MODULADORES DE CITOCINAS QUE USAN GLICÉRIDOS CÍCLICOS DE ÁCIDOS GRASOS POLIINSATURADOS ESENCIALES.

Un compuesto de fórmula I **Fórmula** en la que R1 y R2 forman juntos un grupo -(CH2)n-CR4R5-(CH2)m- n y m se seleccionan independientemente de los números enteros 0,

1 ó 2; R4 y R5 se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-18, alcoxi C1-18, hidroxialquilo C1-18, alquenilo C2-18 y arilo o aralquilo C6-18 y R3 es un grupo γ-linolenoilo o γ-dihomolinolenoilo para el tratamiento de desregulación de citocinas o para la modulación de trastornos por citocinas

La presente invención se refiere al uso de compuestos de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para tratar enfermedades y trastornos en los que las citocinas se encuentran en un estado de desequilibrio o son capaces de modularse de cualquier otro modo para proporcionar un beneficio terapéutico. En particular, la invención proporciona el uso de compuestos de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para tratamiento de pacientes que necesitan tratamiento terapéutico para trastornos en los que las citocinas TGF–β1, TNF–, IL–1β, IL4, IL5, IL6, IL8, IL10, IL13 y –IFN no están reguladas o pueden modularse para proporcionar un beneficio terapéutico.

Enfermedades particulares que se pueden tratar son trastornos tales como anomalías del sistema inmunitario, por ejemplo, lupus eritematoso sistémico (LES), alergia, asma, enfermedad de Crohn y artritis reumatoide, pero en particular esclerosis múltiple y también enfermedades neurodegenerativas tales como secuelas de ictus, traumatismo craneal, hemorragias y anomalías crónicas de la enfermedad de Alzheimer y Parkinson. Otros trastornos que se pueden tratar previamente tanto de forma profiláctica como terapéutica son cardiopatías coronarias (CHD) de recién nacidos prematuros y septicemia.

Las solicitudes de patente en trámite junto con la presente WO2004/100943 y WO2005/01863 del mismo inventor, incorporadas a la presente como referencia, se refieren al uso de aceites sintéticos, vegetales y fúngicos para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, en particular, esclerosis múltiple, ictus, traumatismo craneal, enfermedad de Alzheimer y Parkinson. El documento WO2004/100943 se refiere a aceites caracterizados por tener elevados porcentajes de ácidos grasos esenciales ácido –linolénico (GLA) en la posición sn–2 de sus lípidos, siendo de forma típica más del 40% de los ácidos grasos sn–2 totales en el aceite. El documento WO2005/018632 se refiere a lípidos estructurados que tienen un residuo ácido graso sn–2 seleccionado de ácido –linolénico (GLA), ácido dihomo––linolénico (DHGLA) y ácido araquidónico (AA).

Está bien documentado en la bibliografía que los ácidos grasos esenciales (AAE) del modelo de insaturación n–3 y n–6 tienen efectos beneficioso en una amplia diversidad de trastornos fisiológicos humanos, incluyendo enfermedad autoinmune (documento WO 02/02105). Harbige (1998) Proc. Nut. Soc. 57, 555–562 revisaron la suplementación de la dieta con ácidos n–3 y n–6 en estados de enfermedad autoinmune, y apreciaron en particular evidencias de beneficio de ácidos ricos en ácido –linolénico (GLA) y/o ácido linoleico (LA).

Las citocinas están implicadas en la patogénesis de la EM, mostrando muchos estudios un aumento en las citocinas inflamatorias mielinotóxicas (TNF–, IL–1β y IFN–) que coincide con la fase de recidiva de la enfermedad. Por el contrario, el factor de crecimiento transformante beta 1 (TGF–1) de citocinas antiinflamatorio e inmunosupresor parece reducirse durante la fase de recidiva y aumentar cuando los pacientes entran en fase de remisión. Así, el equilibrio entre TGF–1 biológicamente activo y TNF–, IL–1β y IFN– proinflamatorio parece estar sin regular durante la recidiva–remisión de la EM.

Durante la fase de recuperación natural de EAE, los linfocitos T que segregan TGF–β1 inhiben las células efectoras de EAE, se expresa TGF–β1 en el SNC y, en la protección inducida por tolerancia oral en EAE, TGF– y PGE2 son expresados en el cerebro (Karpus & Swanborg (1991); Khoury et al (1992)). Harbige ((1998) llegó a la conclusión de que los efectos del ácido –linolénico ingerido en la dieta sobre los EAE están mediados a través de mecanismos del tipo Th3 que implican TGF–1 y posiblemente actividad antioxidante de superóxido dismutasa.

El aceite de borraja (de forma típica con 20% a 23% de ácido –linolénico y 34 a 40% de ácido linoleico por 100% de contenido de ácidos grasos) y el aceite del hongo Mucor javanicus (véase la Figura 1) han demostrado ser eficaces en el modelo animal de EAE usado para identificar candidatos a EM, mientras que nunca se había mostrado que fueran significativamente eficaces en la enfermedad humana. Altos niveles de aceite rico en linoleico que contiene bajos niveles de ácido –linolénico (EPO: ácido linoleico : ácido –linolénico 7:1) suprimieron parcialmente la incidencia y la gravedad de EAE en la rata (Mertin & Stackpoole, 1978) mientras que el estudio de Naudicelles de Bates al que se ha hecho referencia antes condujo al empeoramiento de los pacientes. A pesar del uso de aceite de borraja y otros aceites que contienen GLA/LA tales como aceite de onagra por pacientes que sufren esclerosis múltiple en los últimos 30 años, la gran mayoría de pacientes no pudo recuperarse de la enfermedad, no mostrando mejora significativa, continuando la enfermedad subyacente su progreso hasta la muerte.

Se ha sugerido el uso, entre otros, de aceite de borraja rico en ácido –linolénico y ácido linoleico como medio para proporcionar inmunosupresión en esclerosis múltiple (documento US 4.058.594). De forma crítica, la dosis sugerida es 2,4 gramos de aceite por día y no se proporciona evidencia real de eficacia. Esta es mucho menor que la baja dosis de 5 g/día que se encuentra es ineficaz in vivo en el hombre en el estudio del documento WO2004/100943.

Otros tratamientos inmunosupresores más drásticos, incluyendo consumidores y moduladores de linfocitos T tales como ciclofosfamida, también han mostrado ser eficaces en el modelo de EAE, pero cuando éstos se emplean en esclerosis múltiple en seres humanos los síntomas de enfermedad mejoran, pero la enfermedad subyacente continúa progresando. De hecho, los linfocitos T producen citocinas beneficiosas, tales como TGF–1, así como otras perjudiciales en el hombre. David Baker of Institute of Neurology, Reino Unido, recapituló la disparidad entre lo que es eficaz en los EAE y en EM con un artículo titulado “Everything stops EAE, nothing stops MS' en las jornadas de EM en el Reino Unido el 10 de mayo de 2004 de la Sociedad Británica de EM.

En el estudio del documento WO2004/100943 los autores de la presente invención Harbige y Leach, con el coinventor Sharief, determinaron de forma sorprendente que, con un cumplimiento a un tratamiento de “alta dosis” con aceite de triglicéridos que contiene niveles elevados de ácido sn–2 – linolénico (siendo más del 40% de los residuos en el sn–2 de ácido –linolénico) con un contenido de ácidos grasos concomitante adecuado, se pueden conseguir niveles notables de mejora en casi todos los síntomas de la EM, sin comparación al proporcionado por el actual tratamiento más eficaz. Dicho éxito es particularmente sorprendente a la vista del uso anterior de otras preparaciones que contienen ácido – linolénico sin éxito, tales como el estudio de Naudicelle.

El estudio del documento WO2004/100943 muestra que durante un período de 18 meses, los pacientes que tomaron una alta dosis (15 g/día) de aceite de borraja seleccionado con alto contenido en sn–2 de ácido –linolénico presentaron mejoras significativas (p<0,001) y notables en el índice de EDSS, una tasa reducida de recaídas, alivio sintomático de la espasticidad muscular y síntomas sensoriales de dolor y medidas objetivas mejoradas de las funciones cognitivas. Dosis bajas de 5 g/día de este aceite de borraja no tuvieron efecto.

Pacientes que tomaron la dosis más alta de este aceite de borraja mantuvieron su nivel de producción de células mononucleares de sangre periférica (PBMC) de TGF–β1 durante el período del ensayo, sus citocinas proinflamatorias TNF– e IL– se redujeron de forma significativa y notable (<70%) y mantuvieron o aumentaron los ácidos grasos omega–6 de cadena larga en la membrana de PBMC ácido dihomo––linolénico (DHLA) y ácido araquidónico (AA) en contraste con pacientes que tomaron placebo que demostraron pérdida de estos ácidos grasos durante el curso del período de estudio.

Así, mientras que podría esperarse que la inmunosupresión redujera el aumento de lesiones... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I

**(Ver fórmula)**

en la que R1 y R2 forman juntos un grupo

–(CH2)n–CR4R5–(CH2)m–

5 n y m se seleccionan independientemente de los números enteros 0, 1 ó 2;

R4 y R5 se seleccionan independientemente de H, alquilo C1–18, alcoxi C1–18, hidroxialquilo C1–18, alquenilo C2–18 y arilo o aralquilo C6–18

y R3 es un grupo –linolenoilo o –dihomolinolenoilo para el tratamiento de desregulación de citocinas o para la modulación de trastornos por citocinas.

2. Un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que R1 y R2 forman un grupo – CR4R5 en el que R4 y R5 se seleccionan independientemente de H y alquilo C1–6.

3. Un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que R1 y R2 forman un grupo – CH2– o –CH2CH2–.

4. Un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto tiene la fórmula

**(Ver fórmula)**

en la que R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C1–6.

5. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula I se selecciona de 5– –linolenoiloxi–1,3–dioxanos y, 5–dihomo––linolenoiloxi–1,3–dioxanos.

6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que las citocinas 20 moduladas son una o más de TGF–1, TNF–, IL–1, IL4, IL5, IL6, IL8, IL10, IL13 y –IFN.

7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el tratamiento es para anomalías del sistema inmune.

8. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el tratamiento es para una afección seleccionada del grupo que consiste en lupus eritematoso sistémico (LES), alergia, asma,

25 enfermedad de Crohn y artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedades neurodegenerativas, secuelas de ictus, traumatismo craneal, hemorragias y anomalías crónicas de la enfermedad de Alzheimer y Parkinson, anomalías por cardiopatías coronarias (CHD) de recién nacidos prematuros y septicemia.

9. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el tratamiento es para enfermedades 30 neurodegenerativas.

10. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el tratamiento es para detener y revertir neurodegeneración en esclerosis múltiple.

11. Un compuesto según la reivindicación 10, en el que la enfermedad neurodegenerativa implica desmielinización.

35 12. Un compuesto según la reivindicación 10, en el que el tratamiento detiene de forma específica la neurodegeneración subyacente y restaura la función neuronal.

13. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el tratamiento es para normalizar la composición de la membrana neuronal con respecto al contenido en ácido –linolénico, ácido dihomo––linolénico y lípidos del ácido araquidónico.

14. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el tratamiento es para restaurar las relaciones

5 saludables de TGF–1/TNF medidas de la liberación espontánea de células mononucleares de sangre periférica.

15. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el tratamiento es para esclerosis múltiple recidivante remitente, esclerosis múltiple progresiva primaria o esclerosis múltiple progresiva crónica.

10 16. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el tratamiento es para deterioro cerebral después de un ictus, traumatismo craneal y hemorragia intracraneal, enfermedad de Alzheimer o enfermedad de Parkinson, en las que se produzca desmielinización o lesión neuronal.

17. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el tratamiento administra el compuesto

durante un período y en una dosis suficiente para mantener o elevar los niveles de TGF–1 en el 15 paciente hasta niveles terapéuticos.

18. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el tratamiento administra un compuesto durante un período y en una dosis suficiente para mantener o elevar los niveles de TGF–1 en el paciente hasta una relación de TGF–1/TNF– liberada espontáneamente de células mononucleares de sangre periférica aisladas de la sangre de un paciente, después de 18 meses de dosificación diaria de 0,4 a 3,0.

19. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el tratamiento administra el compuesto en una dosis tal que produce una relación TGF–1/IL–1 en PBMC aisladas de sangre de un paciente, después de 18 meses de dosificación diaria, de al menos 0,75.

20. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el tratamiento administra el compuesto en una 25 dosis de 0,5 a 30 gramos, de forma típica, de 3 a 5 gramos, por día.

21. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el tratamiento administra el compuesto en una dosis de 1 a 10 gramos/día.

22. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el tratamiento administra el compuesto en una dosis de 2 a 10 gramos/día.

30 23. Un compuesto de fórmula I

**(Ver fórmula)**

en la que R1 y R2 forman juntos un grupo

–(CH2)n–CR4R5–(CH2)m–

en el que n y m son números enteros seleccionados independientemente de 0, 1 ó 2 y R4 y R5 se seleccionan independientemente de H, alquilo C1–18, alcoxi C1–18, hidroxialquilo C1–18, alquenilo C2–18 y aralquilo C6–18

y R3 es un grupo –linolenoilo o –dihomolinolenoilo.

24. Un compuesto según la reivindicación 23, en el que R1 y R2 forman un grupo –CR4R5 en el que R4 y R5 se seleccionan independientemente de H y alquilo C1–6.

40 25. Un compuesto según la reivindicación 23 ó 24, en el que R1 y R2 forman un grupo – CH2– o – CH2CH2–.

26. Un compuesto según la reivindicación 23 que es un 5–aciloxi–1,3–dioxano.

27. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 23 a 26 que es un 5––linoleniloxi– 1,3–dioxano o 5–dihomo––linoleniloxi–1,3–dioxano.

28. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 23 a 27 para uso en terapia.

29. Una composición que comprende un compuesto de fórmula I como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 23 a 28 junto con un vehículo, revestimiento, cápsula, diluyente y/o conservante farmacéutica o nutracéuticamente aceptable.

30. Una composición según la reivindicación 29 que comprende un conservante que es un antioxidante o inhibidor de transesterificación.

31. Una composición según la reivindicación 30 que comprende 0,05 mg/g o menos de Vitamina E.