El di-S-camsilato de 5-[(2R,5S)-5-metil-4-propilmorfolin-2-il]piridin-2-amina:

Esta invención se refiere a una forma forma salina del agonista de dopamina 5-[(2R,5S)-5-metil-4-propilmorfolin-2il]piridin-2-amina (I):

**(Ver fórmula)**

Más en concreto, esta invención se refiere al di-(1S)-canforsulfonato (di-S-camsilato) de 5-[(2R,5S)-5-metil-4propilmorfolin-2-il]piridin-2-amina y a procedimientos para su preparación, a intermedios utilizados en la preparación de composiciones que lo contienen, y a los usos de esta sal.

Según la memoria descriptiva de la solicitud de patente internacional WO 2004/052372, se ha demostrado que el compuesto de fórmula (I) es un agonista D3 selectivo, útil para el tratamiento y/o la prevención de la disfunción sexual, por ejemplo la disfunción sexual femenina (DSF), en particular el trastorno de excitación sexual femenino (TESF) y la disfunción sexual masculina, en particular la disfunción eréctil masculina (DEM). La disfunción sexual masculina, tal como se refiere en la presente, pretende incluir trastornos eyaculatorios, tales como la eyaculación precoz, la anorgasmia (incapacidad para lograr el orgasmo), o trastornos del deseo, tales como el trastorno del deseo sexual hipoactivo (TDSH, falta de interés por el sexo). La disfunción sexual femenina, tal como se refiere en la presente, pretende incluir el trastorno del deseo sexual hipoactivo, el trastorno de la excitación sexual, trastornos orgásmicos y trastornos de dolor sexual. Este compuesto también es útil para tratar trastornos neuropsiquiátricos y trastornos neurodegenerativos.

La forma de base libre del compuesto 5-[(2R,5S)-5-metil-4-propilmorfolin-2-il]piridin-2-amina tiene un bajo punto de fusión y también es delicuescente. Estas propiedades hacen que el compuesto sea una elección no deseable para su inclusión en una formulación farmacéutica.

De manera notable, se ha descubierto que el di-S-camsilato de 5-[(2R,5S)-5-metil-4-propilmorfolin-2-il]piridin-2amina monohidrato tiene la ventaja de poseer las propiedades requeridas para permitir que sea formulado como un producto farmacéutico. Concretamente, no es delicuescente, tiene un punto de fusión alto, no es higroscópico y tiene forma cristalina.

Además, el di-S-camsilato de 5-[(2R,5S)-5-metil-4-propilmorfolin-2-il]piridin-2-amina monohidrato posee las siguientes propiedades ventajosas adicionales que hacen que se todavía más adecuado para utilizar con las condiciones empleadas en la fabricación a escala comercial de un producto de fármaco farmacéutico, concretamente:

no se deshidrata después de 3,5 horas bajo condiciones de humedad relativa (HR) del 0% a 30 ºC. Generalmente, se esperaría que un hidrato farmacéutico se deshidrate a las pocas horas de exposición a HR al 0%. Además, tras calentar una muestra de di-S-camsilato de 5-[(2R,5S)-5-metil-4-propilmorfolin-2-il]piridin-2-amina monohidrato en un flujo de RH al 0%, se observó el acontecimiento de deshidratación a 85 ºC. Esta es una temperatura mucho mayor que la que normalmente se esperaría para una sal hidratada. Esta estabilidad cinética resulta deseable para permitir que el compuesto se triture de manera satisfactoria antes de la formulación.

Muchos hidratos no son estables en las severas condiciones de secado al vacío requeridas para el aislamiento de un producto de fármaco farmacéutico. Sin embargo, el di-S-camsilato de 5-[(2R,5S)-5-metil-4-propilmorfolin-2il]piridin-2-amina monohidrato será estable en dicho procedimiento puesto que, tras su exposición a una presión parcial reducida a 40 ºC, el hidrato permanece hasta 10 mbar.

La presente invención comprende las siguientes realizaciones:

a) di-S-camsilato de 5-[(2R,5S)-5-metil-4-propilmorfolin-2-il]piridin-2-amina:

**(Ver fórmula)**

b) El compuesto según a) en forma de un monohidrato.

c) El compuesto según b) que tiene picos principales característicos en su patrón de difracción de polvo de rayos X de 6,3, 12,7, 15,1, 16,3 y 25,6 grados 2θ. d) El compuesto según a), b) o c) que tiene un exceso enantiomérico de al menos 80%. e) El compuesto según d) que tiene un exceso enantiomérico de al menos 95%. f) Una composición farmacéutica que comprende di-S-camsilato de 5-[(2R,5S)-5-metil-4-propilmorfolin-2-il]piridin-2

amina y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

g) Una composición farmacéutica según f), en la que el di-S-camsilato de 5-[(2R,5S)-5-metil-4-propilmorfolin-2il]piridin-2-amina está en forma de un monohidrato. h) Un procedimiento para la preparación de di-S-camsilato de 5-[(2R,5S)-5-metil-4-propilmorfolin-2-il]piridin-2-amina

monohidrato, que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (X):

**(Ver fórmula)**

con ácido (1S)-10-canforsulfónico en un disolvente adecuado.

i) Un procedimiento según h) en el que el disolvente es acetona/agua.

j) Un procedimiento según i) en el que la cantidad de agua utilizada está en el intervalo de 0,7 l a 1 l de agua por kg de 5-[(2R,5S)-5-metil-4-propilmorfolin-2-il]piridin-2-amina.

k) Un procedimiento según i) en el que la cantidad de agua utilizada está en el intervalo de 0,8 l a 0,9 l de agua por kg de 5-[(2R,5S)-5-metil-4-propilmorfolin-2-il]piridin-2-amina.

El compuesto de la invención puede existir, dependiendo de las condiciones atmosféricas (temperatura y humedad), en forma no solvatada y solvatada. El término “solvato” se emplea en la presente para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, etanol. El término “hidrato” se emplea cuando dicho disolvente es agua. Por consiguiente, la presente invención comprende además los solvatos farmacéuticamente aceptables del di-S-camsilato de 5[(2R,5S)-5-metil-4-propilmorfolin-2-il]piridin-2-amina y del di-S-camsilato de 5-[(2R,5S)-5-metil-4-propilmorfolin-2il]piridin-2-amina monohidrato.

Un sistema de clasificación aceptado en la actualidad para hidratos orgánicos es el que define hidratos de sitio aislado, de canal o hidratos coordinados de ion metálico (véase, Polymorphism in Pharmaceutical Solids, por K.R. Morris (ed. H.G. Brittain, Marcel Dekker, 1995)). Los hidratos de sitio aislado son aquellos en los que las moléculas de agua están aisladas del contacto directo entre sí debido a moléculas orgánicas intermedias. En los hidratos de canal, las moléculas de agua se encuentran en canales del látice en donde están contiguas a otras moléculas de agua. En los hidratos coordinados de ion metálico, las moléculas de agua están unidas al ion metálico.

Cuando el disolvente o el agua está unido con fuerza, el complejo tendrá una estequiometría bien definida independiente de la humedad. Sin embargo, cuando el disolvente o el agua está unido de forma débil, como ocurre en los compuestos higroscópicos y los solvatos de canal, el contenido en agua/disolvente dependerá de las condiciones de humedad y de secado. En estos casos, la norma será la no estequiometría.

En el alcance de la invención se incluyen también los complejos de múltiples componentes (distintos de sales y solvatos), en los que el fármaco y al menos otro compuesto están presentes en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. Los complejos de este tipo incluyen los clatratos (complejos de inclusión de fármaco-hospedante) y los cocristales. Estos últimos se definen generalmente como complejos cristalinos de constituyentes moleculares neutros que están unidos entre sí a través de interacciones no covalentes, pero también pueden ser un complejo de una molécula neutra con una sal. Los cocristales pueden prepararse mediante cristalización en estado fundido, mediante recristalización a partir de los disolventes, o mediante trituración física de los componentes entre sí (véase Chem. Commun., 17, 1889-1896, por O. Almarsson y M.J. Zaworotko (2004)). Para un informe general de complejos de múltiples componentes, véase J. Pharm. Sci., 64(8), 1269-1288, por Haleblian (agosto 1975).

La invención también incluye todos los hábitos cristalinos y polimorfos del di-S-camsilato de 5-[(2R,5S)-5-metil-4propilmorfolin-2-il]piridin-2-amina y del di-S-camsilato de 5-[(2R,5S)-5-metil-4-propilmorfolin-2-il]piridin-2-amina monohidrato.

La presente invención incluye todos los compuestos marcados isotópicamente farmacéuticamente aceptables del di-S-camsilato de 5-[(2R,5S)-5-metil-4-propilmorfolin-2-il]piridin-2-amina y su monohidrato,... [Seguir leyendo]

1. El di-S-camsilato de 5-[(2R,5S)-5-metil-4-propilmorfolin-2-il]piridin-2-amina:

**(Ver fórmula)**

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en forma de un monohidrato.

3. Un compuesto según la reivindicación 2, que tiene picos principales característicos en su patrón de difracción de 5 polvo de rayos X, generado utilizando rayos X K-alfa1 de cobre (longitud de onda = 1,54056 Angstrom), de 6,3, 12,7, 15,1, 16,3 y 25,6 grados 2θ.

4. Una composición farmacéutica que comprende el di-S-camsilato de 5-[(2R,5S)-5-metil-4-propilmorfolin-2il]piridin-2-amina y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

5. Una composición farmacéutica según la reivindicación 4, en la que el di-S-camsilato de 5-[(2R,5S)-5-metil-410 propilmorfolin-2-il]piridin-2-amina está en forma de un monohidrato.

6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para su uso en medicina.

7. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la disfunción sexual.

8. El uso según la reivindicación 7, en el que la disfunción sexual es la disfunción eréctil masculina o la disfunción 15 sexual femenina.

9. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos neuropsiquiátricos o trastornos neurodegenerativos.

10. Un procedimiento para la preparación del di-S-camsilato de 5-[(2R,5S)-5-metil-4-propilmorfolin-2-il]piridin-2amina monohidrato, que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (X)

**(Ver fórmula)**

con el ácido (1S)-10-canforsulfónico en un disolvente adecuado. 11. Un procedimiento según la reivindicación 10, en el que el disolvente es acetona/agua.

Figura 1

Análisis gravimétrico isotérmico del di-S-camsilato de 5-[(2R,5S)-5-metil-4-propilmorfolin-2-il]piridin-2-amina monohidrato a 40 ºC, 45 ºC, 80 ºC y 85 ºC

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Figura 2 Sorción de agua del di-S-camsilato de 5-[(2R,5S)-5-metil-4-propilmorfolin-2-il]piridin-2-amina monohidrato a 30 ºC

**(Ver fórmula)**

Figura 3 Comparación de la sorción de agua del di-S-camsilato de 5-[(2R,5S)-5-metil-4-propilmorfolin-2-il]piridin-2-amina monohidrato con la base libre, el di-D-tartrato y la sal hidrobromuro a 30 ºC

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Figura 4 Patrón PXRD simulado para el di-S-camsilato de 5-[(2R,5S)-5-metil-4-propilmorfolin-2-il]piridin-2-amina monohidrato

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Figura 5 Patrón PXRD real para el di-S-camsilato de 5-[(2R,5S)-5-metil-4-propilmorfolin-2-il]piridin-2-amina monohidrato

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Figura 6 Termograma de DSC para el di-S-camsilato de 5-[(2R,5S)-5-metil-4-propilmorfolin-2-il]piridin-2-amina monohidrato