto a la diabetes, se sabe que el retraso de la curación de heridas provoca una morbilidad sustancial en pacientes que padecen esa enfermedad. La diabetes mellitus es un trastorno crónico de la homeostasis y el metabolismo de la glucosa que daña muchos órganos. Es la octava causa destacada de muerte en los Estados Unidos (Harris et al., Diabetes 36:523 (1987)). Los pacientes que padecen diabetes, enfermedad vascular, neuropatía, infecciones y traumatismos recurrentes predisponen las extremidades, especialmente el pie, a cambios patológicos. Estos cambios patológicos pueden conducir en última instancia a ulceración crónica, que puede necesitar amputación.

Se han utilizado también varias modalidades farmacéuticas en un intento por mejorar la curación de heridas. Por ejemplo, algunos médicos han utilizado regímenes de tratamiento que implican sulfato de zinc. Sin embargo, la eficacia de estos regímenes se ha atribuido principalmente a su inversión de los efectos de niveles séricos de zinc por debajo de los normales (por ejemplo, disminución de la resistencia del huésped y actividad bactericida intracelular alterada) [Riley, Am. Fam. Physician 24:107 (1981)]. Aunque también se han asociado otras deficiencias en vitaminas y minerales con la disminución de la curación de heridas (por ejemplo, deficiencias de vitaminas A, C y D; y calcio, magnesio, cobre y hierro), no hay pruebas sólidas de que el aumento de los niveles séricos de estas sustancias por encima de sus niveles normales potencie realmente la curación de heridas. Por tanto, excepto en circunstancias muy limitadas, la estimulación de la curación de heridas con estos agentes ha tenido un éxito limitado.

Lo que se necesita es un medio seguro, eficaz e interactivo para potenciar la curación de heridas de todos los tipos y sin tener en cuenta el tipo de herida o la naturaleza de la población de pacientes a la que pertenece el sujeto.

También se ha demostrado que el óxido nítrico (NO) tiene un papel directo o indirecto en la fisiopatología de numerosas funciones corporales tanto en seres humanos como en mamíferos. Algunos de estos trastornos y funciones corporales incluyen pero no se limitan a (1) tensión y flujo sanguíneo en el sistema circulatorio del cuerpo, (2) hipertensión pulmonar, (3) asma, (4) respuesta inflamatoria, (5) infección, (6) cáncer, (7) angiogénesis, (8) neurotransmisión en el sistema nervioso, (9) diabetes y (10) disfunción sexual tal como erección del pene. A lo largo de los últimos años, se ha indicado que el NO desempeña un papel importante en la curación de heridas. (Soneja, A et al. Pharmacol. Reports 57:108-119 (2005)).

De manera convencional, las heridas se curan a través de un proceso de tres etapas. La primera etapa se denomina fase inflamatoria inicial. Esta fase se define por la agregación de plaquetas, desgranulación y fagocitosis.

La segunda etapa se denomina fase proliferativa. Esta fase se caracteriza por una expansión de células reparadoras. Las células reparadoras incluyen fibroblastos. Los fibroblastos son un elemento sintético principal en una herida, y son responsables de la producción y reorganización de proteínas estructurales (tales como colágeno) requeridas para la reparación del tejido. La angiogénesis y la migración endotelial también se inician en esta fase.

La tercera y última etapa se denomina fase de maduración. Esta fase es la fase más larga en el proceso de curación de heridas. En esta fase, el colágeno recién depositado (de los fibroblastos) y una matriz extracelular se reorganizan y dan como resultado el aumento de la resistencia de la herida y finalmente la formación de una cicatriz madura. (Ziche et al. J. Neurooncology 50:139-148 (2000)).

El NO está implicado tanto directa como indirectamente, como regulador, en cada una de estas etapas fisiológicas. (Garg et al. Journal of Clinical Invest 83:1774-1777 (1989), De Graaf et al Circulation 85:2284-90 (1992), Radomsky et al. Brit. J of Pharmacol 92: 181-187 (1987), Sitzges et al. Biochem Biophys Res Comm 1192:1198-1203 (1993), Lefer et al. Circulation 88:2337-2350 (1993), Loscalzo et al. Clin Appl Throm Haemost 2:7-10 (1996), Moro et al. Pnas 93:1480-1485 (1996)). De hecho, muchas células residentes en la herida tienen la capacidad de sintetizar o afectar a la síntesis de NO. Los ejemplos de células residentes en la herida incluyen y no se limitan a macrófagos, neutrófilos, células endoteliales, células del músculo liso vascular, queratinocitos, linfocitos y fibroblastos. La carencia de NO y arginina en mamíferos da como resultado una disminución en (a) el metabolismo del NO, (b) la resistencia a la rotura de la herida, (c) la síntesis de colágeno, (d) la epitelización y (e) la contracción de la herida. (Seifter et al. Surgery 84: 224-230 (1978)). En estudios complementarios que usaron donadores de NO químicos y dieta rica en arginina, los resultados apuntan hacia un aumento en todos los factores anteriores, lo que da como resultado la estimulación y la aceleración de la curación de heridas. Schaffer et al. J. Surg Res 63:237-240 (1996).

El NO es también un factor conocido en la estimulación de la angiogénesis (desarrollo y reorganización de nuevos vasos sanguíneos dentro de un tejido lesionado), el aumento de la circulación al sitio lesionado, la estimulación de la síntesis de colágeno en fibroblastos y la mediación de la liberación de factores de crecimiento. Hay muchas situaciones en las que se retrasa o se inhibe la respuesta de curación de las heridas en pacientes con enfermedades sistémicas. Las enfermedades sistémicas incluyen y no se limitan a insuficiencia hepática, insuficiencia renal, diabetes, enfermedad vascular periférica o en pacientes que toman fármacos como corticosteroides o agentes inmunosupresores que inhiben la curación, o procesos prolongados de curación en ancianos. En todos estos casos, el NO exógeno adicional potencia el proceso de curación. (Witte et al. Brit. J. Surg 89:1594-1601 (2002).

El queloide y las cicatrices hipertróficas son ejemplos de la patología de cicatrización que se caracterizan por una deposición de colágeno en exceso durante el proceso de curación de heridas. El mecanismo exacto de este trastorno no se entiende bien, pero se muestra que la expresión de NO y la producción de NO se reducen significativamente en fibroblastos derivados de cicatrices hipertróficas. Manteniendo altos niveles de NO en estas heridas, el NO exógeno puede ofrecer un tratamiento potencial.

Hay muchas situaciones en las que la respuesta de curación en una herida se retrasa o se inhibe en pacientes con enfermedades sistémicas. En todos estos casos, el NO exógeno adicional puede potenciar o acelerar potencialmente el proceso de curación de heridas. Una de estas áreas en las que el NO puede tener un enorme impacto terapéutico es pacientes con diabetes que se enfrentan a heridas no cicatrizantes complicadas. Tal como se mencionó anteriormente, se ha observado una deficiencia sistémica de NO derivado del endotelio en diabéticos, lo que sugiere que el NO desempeña un papel fundamental en la patogénesis de heridas no cicatrizantes crónicas. (Tas et al. Acta Vet. Brno 72:173-277 (2003)).

En microcirugía...

1. Uso de un compuesto de fórmula (I) o un tautómero, una sal, un profármaco o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo

en la que:

n es un número entero seleccionado de 0, 1 y 2;

X es -S(O)_m-, -(C=O)- o un enlace sencillo, en el que m es un número entero seleccionado de 0, 1 y 2, con la condición de que cuando X es -(C=O)- entonces n es 0;

R es hidrógeno o un residuo R^a, en el que R^a se selecciona del grupo que consiste en:

y en el que R^a está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados independientemente de alquilo C_1-6, alquenilo C_2-6, cicloalquilo C_3-8, cicloalquenilo C_4-8, acetiloxilo, hidroxilo, ONO₂ y halógeno,

como principio(s) activo(s) en la fabricación de una composición farmacéutica para la curación de heridas.

2. El uso según la reivindicación 1, en el que la herida es una úlcera del pie, úlcera venosa o de decúbito, heridas infecciosas adquiridas tras cirugía hospitalaria, queloides, cicatrización hipertrófica, quemaduras, colgajos cutáneos, heridas no cicatrizantes en ancianos, pacientes diabéticos o inmunocomprometidos.

3. El uso según la reivindicación 1, en el que la herida es una lesión física en el cuerpo que consiste en una laceración o rotura de la piel o membrana mucosa.

4. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que al menos uno de m y n es 0.

5. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que X representa un enlace sencillo o -S-.

6. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que X representa un grupo C=O.

7. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R es hidrógeno, alquilo C_1-6, alquenilo C_2-6, cicloalquilo C_3-8 en el que se reemplaza opcionalmente un grupo CH₂ del radical cicloalquilo por O, S, NH o NCH₃, cicloalquenilo C_4-8, nitrosilo o el grupo:

en el que R* se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_1-6, alquenilo C_2-6, cicloalquilo C_3-8, cicloalquenilo C_4-8, acetiloxilo, hidroxilo, ONO₂ y halógeno.

8. El uso según la reivindicación 7, en el que R es hidrógeno, alquilo C_1-6 o el grupo:

en el que R* se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_1-6, alquenilo C_2-6 t cicloalquilo C_3-8, cicloalquenilo C_4-8, acetiloxilo, hidroxilo, ONO₂ y halógeno.

9. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 7 u 8, en el que R es alquilo C_1-6.

10. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib):

11. El uso según la reivindicación 1 ó 10, en el que el compuesto de fórmula (I) se selecciona de:

5-mononitrato de 2-acetiltioisosorbida

5-mononitrato de 2-acetiltioisomanida

5'5'-dinitrato-2,2'ditioisosorbida

5-mononitrato de 2-metiltioisosorbida

5-mononitrato de 2-metilsulfonilisosorbida

5-mononitrato de 2-[(R,S)-propilsulfinil]isosorbida.

12. El uso según la reivindicación 11, en el que el compuesto de fórmula (I) se selecciona de 5-mononitrato de 2-acetiltioisosorbida, 5-mononitrato de 2-[(R,S)-propilsulfinil]isosorbida y 5-mononitrato de 2-metiltioisosorbida.

13. Un compuesto de fórmula (I) según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 4 a 12, para su uso en la curación de heridas.

14. El compuesto según la reivindicación 13, en el que la herida es una úlcera del pie, úlcera venosa o de decúbito, heridas infecciosas adquiridas tras cirugía hospitalaria, queloides, cicatrización hipertrófica, quemaduras, colgajos cutáneos, heridas no cicatrizantes en ancianos, pacientes diabéticos o inmunocomprometidos.

15. El compuesto según la reivindicación 13, en el que la herida es una lesión física en el cuerpo que consiste en una laceración o rotura de la piel o membrana mucosa.