NUEVAS (RS)- 7- O 9- (1,2,3,5- TETRAHIDRO-4,1-BENZOCAZEPIN-3-IL)-7H O9H-PURINAS CON ACTIVIDAD ANTITUMORAL.

Nuevas (RS)-7- ó 9-(1,2,3,5-tetrahidro-4, 1-benzoxazepin-3-IL)-7H ó 9H-purinas con actividad antitumoral,

que encuentran aplicación en el tratamiento de tumores en animales y seres humanos. Los resultados experimentales obtenidos sobre líneas celulares tumorales y no tumorales de mama sugieren que los compuestos seleccionados posean una actividad antitumoral específica y selectiva

Nuevas (RS)-7- ó 9-(1,2,3,5-tetrahidro-4,1-benzoxazepin-3-il)-7H ó 9H-purinas con actividad antitumoral.

Campo de la invención

La presente invención se relaciona con nuevos compuestos derivados de (RS)-7- ó 9-(1,2,3,5-tetrahidro-4,1-benzoxazepin-3-il)-7H ó 9H-purinas con actividad farmacológica antitumoral útiles. La invención se relaciona asimismo con un procedimiento para su preparación, con composiciones farmacéuticas que los comprenden, así como con su empleo en el tratamiento del cáncer, en particular en el tratamiento del cáncer de mama, pulmón, colorrectal, páncreas y síndromes mieloproliferativos en humanos y animales.

Antecedentes de la invención

El cáncer es una de las causas actuales más frecuentes de muerte en humanos y animales. Por ello se han llevado y se están llevando a cabo actualmente esfuerzos muy importantes, para sintetizar y desarrollar agentes antitumorales eficaces y seguros para el tratamiento del cáncer.

Los inventores de la presente invención han centrado sus esfuerzos recientemente en la síntesis, estudio y desarrollo de agentes antitumorales que no sean citotóxicos, ni dañinos, y dirigidos a la regulación del ciclo celular. En este sentido los inventores han sintetizado y evaluado la actividad biológica de una serie de compuestos O,N-acetales que incluyen un benzoxaheterociclo y diferentes bases nitrogenadas. Así, la solicitud de patente No. P200601538 divulga compuestos 2,3-dihidro-5H-1,4-benzodiheteroepin-3-il)purinas que presentan actividad antitumoral frente a diversas estirpes de cánceres y baja toxicidad frente a una línea celular sana (linea epitelial de mama normal MCF-10A). Dichos compuestos presentan las siguientes fórmulas generales:

En particular la P200601538 divulga compuestos en los que en el anillo heptagonal los heteroátomos presentes son O y X, donde X se selecciona de entre O, S y SO₂ y sus concentraciones inhibitorias 50 (CI₅₀) sobre la línea celular humana derivada de cáncer de mama MCF-7.

Las actividades antitumorales de estos compuestos son notables y comparables a los agentes activos convencionalmente utilizados en terapia como el agente citotóxico 5-fluorouracilo (Díaz-Gavilán, M. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 1457-1460).

En su esfuerzo por proporcionar agentes antiproliferativos mejorados los inventores posteriormente han divulgado nuevos compuestos, O,N-acetales y su síntesis en los que X en el anillo heptagonal es un átomo de N sustituido con un grupo nitrobencénsulfonilo (Díaz-Gavilán, M. et al., Tetrahedron 63 2007 5274-5286).

Los resultados sobre las actividades antiproliferativas de diversos compuestos O,N-acetales N-9'' y N-7'' purínicos o N-1'' y N-3'' pirimidínicos (las posiciones de sustitución del anillo de purina o el de pirimidina se indican con dobles primas) in vitro frente a la línea celular de cáncer de mama humano MCF-7 han sido recientemente publicadas (Díaz-Gavilán, M. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 1457-1460). Estos resultados, han puesto de manifiesto, entre otros aspectos, que los compuestos antitumorales más potentes son los derivados de purina. También parecen en general más potentes los compuestos que presentan un anillo de 4,1-benzoxazepina frente a los compuestos que presenta un anillo de 4,1-benzoxatiepino o de 4,1-benzodioxepino.

A pesar de los continuados esfuerzos realizados en el desarrollo y estudio de agentes antitumorales, sigue existiendo la necesidad en el estado de la técnica de proporcionar nuevos compuestos antitumorales alternativos desarrollados a partir de los prototipos de los compuestos mencionados.

Descripción de la invención

La presente invención se refiere a nuevos compuestos de fórmulas generales I y II:

donde,

        X        representa un grupo bencénsulfonamido sustituido en posición orto, meta o para por un grupo nitro, amino o fluoren-9-ilmetilcarbamato (FmocN);

Y y Z representan cada uno, independientemente entre sí, un grupo seleccionado del grupo formado por -Cl, -Br, -I, -F, -CF₃ y -SPh;

        R        representa un sustituyente seleccionado del grupo formado por H, -R', -OH, -OR', -N(R')₂, -NHR', -CONH₂, -Cl, -Br, -I, -F, -CF₃, -COR', -COOH, en las posiciones 7'' y/o 9'' del anillo bencénico fusionado al heterociclo de siete miembros, donde R' representa un grupo alquilo lineal o ramificado C₁-C₄,

sus sales farmacológicamente aceptables, derivados, profármacos y formas homoquirales (R ó S) de los mismos.

En el contexto de la presente invención el término "sales farmacológicamente aceptables, derivados, profármacos" se refiere a cualquier sal farmacéuticamente aceptable, éster, solvato, hidrato, o cualquier compuesto que, una vez administrado a un animal o ser humano, es capaz de proporcionar de forma directa o indirecta un compuesto como los descritos en esta invención. La invención también incluye comprendida en su ámbito de protección, sales no farmacéuticamente aceptables, que pueden ser utilizadas en la obtención de sales farmacéuticamente aceptables. La preparación de sales, profármacos y derivados puede llevarse a cabo mediante métodos conocidos en el estado de la técnica.

Por ejemplo las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención se sintetizan en general a partir de los compuestos de la invención en forma de ácido o base libre, por adición de una cantidad estequiométrica de una base o ácido apropiado, en agua, en un disolvente orgánico o en mezclas de éstos.

Los compuestos de la invención pueden presentarse en forma cristalina como compuestos libres o solvatos (por ejemplo hidratos) estando ambas formas comprendidas en el ámbito de protección de la presente invención. Los métodos de solvatación son generalmente conocidos en el estado de la técnica.

Los compuestos de la invención de fórmulas generales I y II presentan un anillo de 4,1-benzoxazepina unido a través de su posición 3 al átomo de nitrógeno en posición 9'' de una base púrica en los compuestos de fórmula general I, o al átomo de nitrógeno en posición 7'' de una base púrica en los compuestos de fórmula general II. Por tanto la diferencia entre los compuestos I y II reside únicamente en su unión hemiaminálica.

En los compuestos de la invención el anillo bencénico fusionado al heterociclo de siete miembros, puede tener uno o dos sutituyentes R en las posiciones 7'' o 9'' o en ambas, y dichos R pueden ser iguales o diferentes entre sí.

En una realización particular de la invención, en los compuestos de fórmulas generales I y II,

R es H;

X es grupo bencénsulfonamido sustituido en posición orto o para por un grupo nitro,

Z e Y, iguales o diferentes entre sí, se seleccionan de entre -Cl, -Br, y -I.

En otra realización particular los compuestos de la presente invención son los que se muestran en las siguientes Tablas 1 y 2:

Los inventores han observado que los compuestos de la presente invención muestran mejores actividades antiproliferativas frente a la línea tumoral de cáncer de mama humano MCF-7, que las de los compuestos del estado de la técnica (solicitud de patente No. P200601538 y Díaz-Gavilán, M. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 1457-1460). Además, los compuestos de la presente invención mostraron mayor citotoxicidad sobre la línea tumoral MCF-7, que sobre la... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula general I o de fórmula general II, donde,

donde,

        X        representa un grupo bencénsulfonamido sustituido en posición orto, meta o para por un grupo nitro, amino o fluoren-9-ilmetilcarbamato;

Y y Z representan cada uno, independientemente entre sí, un grupo seleccionado del grupo formado por -Cl, -Br, -I, -F, -CF₃ y -SPh;

        R        representa un sustituyente seleccionado del grupo formado por H, -R', -OH, -OR', -N(R')₂, -NHR', -CONH₂, -Cl, -Br, -I, -F, -CF₃, -COR', -COOH, en las posiciones 7'' y/o 9'' del anillo bencénico fusionado al heterociclo de siete miembros, donde R' representa un grupo alquilo lineal o ramificado C₁-C₄,

sus sales farmacológicamente aceptables, derivados, profármacos y formas homoquirales (R ó S) de los mismos.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que:

X es grupo bencénsulfonamido sustituido en posición orto o para por un grupo nitro,

Z e Y, iguales o diferentes entre sí, se seleccionan de entre -Cl, -Br, y -I; y

R es H.

3. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 o 2, seleccionado del grupo formado por:

- (RS)-2,6-dicloro-9-[1-(o-nitrobencénsulfonil)-1,2,3,5-tetrahidro-4,1-benzoxazepin-3-il]-9H-purina (FC-26c)

- (RS)-2,6-dicloro-7-[1-(o-nitrobencénsulfonil)-1,2,3,5-tetrahidro-4,1-benzoxazepin-3-il]-7H-purina (FC-30b2).

4. Composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, junto con al menos un excipiente farmacológica aceptable.

5. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para su uso como medicamento.

6. Compuesto según la reivindicación 5, para su uso como medicamento para el tratamiento y/o profilaxis del cáncer, preferiblemente el cáncer de mama, pulmón, colorrectal, páncreas y los síndromes mieloproliferativos en animales y seres humanos.

7. Empleo de al menos un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis del cáncer preferiblemente el cáncer de mama, pulmón, colorrectal, páncreas y los síndromes mieloproliferativos en animales y seres humanos.

8. Procedimiento para la preparación de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende una reacción de condensación de Vorbrüggen entre un compuesto de fórmula general (1) y una base púrica de fórmula general (2)

donde R₁, R, Z e Y representan un grupo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.