Un compuesto según la Fórmula (I): **Fórmula** en la cual: Z es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido,

estando dichos arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados, de manera independiente, del grupo consistente en: halo, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, haloalquilo C1 C6 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, CN, N(Rb)SO2Re, N(Rb)C(O)Ra, C(O)NRaRb, C(O)NRxRy, SO2NRaRb, SO2NRxRy, ORc, N(Rb)C(O)NRaRb, N(Rb)C(O)NRxRy, N(Rb)C(O)ORd, estando dichos alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C6 opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en: NRaRb, cicloalquilo C3-C6 , ORc, fenilo, y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C6; R1 es H, halo, ó -WX; W es un enlace o alquileno C1-C6; X es arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C4-C7 opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C5-C7 opcionalmente sustituido, N(Rb)SO2Re, N(Rb)C(O)Re, N(Rb)C(O)ORd, N(Rb)C(O)NRaRb, ó N(Rb)C(O)NRxRy, estando dichos arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo C4-C7, y cicloalquenilo C5-C7 opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo consistente en: halo, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, haloalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, ORc, C(O)Rg, C(O)ORf, N(Rb)SO2Re, N(Rb)C(O)Ra, C(O)NRaRb, SO2NRaRb, SO2Re, y heterocicloalquilo, estando dichos alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C6 opcionalmente sustituidos con un grupo fenilo; cada Ra está seleccionado, de manera independiente, del grupo consistente en: H, alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3C7 opcionalmente sustituido, y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, estando dicho alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en: halo, ORc, haloalquilo C1-C6, fenilo, y heteroarilo; y estando dichos fenilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C7, y heterocicloalquilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en: halo, ORc, alquilo C1-C6, y haloalquilo C1-C6; cada Rb está seleccionado, de manera independiente, del grupo consistente en: H y alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido, estando dicho alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con uno o más grupos ORc; cada Rc está seleccionado, de manera independiente, del grupo consistente en: H, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, haloalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, y arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, estando dichos alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C6 opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en: cicloalquilo C3-C6, fenilo, heterocicloalquilo, y heteroarilo; y estando dichos arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en: halo, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3 y OH; y estando dichos cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo C1-C3; cada Rd es alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido de manera independiente, estando dicho alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en: cicloalquilo C3C6; fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en: halo, alquilo C1-C6, y cicloalquilo C3-C6; y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en: halo, alquilo C1-C6, y cicloalquilo C3-C6; cada Re está seleccionado, de manera independiente, del grupo consistente en: alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C5-C7 opcionalmente sustituido, y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, estando dicho alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo consistente en: ORc, trifluorometilo, fenilo, heteroarilo, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con ORc o con heterocicloalquilo, y NRaRb; estando dichos fenilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en: halo, CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, N(Rb)C(O)Ra, y ORh; y estando dichos cicloalquilo C5-C7 y heterocicloalquilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en: halo, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con ORc, y cicloalquilo C3-C6 ; cada Rf está seleccionado, de manera independiente, del grupo consistente en: H y alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, pudiendo estar dicho alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en: cicloalquilo C3-C6; fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en: halo, alquilo C1-C6, y cicloalquilo C3-C6; y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en: halo, alquilo C1-C6, y cicloalquilo C3-C6; cada Rg está seleccionado, de manera independiente, del grupo consistente en: alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido, y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, estando dicho alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en: halo y haloalquilo C1-6 ; y estando dichos fenilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C7, y heterocicloalquilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en: halo, alquilo C1-6, y haloalquilo C1-C6; cada Rh está seleccionado, de manera independiente, del grupo consistente en: H, alquilo C1-C6, y haloalquilo C1-C6; y Rx y Ry, tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo que tiene de 5 a 7 átomos miembros, conteniendo opcionalmente dicho anillo un heteroátomo adicional como átomo miembro, siendo dicho anillo saturado o insaturado, pero no aromático, y estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes alquilo C1-C3; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La invención se refiere a ciertos compuestos de indazolcarboxamida, que son inhibidores de actividad de cinasa. Más específicamente, los compuestos son inhibidores de IKK2. Estos compuestos son útiles en el tratamiento de trastornos asociados con una actividad inadecuada de IKK2 (también conocido como IKKβ), y en particular en el tratamiento y prevención de trastornos en los que intervengan mecanismos de IKK2, que incluyen trastornos inflamatorios y de reparación tisular. Estos trastornos incluyen la artritis reumatoide, el asma, y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC, siglas inglesas COPD).

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La familia de enzimas de las proteín-cinasas es una gran e importante familia de enzimas. En la actualidad se conocen aproximadamente 500 proteín-cinasas distintas. Sin embargo, puesto que de tres a cuatro por ciento del genoma humano codifica la formación de proteín-cinasas, podrían existir en el cuerpo humano muchos millares de cinasas distintas y separadas. Las proteín-cinasas sirven para catalizar la fosforilación de la cadena lateral de un aminoácido de diversas proteínas, mediante la transferencia del γ-fosfato del complejo ATP-Mg2+ a dicha cadena lateral de aminoácido. Estas enzimas controlan la mayoría de los procesos de señalización dentro de las células, gobernando así la función celular, su crecimiento, diferenciación y destrucción (apoptosis) a través de la fosforilación reversible de los grupos hidroxilo de los radicales de serina, treonina y tirosina de las proteínas. Diversos estudios han demostrado que las proteín-cinasas son reguladores clave de muchas funciones celulares, entre ellas la transducción de señales, la regulación transcripcional, la motilidad celular, y la división celular. También se ha demostrado que varios oncogenes codifican proteín-cinasas, lo que sugiere que las cinasas desempeñan un papel en la oncogénesis. Estos procesos están sumamente regulados, a menudo a través de rutas interrelacionadas complejas, en donde cada cinasa está a su vez regulada por una o más cinasas. En consecuencia, una actividad aberrante o inadecuada de proteín-cinasa puede contribuir a la aparición de estados morbosos asociados con dicha actividad aberrante de cinasa. Debido a su importancia fisiológica, a su variedad y a su ubicuidad, las proteíncinasas se han convertido en una de las familias de enzimas más importantes y más ampliamente estudiadas en la investigación bioquímica y médica.

La familia de enzimas de las proteín-cinasas se clasifica típicamente en dos subfamilias principales: las proteíncinasas de tirosina y las proteín-cinasas de serina/treonina, dependiendo del radical de aminoácido que fosforilen. Las cinasas de serina/treonina (siglas inglesas PSTK) incluyen proteín-cinasas dependientes de AMP-cíclico y de GMP-cíclico, proteín-cinasas dependientes de calcio y de fosfolípidos, proteín-cinasas dependientes de calcio y de calmodulina, cinasas de caseína, proteín-cinasas del ciclo de división celular, y otras. Usualmente, estas cinasas son citoplasmáticas o están asociadas con las fracciones celulares que contienen partículas, posiblemente por anclar proteínas. Se ha implicado a la actividad aberrante de proteín-cinasas de serina/treonina, o se ha sospechado su implicación, en diversas patologías tales como la artritis reumatoide, psoriasis, choque séptico, osteopenia, muchos cánceres, y otras enfermedades proliferativas. Por tanto, las cinasas de serina/treonina y las rutas de transducción de señales de las cuales forman parte constituyen objetivos importantes para el diseño de fármacos. Las tirosíncinasas fosforilan radicales de tirosina. Las tirosín-cinasas desempeñan un papel igualmente importante en la regulación celular. Estas cinasas incluyen varios receptores para moléculas tales como factores de crecimiento y hormonas, entre ellos el receptor de factor de crecimiento epidérmico, receptor de insulina, receptor de factor de crecimiento derivado de plaquetas, y otros. Diversos estudios han indicado que muchas tirosín-cinasas son proteínas transmembránicas que tienen sus dominios de receptor situados en el exterior de la célula, y sus dominios de cinasa en el interior. También se halla en curso mucho trabajo de investigación para identificar moduladores de tirosín-cinasas.

El factor nuclear κB (NF-κB) pertenece a una familia de complejos de factores de transcripción dímeros, estrechamente relacionados, compuestos por diversas combinaciones de la familia de polipéptidos Rel/NF-κB. La familia está compuesta en los mamíferos por cinco productos génicos individuales: RelA (p65), NF-κB1 (p50/ p105), NF-κB2 (p49/ p100), c-Rel, y RelB, pudiendo formar hetero- u homodímeros todos ellos. Estas proteínas comparten un dominio de 300 aminoácidos sumamente homólogo, el “dominio de homología Rel”, que contiene los dominios de fijación y de dimerización de ADN. En el extremo C-terminal del dominio de homología Rel se encuentra una secuencia de translocación nuclear importante en el transporte de NF-κB desde el citoplasma al núcleo. Además, p65 y cRel poseen potentes dominios de transactivación en sus extremos C-terminales.

La actividad de NF-κB está regulada mediante su interacción con un miembro de la familia de proteínas de inhibidores IκB. Esta interacción bloquea eficazmente la secuencia de localización nuclear de las proteínas NF-κB, impidiendo así la migración del dímero al núcleo. Una amplia variedad de estímulos activan la NF-κB, a través de lo que probablemente son rutas de transducción de señal múltiples. Entre ellos se incluyen productos bacterianos (LPS), algunos virus (HIV-1, HTLV-1), citocinas inflamatorias (TNFα, IL-1), la tensión medioambiental y oxidante, y agentes que dañan el ADN. No obstante, aparentemente es común a todos estos estímulos la fosforilación y subsiguiente degradación de IκB. El IκB es fosforilado en dos serinas N-terminales por las recientemente identificadas IκB-cinasas (IKK-α y IKK-β). También se conoce a la IKK-β como IKK2. Los estudios de mutagénesis localmente dirigida indican que estas fosforilaciones son críticas para la activación subsiguiente de NF-κB, ya que una vez que ha sido fosforilada, la proteína queda señalada para la degradación a través de la ruta de ubicuitinaproteasoma. Libres de IκB, los complejos de NF-κB activos son capaces de traslocarse al núcleo, donde se fijan de manera selectiva a secuencias intensificadoras específicas para gen, preferidas. Entre los genes regulados por NFκB se incluyen diversas citocinas y quimiocinas, moléculas de adhesión celular, proteínas de fase aguda, proteínas inmunorreguladoras, enzimas metabolizadoras de eicosanoides, y genes anti-apoptóticos.

Es bien sabido que el NF-κB desempeña un papel clave en la expresión regulada de un gran número de mediadores pro-inflamatorios, que incluyen citocinas tales como TNF, IL-1β, IL-6 y IL-8, moléculas de adhesión celular tales como ICAM y VCAM, y óxido nítrico-sintasa inducible (iNOS). Se sabe que estos mediadores desempeñan su papel en el reclutamiento de leucocitos en los lugares de inflamación, y en el caso de iNOS, pueden conducir a la destrucción del órgano en algunas enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias.

La importancia del NF-κB en trastornos inflamatorios queda aún más puesta de relieve por estudios de inflamación de las vías respiratorias, con inclusión del asma, en los cuales se ha demostrado que se activa NF-κB. Esta activación puede ser la causa subyacente de la producción incrementada de citocinas y de la infiltración por leucocitos, que son características de estos trastornos. Además, se sabe que los esteroides inhalados reducen la hiperreactividad de las vías respiratorias, y suprimen la respuesta inflamatoria en vías respiratorias asmáticas. A la luz de los hallazgos recientes acerca de la inhibición de NF-κB por glucocorticoides, se podría especular que en estos efectos interviene la inhibición de NF-κB.

Una prueba adicional del papel de NF-κB en los trastornos inflamatorios la proporcionan los estudios de la sinovia reumatoide. Aunque el NF-κB está presente normalmente en forma de un complejo citoplasmático inactivo, estudios inmunohistoquímicos recientes han indicado que NF-κB está presente en los núcleos, y por tanto es activo, en las células que constituyen la sinovia reumática. Además, se ha demostrado que el NF-κB es activado en células sinoviales humanas en respuesta a la estimulación... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto según la Fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

5 en la cual:

Z es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, estando dichos arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados, de manera independiente, del grupo consistente en: halo, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, haloalquilo C1

10 C6 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, CN, N(Rb)SO2Re, N(Rb)C(O)Ra, C(O)NRaRb, C(O)NRxRy, SO2NRaRb, SO2NRxRy, ORc, N(Rb)C(O)NRaRb, N(Rb)C(O)NRxRy, N(Rb)C(O)ORd, estando dichos alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C6 opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en: NRaRb, cicloalquilo C3-C6 , ORc, fenilo, y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C6;

15 R1 es H, halo, ó –WX;

W es un enlace o alquileno C1-C6;

20 X es arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C4-C7 opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C5-C7 opcionalmente sustituido, N(Rb)SO2Re, N(Rb)C(O)Re, N(Rb)C(O)ORd, N(Rb)C(O)NRaRb, ó N(Rb)C(O)NRxRy, estando dichos arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo C4-C7, y cicloalquenilo C5–C7 opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo consistente en:

25 halo, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, haloalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, ORc, C(O)Rg, C(O)ORf, N(Rb)SO2Re, N(Rb)C(O)Ra, C(O)NRaRb, SO2NRaRb, SO2Re, y heterocicloalquilo, estando dichos alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C6 opcionalmente sustituidos con un grupo fenilo;

cada Ra está seleccionado, de manera independiente, del grupo consistente en: H, alquilo C1-C3

30 opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3C7 opcionalmente sustituido, y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, estando dicho alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en: halo, ORc, haloalquilo C1-C6, fenilo, y heteroarilo; y estando dichos fenilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C7, y heterocicloalquilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente

35 en: halo, ORc, alquilo C1-C6, y haloalquilo C1-C6;

cada Rb está seleccionado, de manera independiente, del grupo consistente en: H y alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido, estando dicho alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con uno o más grupos ORc;

40 cada Rc está seleccionado, de manera independiente, del grupo consistente en: H, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, haloalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, y arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, estando dichos alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C6 opcionalmente sustituidos con uno

o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en: cicloalquilo C3-C6, fenilo, heterocicloalquilo, y

45 heteroarilo; y estando dichos arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en: halo, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3 y OH; y estando dichos cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo C1-C3;

cada Rd es alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido de manera independiente, estando dicho alquilo C1-C3

50 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en: cicloalquilo C3C6; fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en: halo, alquilo C1-C6, y cicloalquilo C3-C6; y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en: halo, alquilo C1-C6, y cicloalquilo C3-C6;

55 cada Re está seleccionado, de manera independiente, del grupo consistente en: alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C5-C7 opcionalmente sustituido, y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, estando dicho alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo consistente en: ORc, trifluorometilo, fenilo, heteroarilo, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con ORc o con heterocicloalquilo, y NRaRb; estando dichos fenilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en: halo, CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, N(Rb)C(O)Ra, y ORh; y estando dichos cicloalquilo C5-C7 y heterocicloalquilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en: halo, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con ORc, y cicloalquilo C3-C6 ;

cada Rf está seleccionado, de manera independiente, del grupo consistente en: H y alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, pudiendo estar dicho alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en: cicloalquilo C3-C6; fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en: halo, alquilo C1-C6, y cicloalquilo C3-C6; y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en: halo, alquilo C1-C6, y cicloalquilo C3-C6;

cada Rg está seleccionado, de manera independiente, del grupo consistente en: alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido, y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, estando dicho alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en: halo y haloalquilo C1-6 ; y estando dichos fenilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C7, y heterocicloalquilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en: halo, alquilo C1-6, y haloalquilo C1-C6;

cada Rh está seleccionado, de manera independiente, del grupo consistente en: H, alquilo C1-C6, y haloalquilo C1-C6; y

Rx y Ry, tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo que tiene de 5 a 7 átomos miembros, conteniendo opcionalmente dicho anillo un heteroátomo adicional como átomo miembro, siendo dicho anillo saturado o insaturado, pero no aromático, y estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes alquilo C1-C3;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde R1 es -WX.

3. Un compuesto según la reivindicación 2, en donde W es un enlace.

4. Un compuesto según la reivindicación 3, en donde Z es heteroarilo opcionalmente sustituido.

5. Un compuesto según la reivindicación 3, en el cual Z es arilo opcionalmente sustituido.

6. Un compuesto según la reivindicación 5, en el cual X es heterocicloalquilo opcionalmente sustituido.

7. Un compuesto según la reivindicación 5, en el cual Z es fenilo opcionalmente sustituido y X es piperidinilo opcionalmente sustituido.

8. Un compuesto según la reivindicación 7, en el cual Z es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en: halo, N(Rb)SO2Re, N(Rb)C(O)Ra, C(O)NRaRb, C(O)NRxRy, ORc, NRaRb, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, haloalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido.

9. Un compuesto según la reivindicación 8, en el cual Z es fenilo sustituido con uno o más alquilos C1-C6 opcionalmente sustituidos, estando dichos alquilos C1-C6 opcionalmente sustituidos con ORc, NRaRb, o heterocicloalquilo.

10. Un compuesto según la reivindicación 4, en donde X es heterocicloalquilo opcionalmente sustituido.

11. Un compuesto según la reivindicación 10, en donde X es piperidinilo opcionalmente sustituido.

12. Un compuesto según la reivindicación 8, en el cual X es piperidinilo sustituido con C(O)Rg, C(O)ORf, o SO2Re.

13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1, y uno o más

excipientes farmacéuticamente aceptables.

14. Un compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticanente aceptable del mismo, para uso en terapia.

15. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de un trastorno seleccionado del grupo que consiste en: artritis reumatoide, enfermedad intestinal inflamatoria, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC, siglas inglesas COPD);osteoartritis, osteoporosis, psoriasis, dermatitis atópica, lesiones cutáneas inducidas por radiación ultravioleta (UV), lupus sistémico eritematoso, esclerosis múltiple, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, rechazo de tejidos, rechazo de órganos, enfermedad de Alzheimer', infarto, aterosclerosis, restenosis, diabetes, glomerulonefritis, enfermedad de Hodgkins, caquexia, inflamación asociada con la infección y ciertas infecciones víricas, entre ellas el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), síndrome de dificultad respiratoria en adultos, y ataxia telangiectasia.

16. El compuesto para uso según la reivindicación 15, en donde el trastorno es un trastorno inflamatorio o de la reparación de tejido.

17. El compuesto para uso según la reivindicación 15, en donde el trastorno es artritis reumatoide, asma o COPD.

18. El compuesto para uso según la reivindicación 15, en donde el trastorno se selecciona del grupo que consiste en: enfermedad de Alzheimer, infarto, aterosclerosis, restenosis, diabetes, glomerulonefritis, osteoartritis, osteoporosis, y ataxia telangiectasia.

19. El compuesto para uso según la reivindicación 15, en donde el trastorno es una enfermedad autoinmune.

20. El compuesto para uso según la reivindicación 19, en donde la enfermedad autoinmune se selecciona del grupo que consiste en: lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, artritis psoriatica o espondilitis anquilosante.

21. El compuesto para uso según la reivindicación 15, en donde el trastorno es cáncer o caquexia.

22. El compuesto para uso según la reivindicación 21, en donde el cáncer es enfermedad de Hodgkin.

23. El compuesto para uso según la reivindicación 15, en donde el trastorno es artritis reumatoide.

24. El compuesto para uso según la reivindicación 15, en donde el trastorno es asma.

25. El compuesto para uso según la reivindicación 15, en donde el trastorno es COPD.