Compuesto fumarato de (2S)-1-{[1,1-dimetil-3-(4piridín-3-il-imidazol-1-il)-propilamino]-acetil} pirrolidín-2-carbonitrilo

El compuesto (2S)-1-{[1,1-dimetil-3-(4-piridín-3-ilimidazol-1-il)-propilamino]-acetil}-pirrolidín-2carbonitrilo resulta útil en la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades relacionadas con el enzima dipeptidil peptidasa IV (EC 3.4.14.5, abreviado en lo sucesivo DPP-IV). En la patente WO nº 03/037327, se da a conocer la preparación de (2S)-1-{[1,1-dimetil-3(4-piridín-3-ilimidazol-1-il)-propilamino]-acetil}-pirrolidín-2carbonitrilo, así como los usos de este compuesto. En particular, el (2S)-1-{[1,1-dimetil-3(4-piridín-3-ilimidazol-1-il)-propilamino]-acetil}-pirrolidín-2carbonitrilo es un inhibidor de DPP-IV y puede utilizarse para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades que se asocian a DPP-IV, tales como la diabetes, particularmente la diabetes mellitus no insulino-dependiente, la tolerancia alterada a la glucosa, la enfermedad intestinal, la colitis ulcerosa, la enfermedad de Cröhn, la obesidad y/o el síndrome metabólico. El compuesto puede utilizarse además como agente diurético o a modo de sustancia terapéutica activa destinada al tratamiento y/o profilaxis de la hipertensión. El (2S)-1-{[1,1-dimetil-3(4-piridín-3-ilimidazol-1-il)-propilamino]-acetil}-pirrolidín-2carbonitrilo se caracteriza por la fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

Ahora se encontrado que una sal específica del (2S)-1{[1,1-dimetil-3(4-piridín-3-il-imidazol-1-il)-propilamino]acetil}-pirrolidín-2-carbonitrilo, particularmente el fumarato de (2S)-1-{[1,1-dimetil-3(4-piridín-3-il-imidazol1-il)-propilamino]-acetil}-pirrolidín-2-carbonitrilo, muestra ventajas inesperadas en comparación con el (2S)-1{[1,1-dimetil-3(4-piridín-3-il-imidazol-1-il)-propilamino]acetil}-pirrolidín-2-carbonitrilo. Además, se han encontrado 4 polimorfos cristalinos diferentes de fumarato de (2S)-1{[1,1-dimetil-3(4-piridín-3-il-imidazol-1-il)-propilamino]

cristalina. Un polimorfismo puede influir sobre muchos aspectos de las propiedades del estado sólido de un fármaco. Diferentes modificaciones cristalinas de una sustancia pueden diferir considerablemente entre sí en muchos aspectos, tales como la solubilidad, la tasa de disolución y, finalmente, la biodisponibilidad. Se proporciona una descripción exhaustiva de los polimorfismos en cristales farmacéuticos y moleculares en, por ejemplo, Byrn (Byrn S.R., Pfeiffer R.R., Stowell J.G., "Solid-State Chemistry of Drugs", SSCI Inc., West Lafayette, Indiana, 1999), Brittain H.G., "Polymorphism in Pharmaceutical Solids", Marcel Dekker

Inc., New York, Basel, 1999), o Bernstein (Bernstein J., "Polymorphism in Molecular Crystals", Oxford University Press, 2002).

Inesperadamente se ha encontrado que el fumarato de (2S)-1-{[1,1-dimetil-3(4-piridín-3-il-imidazol-1-il)propilamino]-acetil}-pirrolidín-2-carbonitrilo muestra diversas ventajas inesperadas, por ejemplo en los contextos de la estabilidad química, propiedades mecánicas, viabilidad

Inesperadamente se ha encontrado además que el fumarato de (2S)-1-{[1,1-dimetil-3(4-piridín-3-il-imidazol-1-il)propilamino]-acetil}-pirrolidín-2-carbonitrilo puede existir en 4 formas polimórficas diferentes, denominadas polimorfo A, polimorfo B, polimorfo C y polimorfo D, que muestran diversas ventajas inesperadas, por ejemplo en los contextos de la estabilidad química, propiedades mecánicas, viabilidad técnica, procesabilidad, solubilidad, disolución, biodisponibilidad o propiedades farmacocinéticas.

De esta manera, la presente invención proporciona el nuevo compuesto fumarato de (2S)-1-{[1,1-dimetil-3(4piridín-3-il-imidazol-1-il)-propilamino]-acetil}-pirrolidín2-carbonitrilo y 4 nuevos polimorfos cristalinos del fumarato de (2S)-1-{[1,1-dimetil-3(4-piridín-3-il-imidazol1-il)-propilamino]-acetil}-pirrolidín-2-carbonitrilo, que inesperadamente muestran propiedades farmacológicas deseables y mejoradas en comparación con el compuesto

conocido (2S)-1-{[1,1-dimetil-3(4-piridín-3-il-imidazol-1il)-propilamino]-acetil}-pirrolidín-2-carbonitrilo.

A menos que se indique lo contrario, las definiciones siguientes se proporcionan a fin de ilustrar y definir el significado y alcance de los diversos términos utilizados para describir la invención en la presente memoria.

La expresión "polimorfo cristalino" o "polimorfo" se refiere a una forma o modificación cristalina que puede caracterizarse mediante métodos analíticos, tales como, por

cristalino específico del fumarato de (2S)-1-{[1,1-dimetil3(4-piridín-3-il-imidazol-1-il)-propilamino]-acetil}pirrolidín-2-carbonitrilo tal como se define posteriormente.

El término "polimorfo B" se refiere a un polimorfo cristalino específico del fumarato de (2S)-1-{[1,1-dimetil3(4-piridín-3-il-imidazol-1-il)-propilamino]-acetil}pirrolidín-2-carbonitrilo tal como se define posteriormente.

El término "polimorfo C" se refiere a un polimorfo cristalino específico de fumarato de (2S)-1-{[1,1-dimetil3(4-piridín-3-il-imidazol-1-il)-propilamino]-acetil}pirrolidín-2-carbonitrilo tal como se define posteriormente.

El término "polimorfo D" se refiere a un polimorfo cristalino específico de fumarato de (2S)-1-{[1,1-dimetil3(4-piridín-3-il-imidazol-1-il)-propilamino]-acetil}pirrolidín-2-carbonitrilo tal como se define posteriormente.

El término "IR" se refiere a infrarrojo. Descripción de las figuras:

Figura 1: patrón de difracción de rayos X del polimorfo

A. Figura 2: espectro de IR del polimorfo A. Figura 3: patrón de difracción de rayos X del polimorfo B. Figura 4: espectro de IR del polimorfo B. Figura 5: patrón de difracción de rayos X del polimorfo

C.

Figura 6: espectro de IR del polimorfo C. 10 Figura 7: patrón de difracción de rayos X del polimorfo

D. Figura 8: espectro de IR del polimorfo D. En detalle, la presente invención se refiere al

compuesto fumarato de (2S)-1-{[1,1-dimetil-3(4-piridín-3-il

15 imidazol-1-il)-propilamino]-acetil}-pirrolidín-2carbonitrilo. Además, la presente invención se refiere a un polimorfo cristalino del compuesto, tal como se ha indicado anteriormente, que se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de los polvos que presenta picos característicos expresados en grados 2-theta en aproximadamente:

Este polimorfo se denomina "polimorfo A". El término 25 "aproximadamente" se refiere en este contexto a que existe

una incertidumbre en las mediciones de los grados 2-theta de ± 0,2 (expresado en grados 2-theta).

Preferentemente, el polimorfo A cristalino tal como se ha definido anteriormente se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de los polvos que presenta picos característicos expresados en grados 2-theta en aproximadamente 9,0, 10,8, 13,0, 14,1, 14,4, 15,1, 15,4, 16,3, 17,2, 17,8, 18,1, 18,8, 19,6, 20,2, 21,6, 22,4, 23,1, 23,7, 24,4, 26,2, 26,7, 27,3, 27,5, 31,0, 31,9 y 33,5. Más preferentemente, el polimorfo A cristalino tal como se ha definido anteriormente se caracteriza por el patrón de difracción de rayos X de los polvos mostrado en la figura 1.

El polimorfo A cristalino tal como se ha descrito anteriormente también puede caracterizarse a partir de su espectro de IR. Por lo tanto, la presente invención también se refiere a un polimorfo cristalino del compuesto definido anteriormente, que se caracteriza por un espectro de absorción de IR que presenta picos característicos en aproximadamente 3.382 cm-1, 3.128 cm-1, 2.654 cm-1, 2.451 cm1, 1.714 cm-1, 1.662 cm-1, 1.601 cm-1, 1.266 cm-1, 1.202 cm-1 ,

1.162 cm-1, 1.074 cm-1, 1.031 cm-1, 995 cm-1, 976 cm-1, 944 cm1, 915 cm-1, 839 cm-1, 817 cm-1, 760 cm-1, 710 cm-1 y 637 cm-1 . El término "aproximadamente" se refiere en el presente contexto a que los valores de cm -1 pueden variar, por ejemplo, como máximo en ± 1 cm -1 . Preferentemente, el polimorfo A cristalino tal como se ha descrito anteriormente se caracteriza por el espectro de absorción de IR mostrado...

REIVINDICACIONES

1. Compuesto fumarato de (2S)-1-{[1,1-dimetil-3-(4piridín-3-il-imidazol-1-il)-propilamino]-acetil}pirrolidín-2-carbonitrilo.

2. Polimorfo cristalino según la reivindicación 1, caracterizado por un patrón de difracción de rayos X de los polvos que presenta picos característicos expresados en grados 2-theta en aproximadamente:

grados

10 

3. Polimorfo cristalino según la reivindicación 2, caracterizado por el patrón de difracción de rayos X de los polvos mostrado en la figura 1.

4. Polimorfo cristalino del compuesto según la

15  reivindicación 1, caracterizado por un espectro de absorción de IR que presenta picos característicos en aproximadamente 3.382 cm-1, 3.128 cm-1, 2.654 cm-1, 2.451

- 1 -1 -1 -1 -1

cm , 1.714 cm , 1.662 cm , 1.601 cm , 1.266 cm ,

1.202 cm-1, 1.162 cm-1, 1.074 cm-1, 1.031 cm-1, 995 cm-1 , 976 cm-1, 944 cm-1, 915 cm-1, 839 cm-1, 817 cm-1, 760 cm-1 , 710 cm-1 y 637 cm-1 .

5. Polimorfo cristalino según la reivindicación 4, caracterizado por el espectro de absorción de IR mostrado en la figura 2.

6. Polimorfo cristalino del compuesto según la reivindicación 1, caracterizado por un patrón de difracción de rayos X de los polvos que presenta picos característicos expresados en grados 2-theta en aproximadamente:

7. Polimorfo cristalino según la reivindicación 6, caracterizado por el patrón de difracción de rayos X de los polvos mostrado en la figura 3. grados 2-theta 10,3 16,0 17,3 19,0 21,3

10 8. Polimorfo cristalino del compuesto según al reivindicación 1, caracterizado por un espectro de absorción de IR que presenta picos característicos en aproximadamente 3.345 cm-1, 3.090 cm-1, 2.641 cm-1, 2.408

- 1 -1 -1 -1 -1

cm , 2.130 cm , 1.676 cm , 1.595 cm , 1.335 cm ,

grados

11. Polimorfo cristalino según la reivindicación 10, caracterizado por un patrón de difracción de rayos X de los polvos mostrado en la figura 5.

12. Polimorfo cristalino del compuesto según la reivindicación 1, caracterizado por un espectro de absorción de IR que presenta picos característicos en aproximadamente 3.310 cm-1, 2.658 cm-1, 2.418 cm-1, 2.245

- 1 -1 -1 -1 -1

cm , 1.677 cm , 1.600 cm , 1.573 cm , 1.334 cm , 1.216 cm-1, 1.164 cm-1, 1.075 cm-1, 1.021 cm-1, 960 cm-1 , 941 cm-1, 822 cm-1, 790 cm-1, 711 cm-1 y 635 cm-1 .

13. Polimorfo cristalino según la reivindicación 12, caracterizado por el espectro de absorción de IR mostrado en la figura 6.

14. Polimorfo cristalino del compuesto según al reivindicación 1, caracterizado por un patrón de difracción de rayos X de los polvos que presenta picos característicos expresados en grados 2-theta en aproximadamente:

15. Polimorfo cristalino según la reivindicación 14, caracterizado por el patrón de difracción de rayos X de los polvos mostrado en la figura 7.

16. Polimorfo cristalino del compuesto según la reivindicación 1, caracterizado por un espectro de absorción de IR que presenta picos característicos en aproximadamente 3.083 cm-1, 2.690 cm-1, 2.636 cm-1, 2.413

- 1 -1 -1 -1 -1

cm , 2.245 cm , 1.683 cm , 1.598 cm , 1.576 cm ,

1.550 cm-1, 1.500 cm-1, 1.335 cm-1, 1.291 cm-1, 1.235 cm1, 1.179 cm-1, 1.164 cm-1, 1.072 cm-1, 1.025 cm-1, 978 cm1, 940 cm-1, 816 cm-1, 767 cm-1, 707 cm-1 y 639 cm-1 .

17. Polimorfo cristalino según la reivindicación 16, caracterizado por el espectro de absorción de IR mostrado en la figura 8.

18. Compuesto según la reivindicación 1, en el que por lo menos 70% son un polimorfo cristalino según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 17.

19. Procedimiento para la preparación de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, comprendiendo dicho procedimiento hacer reaccionar (2S)-1-{[1,1-dimetil-3-(4-piridín-3-il-imidazol-1-il)propilamino]-acetil}-pirrolidín-2-carbonitrilo con ácido fumárico.

20. Procedimiento según la reivindicación 19, en el que el compuesto resultante fumarato de (2S)-1-{[1,1-dimetil3-(4-piridín-3-il-imidazol-1-il)-propilamino]-acetil}pirrolidín-2-carbonitrilo se cristaliza a partir de 1propanol en presencia de agua.

21. Procedimiento según la reivindicación 19, en el que el compuesto resultante fumarato de (2S)-1-{[1,1-dimetil3-(4-piridín-3-il-imidazol-1-il)-propilamino]-acetil}pirrolidín-2-carbonitrilo se cristaliza a partir de 1propanol en ausencia de agua.

22. Procedimiento según al reivindicación 19, en el que el compuesto resultante fumarato de (2S)-1-{[1,1-dimetil3-(4-piridín-3-il-imidazol-1-il)-propilamino]-acetil}pirrolidín-2-carbonitrilo se cristaliza a partir de isopropanol.

23. Procedimiento según al reivindicación 19, en el que el compuesto resultante fumarato de (2S)-1-{[1,1-dimetil3-(4-piridín-3-il-imidazol-1-il)-propilamino]-acetil}pirrolidín-2-carbonitrilo se cristaliza a partir de THF.

24. Composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto

o polimorfo cristalino según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 y un portador y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.

25. Compuesto o polimorfo cristalino según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para la utilización como sustancia activa terapéutica.

26. Compuesto o polimorfo cristalino según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para la utilización como sustancia activa terapéutica destinada al tratamiento y/o profilaxis de enfermedades que se asocian a DPP-IV.

27. Utilización de un compuesto o polimorfo cristalino según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para la preparación de medicamentos destinados al tratamiento y/o profilaxis de enfermedades que se asocian al DPPIV. 28. Utilización de un compuesto o polimorfo cristalino según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para la 5 preparación de medicamentos destinados al tratamiento y/o profilaxis de la diabetes, la diabetes mellitus no insulino-dependiente, la tolerancia alterada a la glucosa, la enfermedad intestinal, la colitis ulcerosa, la enfermedad de Cröhn, la obesidad y/o el síndrome 10 metabólico. - -15 20