Método de síntesis de entecavir y compuesto intermedio del mismo.

Un método para preparar el compuesto de fórmula 1:**Fórmula**

que comprende las siguientes etapas

c) La reacción de Mitsunobu del compuesto 4 con el compuesto de purina 2-protegido amino-6-sustituido,

para dar el producto 6 de reacción de acoplamiento**Fórmula**

en los que

R1 y R2, que son iguales o diferentes, se seleccionan independientemente de grupos protectores de hidroxi de los siguientes Grupos (i) a (iii):

(i) R1 y R2, independientemente entre sí, se seleccionan de alquilo, halo-alquilo, bencilo, t- BuMe2Si, t-BuPh2Si, (i-Pr)3Si o Et3Si, preferiblemente t-BuMe2Si; con la condición de que R1 y R2 no sean ambos t-BuMe2Si, o

(ii) R1 y R2, independientemente entre sí, se seleccionan de t-BuMe2Si, t-BuPh2Si, benzoílo, tetrahidropiran-2-ilo, benzoílo en el que el anillo fenílico posee sustituyente o sustituyentes, y bifenil-4-formilo, con la condición de que R1 y R2 no sean ambos t-BuMe2Si; o

(iii) R1 y R2, junto con el carbociclo de cinco miembros al que están unidos, forman uno de los siguientes sistemas anulares condensados:**Fórmula**

en los que R3 es un átomo de hidrógeno, alquilo de C1-6, fenilo, o fenilo sustituido, en el que el sustituyente en dicho fenilo se selecciona preferiblemente de metoxi, etoxi, halo, fenilo y nitro; R4 y R5, que son iguales o diferentes, se seleccionan independientemente de alquilo de C1-6 o arilo, preferiblemente terc-butilo o fenilo; en los que el símbolo * representa el punto de unión a través del cual dicho anillo condensado se une al resto que queda de la molécula;

R y R', que son iguales o diferentes, se seleccionan independientemente de hidrógeno, alcoxicarbonilo o aralcoxicarbonilo, tal como alcoxicarbonilo de C1-6 o aralcoxicarbonilo de C5-10, preferiblemente terc- butiloxicarbonilo, con la condición de que R y R' no sean ambos hidrógeno; X es halo, alcoxi, haloalcoxi o aralcoxi, tal como alcoxi de C1-6, haloalcoxi de C1-6 o aralcoxi de C5-10, preferiblemente cloro, metoxi, benciloxi, terc-butiloxi, particularmente de forma preferible cloro;

d) cuando R1 y R2 son ambos grupos protectores de acilo, o ninguno de ellos es un grupo protector de acilo, eliminar los grupos protectores de hidroxi del compuesto 6, para dar el compuesto 7**Fórmula**

en los que X, R1, R2, R y R' se definen como antes;

e) la hidrólisis del compuesto 7 para dar el compuesto de fórmula 1 (entecavir)**Fórmula**

en los que X, R y R' se definen como antes; o

d') cuando ninguno de R1 ni R2 es un grupo protector de acilo, desproteger el compuesto 6 con hidrólisis en un solo recipiente, para producir directamente el compuesto de fórmula 1**Fórmula**

en los que X, R1, R2, R y R' se definen como antes, o

d") cuando cualquiera de R1 y R2 es un grupo protector de acilo, tal como benzoílo, benzoílo en el que el anillo fenílico posee sustituyente o sustituyentes, o bifenilformilo, desproteger el compuesto 6 para dar el compuesto 8 o 9, que entonces se hidroliza para dar el compuesto 1, o se convierte en el compuesto 7, seguido de la hidrólisis para dar el compuesto 1,**Fórmula**

en los que X, R1, R2, R y R' se definen como antes,

con la condición de que el método no comprenda una etapa d' en la que R1 y R2 forman juntos el grupo fenilmetilideno, X es el grupo benciloxi, R es H y R' es el grupo terc-butiloxicarbonilo, y

con la condición de que el método no comprenda una etapa d' en la que R1 y R2 forman juntos el grupo etilideno, X es el grupo yodo, R es H y R' es el grupo terc-butiloxicarbonilo.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/CN2011/077195.

Solicitante: Zhejiang Ausun Pharmaceutical Co., Ltd.

Inventor/es: ZHENG,ZHIGUO.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07C41/26 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisis   o electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 41/00 Preparación de éteres; Preparación de compuestos que tienen grupos, grupos o grupos. › por introducción de grupos hidroxilo u O-metal.
  • C07C43/196 C07C […] › C07C 43/00 Eteres; Compuestos que tienen grupos, grupos o grupos. › conteniendo grupos hidroxilo u O-metal.
  • C07C67/00 C07C […] › Preparación de ésteres de ácidos carboxílicos.
  • C07C69/07 C07C […] › C07C 69/00 Esteres de ácidos carboxílicos; Esteres del ácido carbónico o del ácido halofórmico. › de alcoholes insaturados.
  • C07D309/12 C07 […] › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 309/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros que tienen un átomo de oxígeno como único heteroátomo del ciclo, no condensados con otros ciclos. › solamente átomos de hidrógeno y un átomo de oxígeno directamente unidos a los átomos de carbono del ciclo, p. ej. éteres tetrahidropiranilo.
  • C07D319/08 C07D […] › C07D 319/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros que tienen dos átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › condensados con ciclos o sistemas cíclicos carbocíclicos.
  • C07D473/18 C07D […] › C07D 473/00 Compuestos heterocíclicos que contienen sistemas cíclicos de purina. › un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno, p. ej. guanina.
  • C07D473/40 C07D 473/00 […] › con átomos de halógeno o radicales perhalogenoalquilo directamente unidos en posición 2 ó 6.
  • C07F7/18 C07 […] › C07F COMPUESTOS ACICLICOS, CARBOCICLICOS O HETEROCICLICOS QUE CONTIENEN ELEMENTOS DISTINTOS DEL CARBONO, HIDROGENO, HALOGENOS, OXIGENO, NITROGENO, AZUFRE, SELENIO O TELURO (porfirinas que contienen metal C07D 487/22; compuestos macromoleculares C08). › C07F 7/00 Compuestos que contienen elementos de los grupos 4 o 14 del sistema periódico. › Compuestos que tienen uno o más enlaces C — Si así como uno o más enlaces C — O — Si.

PDF original: ES-2732042_T3.pdf

 

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