2,2-BIS-(HIDROXIMETIL)CICLOPROPILIDENMETIL-PURINAS Y PIRIMIDINAS COMO AGENTES ANTIVIRALES.

2,2-Bis-(hidroximetil)ciclopropilidenmetil-purinas y pirimidinas como agentes antivirales Patrocinio El trabajo en esta invención se apoyó en parte por el Instituto Nacional del Cáncer, subvención n.º RO1 CA32779 e Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas, subvención n.º PO1-AI46390. El gobierno tiene ciertos derechos en la invención. Campo de la invención La presente invención se refiere a compuestos de pirimidina y purina novedosos que tienen actividad antiviral y a métodos de preparación y uso de aquellos compuestos. Antecedentes de la invención Los virus son la causa etiológica de muchas enfermedades humanas potencialmente mortales. De especial importancia son los virus del herpes tales como el herpes simple 1 (VHS-1), herpes simple 2 (VHS-2), citomegalovirus (CMV), virus de Epstein-Barr (VEB), virus de la varicela zóster (VVZ) y los virus del herpes humano 6, 7 y 8 (VHH-6, -7 y -8) que están asociados con muchas enfermedades virales comunes. Las infecciones por VHS- 1 y VHS-2 se caracterizan por herpes febril de piel, boca o región genital. Tras la infección primaria, el virus se esconde en las células neurales y puede reaparecer posteriormente en la vida de un paciente. La infección por CMV humano (CMVH) es una dolencia de por vida que puede dar como resultado morbimortalidad. Estas patologías incluyen microcefalia, hepatosplenomagalia, ictericia, encefalitis, infecciones de recién nacidos o fetos en el útero, e infecciones de huéspedes inmunocomprometidos. La infección por CMVH es responsable de la retinitis, gastritis y neumonitis en pacientes con SIDA y son frecuentes hepatitis o pulmonías inducidas por CMVH y complicaciones graves de transplantes de médula ósea u órganos. El VEB provoca mononucleosis infecciosa y se considera el agente etiológico del cáncer nasofaríngeo, linfoma inmunoblástico, linfoma de Burkitts y leucoplasia vellosa. El VVZ provoca la varicela y zóster. Aunque en niños la varicela es habitualmente una enfermedad no mortal, la forma recurrente de esta infección, el zóster, en un estadio avanzado conducir a parálisis, convulsiones y en última instancia la muerte. Nuevamente, en pacientes inmunocomprometidos la infección por VVZ es una complicación grave. El virus del herpes humano 6 (VHH-6) que se asocia comúnmente con el exantema infantil se identificó también en pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y puede ser un cofactor en la patogenia del SIDA en huéspedes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Levine, A. J. Viruses, cap. 4, W. H. Freeman & Co., Nueva York, págs. 67-85 (1992); Human Herpesvirus Infections, Raven Press, Nueva York (1986); Schirmer, E. C., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:5922-5926 (1992). El virus del herpes humano 8 (VHH- 8) se identificó en pacientes con sarcoma de Kaposi, una dolencia mortal que acompaña al SIDA. Chang, Y., et al., Science 266:1865-1869 (1994). El VIH es la causa subyacente del SIDA, una epidemia mundial con consecuencias mortales. Según el Joint United Nations Programme sobre VIH/SIDA, se estima que 40 millones de personas vivían con VIH/SIDA al final de 2001. Durante ese mismo año, el SIDA provocó la muerte de una estimación de 3 millones de personas. El virus de la hepatitis B (VHB) es un virus que provoca una enfermedad crónica responsable del daño del hígado grave, incluyendo cirrosis del hígado, cáncer, insuficiencia orgánica y en última instancia, la muerte. Se estima que aproximadamente 300 millones de personas a nivel mundial están infectadas por VHB. Según la CDC, existen aproximadamente 1,25 millones de estadounidenses infectados de manera crónica por VHB. Aunque el uso de una vacuna profiláctica ha reducido la incidencia de nuevas infecciones por VHB, aún existe una necesidad de un fármaco terapéutico eficaz. Se ha encontrado que diversos derivados de análogos de nucleósido muestran actividad antiviral. De manera notable, aciclovir (Zovirax) y su profármaco valaciclovir (Valtrex) son fármacos aprobados para infecciones provocadas por VHS-1 y VHS-2. Aciclovir Therapy for Herpesvirus Infections (Baker, Ed.), M. Dekker, Nueva York (1990); Frente al CMVH, se encuentran disponibles cuatro fármacos: ganciclovir (Cytovene), cidofovir (Vistide), oligonucleótido antisentido fomivirsen (Vitravene) y foscamet (Foscivir). Sin embargo, sólo ganciclovir es eficaz por vía oral pero requiere dosis grandes y produce efectos adversos potencialmente graves tales como supresión de la médula ósea. Ganciclovir Therapy for Cytomegalovirus Infection (Spector, S. S., Ed.), M. Dekker, Nueva York (1991). Se realizó un esfuerzo considerable en el diseño, la síntesis y la investigación biológica de análogos de estos fármacos así como en el desarrollo de nuevos agentes antivirales. Larsson, A., et al., Antimicrob. Agents & Chermother. 30:598-605 (1986); Ashton, W.T., et al., J. Med. Chem. 31:2304-2315 (1988). Cidofovir y fomivirsen sólo están aprobados para aplicación tópica contra la retinitis en pacientes con SIDA y foscarnet sólo se usa por vía intravenosa y conduce a una toxicidad característica. Los fármacos actuales para el SIDA incluyen AZT (zidovudina, Retrovir), ddI (didanosina, Videx), ddC (zalcitabina, Hivid) y d4T (estavudina, Zerit). De Clercq, E., J. Med. Chem. 38:2491-2517 (1995). Análogos alénicos de 2   nucleósido tales como adenaleno y citaleno son ejemplos de agentes anti-VIH que contienen un grupo alquilo insaturado. La patente estadounidense n.º 4.935.427; Zemlicka, J., Allenols Derived from Nucleic Acid Bases - a New Class of anti-HIV agents: Chemistry and Biological Activity in Nucleosides and Nucleotides as Antitumor and Antiviral Agents (Chu, C. K.; Baker; D. C., Eds.), Plenum Press, Nueva York, págs. 73-100 (1993). Para VHB, interferón alfa y 3TC (lamivudine; Epivir) son dos fármacos autorizados para el tratamiento de personas con infección por VHB crónica. Desafortunadamente, sólo aproximadamente el 40% de los pacientes responde a estos fármacos y la resistencia es un problema creciente. 2-Hidroximetilciclopropilidenmetilpurinas particulares y su utilidad frente a ciertos virus se han descrito en otros documentos (véase, por ejemplo, la patente estadounidense 6.352.991 de titularidad conjunta; Qiu, Y. L., et al. J. Med Chem. 41:10-23 (1998); Antiviral Chem. Chemother. 9:341-352 (1998)). El documento US 6.352.991 B1 describe compuestos que tienen un hidroximetilo en el anillo de ciclopropilo. Sin embargo, existe aún la necesidad de compuestos novedosos que sean activos contra virus patogénicos, incluyendo CMVH, VHS-1, VHS-2, VHH-6, VIH, y virus de la hepatitis B (VHB). Sumario de la invención La presente invención describe derivados de 2,2-bis-(hidroximetil)ciclopropilidenmetilo novedosos y compuestos heterocíclicos y sales farmacológicamente aceptables de los mismos. Se ha encontrado que estos compuestos son agentes antivirales útiles y son eficaces contra CMVH, VHS-1, VHS-2, VIH, VEB y VHB, así como contra otros virus de mamífero. Los compuestos de la presente invención tienen las siguientes fórmulas: en las que B es una base o anillo heterocíclico de pirimidina o purina. En una realización preferida, la purina incluye 6-aminonopurina (adenina), 6-hidroxipurina (hipoxantina), 2-amino-6-hidroxipurina (guanina), 2,6-diamino-purina, 2amino-6-azidopurina, purinas 2-amino-6-halógeno-sustituidas tales como 2-amino-6-cloropurina, 2-amino-6fluoropurina, 2-amino-6-alcoxipurinas tales como 2-amino-6-metoxipurina, 2,6-diaminopurina, 2-amino-6ciclopropilaminopurina, 2-amino-6-alquilamino o purinas 2-amino-6-dialquilamino-sustituidas, 2-amino-6-tiopurina, purinas 2-amino-6-alquiltio-sustituidas, 3-desazapurinas, 7-desazapurinas y 8-azapurinas. La pirimidina incorpora citosina, uracilo y timina, citosinas 5-halógeno-sustituidas y uracilos, citosinas 5-alquil-sustituidas y uracilos que incluyen derivados con un grupo alquilo saturado o insaturado y 6-azapirimidinas. Composiciones útiles para el tratamiento de infecciones virales, tales como CMVH, VHS-1, VHS-2, VHH-6, VIH, VEB y VHB contienen una cantidad eficaz de al menos un compuesto de fórmulas 1 a 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención incluye también un método para sintetizar los compuestos de fórmulas 1 y 2 en el que B es un anillo heterocíclico derivado de un resto de pirimidina o purina tal como 6-aminopurina (adenina), 6-hidroxipurina (hipoxantina), 2-amino-6-hidroxipurina (guanina), 2,6-diaminopurina, 2-amino-6-azidopurina, purinas 2-amino-6halógeno-sustituidas tales como 2-amino-6-cloropurina, 2-amino-6-fluoropurina, 2-amino-6-alcoxipurinas tales como 2-amino-6-metoxipurina, 2,6-diaminopurina, 2-amino-6-ciclopropil-aminopurina, 2-amino-6-alquilamino o purinas 2- amino-6-dialquilamino-sustituidas, 2-amino-6-tiopurina, purinas 2-amino-6-alquiltio-sustituidas, 3- y 7-desazapurinas... [Seguir leyendo]

en la que B es una base o anillo heterocíclico de pirimidina o purina, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que la purina se selecciona del grupo que consiste en adenina, hipoxantina, guanina, purina 2-amino-6-sustituida tal como 2-amino-6-cloropurina, 2-amino-6-fluoropurina, 2-amino-6-alcoxipurina, 2,6-diaminopurina, 2-amino-6-alquilaminopurina, 2-amino-6-dialquilaminopurina, 2amino-6-tiopurina, 2-amino-6-alquiltiopurina, 3-desazapurinas, 7-desazapurinas y 8-azapurinas. 3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que la pirimidina se selecciona del grupo que consiste en citosinas citosina-5-halógeno-sustituida (siendo halógeno flúor, cloro, bromo o yodo), timinas, uracilos, 5alquil- o alqueniluracilos y 6-azapirimidinas. 4. Compuesto antiviral seleccionado del grupo que consiste en (Z)-9-{[2,2-bis-(hidroxi-metil)ciclopropiliden] metil}adenina (1a), (Z)-2-amino-6-cloro-9-{[2,2-bis-(hidroximetil)ciclo-propiliden]metil}purina (1b), (Z)-9-{[2,2- bis-(hidroximetil)ciclo-propiliden]metil}guanina (1c), (Z)-1-{[2,2-bis-(hidroximetil)ciclo-propiliden]metil}citosina (1e), (Z)-1-{[2,2-bis-(hidroximetil)ciclo-propiliden]metil}timina (1f), (Z)-2-amino-6-metoxi-9-{[2,2-bis- (hidroximetil)ciclopropiliden]metil}purina (1g), (Z)-2-amino-6-ciclopropilamino-9-{[2,2-bis-(hidroximetil)ciclopropiliden]-metil}purina (1h), (Z)-2-amino-6-alilamino-9-{[2,2-bis-(hidroximetil) ciclopropiliden]metil}purina (1i), (Z)-2-amino-6-propargilamino-9-{[2,2-bis-(hidroximetil)ciclo-propiliden]metil}- purina (1j), (Z)-2-amino-6-ciclopropilmetilamino-9-{[2,2-bis-(hidroximetil)ciclopropiliden]metil}purina (1k), (Z)- 2-amino-6-propiloxi-9-{[2,2-bis-(hidroximetil)ciclopropiliden)-metil}purina (1l), (Z)-2-amino-6-aliloxi-9-{[2,2bis-(hidroxi-metil)ciclopropiliden]metil}purina (1m), (Z)-2-amino-6-propiltio-9-{[2,2-bis-(hidroximetil) ciclopropiliden]-metil}purina (1n), (Z)-2,6-diamino-9-{[2,2-bis-(hidroximetil)ciclopropiliden]-metil}purina (1o) y (Z)-2-amino-6-fluoro-9-{[2,2-bis-(hidroxi-metil) ciclo-propiliden]metil}purina (1p). 5. Compuesto antiviral seleccionado del grupo que consiste en (E)-9-{[2,2-bis- (hidroximetil)ciclopropiliden]metil}adenina (2a), (E)-2-amino-6-cloro-9-{[2,2-bis-(hidroximetil)ciclopropiliden]metil}purina (2b), (E)-9-{[2,2-bis-(hidroximetil)ciclo-propiliden]metil}guanina (2c), (E)-1-{[2,2-bis- (hidroximetil)ciclo-propiliden]metil}citosina (2e), (E)-1-{[2,2-bis-(hidroximetil)ciclo-propiliden]metil}timina (2f), (E)-2-amino-6-metoxi-9-{[2,2-bis-(hidroximetil)ciclopropiliden]metil}purina (2g), (E)-2-amino-6ciclopropilamino-9-{[2,2-bis-(hidroxi-metil)ciclopropiliden]metil}purina (2h), (E)-2-amino-6-alilamino-9-{[2,2bis-(hidroximetil)ciclopropiliden]metil}purina (2i), (E)-2-amino-6-propargilamino-9-{[2,2-bis-(hidroximetil)ciclopropiliden]metil}purina (2j), (E)-2-amino-6-ciclopropilmetilamino-9-{[2,2bis(hidroximetil)ciclopropiliden]metil}purina (2k), (E)-2-amino-6-propiloxi-9-{[2,2-bis- (hidroximetil)ciclopropiliden]-metil}purina (2l), (E)-2-amino-6-aliloxi-9-{[2,2-bis-(hidroximetil)ciclopropiliden]metil}purina (2m), (E)-2-amino-6-propiltio-9-{[2,2-bis-(hidroximetil)ciclo-propiliden]metil}purina (2n), (E)-2,6-diamino-9-{[2,2-bis-(hidroximetil)ciclopropiliden]-metil}purina (2o) y (E)-2-amino-6-fluoro-9-{[2,2bis-(hidroxi-metil)ciclo-propiliden]metil}purina (2p). 6. Composición que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 7. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 y combinaciones del mismo para la preparación de una composición farmacéutica para tratar un mamífero infectado con un virus. 8. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 y combinaciones del mismo para su uso en el tratamiento de un mamífero infectado con un virus. 9. Uso según la reivindicación 7 o el compuesto según la reivindicación 8 y combinaciones del mismo, en el que dicho mamífero es un ser humano. 10. Uso según la reivindicación 7 o el compuesto según la reivindicación 8 y combinaciones del mismo, en el que dicho virus se selecciona del grupo que consiste en virus del herpes humano, virus de la inmunodeficiencia humana, virus de la hepatitis B, citomegalovirus humano y virus del herpes simple humano tipo-I. 18   11. Uso según la reivindicación 7 o el compuesto según la reivindicación 8 y combinaciones del mismo, en el que la composición farmacéutica o el compuesto y combinaciones del mismo va a administrarse con un compuesto adicional. 12. Uso según la reivindicación 10 o el compuesto según la reivindicación 11 y combinaciones del mismo, en el que dicho compuesto adicional se selecciona del grupo que consiste en aciclovir, ganciclovir, zidovudina, AZT, dd1, ddc, 3TC, d4T, foscarnet, cidofovir, fomivirsen y combinaciones de los mismos. 19     21   22   23