Un compuesto que tiene la siguiente fórmula general (I): en la que:

- R1 representa un arilo o alcarilo, que opcionalmente está sustituido una o más veces en el anillo aromático con un sustituyente seleccionado de alquilo C1-C10, halo, alcanol C1-C10, hidroxilo; acilo C1-C10, alcoxilo C1-C10; alcoxi C1- C10 carbonilo, alcoxi C1-C10 alquilo; tioalcoxi C1-C10; alquiléter C1-C10, amino, hidrazido, alquil C1-C10 amino, piridiltio, alquenilo C2-C10; alquinilo C2-C10, tio y alquil C1-C10 tio, acetoamido, ácido sulfónico; o dichos sustituyentes pueden formar juntos un cicloalquilo o cicloalquenilo condensado a dicho arilo, comprendiendo el cicloalquilo o el cicloalquenilo opcionalmente uno o más heteroátomos; con la condición de que dicho arilo no sea un grupo fenilo insustituido; - R2 representa hidrógeno o un sustituyente seleccionado de alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10; alquinilo C2-C10, cicloalquilo C4-C10, cicloalquenilo C4-C10, o un anillo aromático heterocíclico de cinco a siete miembros, cicloalquilo C5-C15 condensado, anillos aromáticos o heteroaromáticos bicíclicos; o alquiléter C1-C10, amino, hidrazido, alquil C1- C10 amino, alcoxi C1-C10, alcoxi C1-C10 carbonilo, alcanol C1-C10, acilo C1-C10, tioalcoxi C1-C10, piridiltio, tio y alquiltio C1-C10, acetoamido y ácido sulfónico; y sus sales farmacéuticamente aceptables; para su uso en el tratamiento de una afección seleccionada del grupo que consiste en trastornos hiperproliferativos, trastornos proliferativos de la piel, trastornos hiperplásicos benignos, enfermedades inflamatorias y afecciones isquémicas

Campo de la invención

La presente invención se refiere a moduladores alostéricos del receptor A3 de adenosina (RA3A) y los usos de los mismos.

Técnica anterior

La siguiente es una lista de la técnica anterior que se considera que es pertinente para la descripción del estado de la técnica en el campo de la invención. El reconocimiento de estas referencias en el presente documento se realizará a veces mediante la indicación de su número entre paréntesis de la lista dada a continuación.

1. Fishman P, y col. Evidence for involvement of Wnt signaling pathway in IB-MECA mediated suppression of melanoma cells. Oncogene, 21: 4060-4064 (2002).

2. Fishman P, y col. Targeting the A3 receptor adenosine for cancer therapy: inhibition of Prostate carcinoma cell growth by A3AR agonist. Anticancer Res., 23: 2077-2083 (2003).

3. Madi L, y col. A3 receptor adenosine activation in melanoma cells: association between receptor fate and tumor growth inhibition. J. Bio. Chem., 278: 42121-42130 (2003).

4. Ohana G, y col. Inhibition of primary colon carcinoma growth and liver metastasis by the A3 receptor adenosine agonist IB-MECA. British J. Cancer., 89: 1552-1558(2003).

5. Fishman P, y col. An agonist to the A3 receptor adenosine inhibits colon carcinoma growth in mice via modulation of GSK-3β and NF-κB. Oncogene, 23: 2465-2471 (2004).

6. Solicitud de patente de Estados Unidos Nº 2004016709 A1.

7. Szabo, C., y col. Suppression of macrophage inflammatory protein (MIP)-1α production and collagen-induced arthritis by adenosine receptor agonists. British J. Pharmacology, 125:379-387 (1998).

8. Mabley, J., y col. The adenosine A3 receptor agonist, N6-(3-iodobenzyl)-adenosine -5'-N-metiluronamide, is protective in two murine models of colitis. Europ. J. Pharmacology, 466: 323-329 (2003).

9. Baharav, E., y col. The effect of adenosine and the A3 receptor adenosine agonist IB-MECA on joint inflammation and autoimmune diseases models. Inter. J. Mol. Med. 10 (suplemento 1) página S104, resumen 499 (2002).

10. Solicitud PCT, publicación Nº WO2005/0063246, titulada "Method for Treatment of Multiple Sclerosis".

11. Montesinos, M. Carmen, y col. Adenosine A2A o A3 receptors are required for inhibition of inflammation by methotrexate and its analog MX-68. Arthritis & Rheumatism, 48: 240-247 (2003).

12. Madi L, y col. The A3 Adenosine Receptor is Highly Expressed in Tumor vs. Normal Cells: Potential Target for Tumor Growth Inhibition. Clinical Cancer Research, 10: 4472-4479 (2004).

13. Solicitud de patente de Estados Unidos, publicación Nº 20040137477 A1, titulada "A3AR as a marker for a diseased state".

14. Gessi, S. y col. Elevated expression of A3 adenosine receptors in human colorectal cancer is reflected in peripheral blood cells Clinical Cancer Research 10: 5895-5901 (2004).

15. Birdsall NJ y col., Allosteric regulation of G-protein-linked receptors biochem Soc Trans 23: 108-111 (1995).

16. Holzgrabe U y Mohr K, Allosteric modulators of ligand binding to muscarinic acetylcholine receptors, Drug Disc Today 3: 214-222 (1998).

17. Bruns RF y Fergus JH, Allosteric enhancement of adenosine A1 receptor binding and function by 2-amino-3benzoyltiophenes, Mol Pharmacol 38: 939-949 (1990).

18. Gao ZG y IJzerman AP, Allosteric modulation of A2A adenosine receptors by amiloride analogues and sodium ions, Biochem Pharmacol 60: 669-676 (2000).

19. Gao ZG, Jiang Q, Jacobson KA, y IJzerman AP, Site-directed mutagenesis studies of human A2A adenosine receptors. Involvement of Glu13 and His278 in ligand binding and sodium modulation, Biochem Pharmacol 60: 661668 (2000).

20. Gao ZG, Kin SG, Soltysiak KA, Melman N, IJzerman AP, Jacobson KA, Selective allosteric enhancement of agonist binding and function at human A3 Adenosine receptors by a series of imidazoquinoline derivatives, Mol Pharmacol 62: 81-89 (2002).

Antecedentes de la invención

La clase de receptores acoplados a proteína G (GPCR) es la familia más grande de receptores de la superficie celular que desempeñan una función crucial en la transducción de señales intracelulares. Los receptores de adenosina forman parte de la clase GPCR, que pertenece a la Clase A o subfamilia análoga a rodopsina de GPCR. La adenosina, un nucleósido de purina, produce numerosas acciones fisiológicas a través de los receptores de adenosina de la superficie celular. Estos receptores están ampliamente distribuidos a través del cuerpo y se dividen en cuatro subclases, receptores A1, A2A, A2B y A3, siendo este último el receptor más recientemente identificado.

El receptor A3 de adenosina (RA3A) está implicado en una diversidad de procesos fisiológicos. El receptor se expresa en gran medida en diversos tipos de células tumorales mientras que la expresión en los tejidos normales adyacentes es relativamente baja. La activación del receptor por un agonista sintético específico induce la modulación de las rutas de la transducción de señales aguas abajo que incluyen el Wnt y el NF-kB, dando como resultado la inhibición del crecimiento tumoral (1-5).

Los estudios in vivo han mostrado que los agonistas de RA3A inhiben el desarrollo de carcinomas de colon, próstata y de páncreas así como de melanomas y hepatomas. También se ha mostrado que los agonistas de RA3A actúan como agentes antiinflamatorios mediante la mejora del proceso inflamatorio en diferentes modelos de autoinmunidad experimentales tales como la artritis reumatoide, la enfermedad de Crohn y la esclerosis múltiple (6-10). También se ha propuesto que los receptores A2A y A3 median los efectos antiinflamatorios del metotrexato (11).

Los niveles de expresión del receptor A3 de adenosina (RA3A) están elevados en las células cancerosas cuando se compara con las células normales (12). Por consiguiente, se ha descrito el nivel de expresión de RA3A como un medio para el diagnóstico del cáncer (13). Además, también se ha descrito que los niveles de expresión de RA3A están elevados en las células de sangre periférica de pacientes con cáncer colorrectal (14).

Se ha informado que varios miembros de la clase de receptores GPCR están modulados alostéricamente (15), es decir, estos receptores tienen sitios de unión adicionales en un receptor que son distintos del sitio de unión del agonista (sitio ortostérico, receptores ortostéricamente modulados), pero que pueden modular la actividad del receptor.

La modulación alostérica de los GPCR se ha caracterizado más ampliamente para los receptores muscarínicos (16), y se ha sugerido que los moduladores alostéricos pueden proporcionar ventajas terapéuticas sobre los agonistas ortostéricos. Tales ventajas pueden incluir una mayor selectividad de subtipos y menos efectos secundarios (15).

Los receptores de adenosina son proteínas alostérica naturales porque las señales mediadas por agonistas por GPCR requieren un cambio en la conformación de la proteína del receptor transmitido entre dos sitios de unión topográficamente distintos, uno para el agonista y otro para la proteína G. Los sitios alostéricos en los GPCR representan dianas terapéuticas nuevas porque los moduladores alostéricos poseen una serie de ventajas sobre los ligandos ortostéricos clásicos, tales como un nivel máximo para el efecto alostérico y un potencial para una mayor selectividad de subtipo de GPCR.

Se ha informado la modulación alostérica de los receptores A1 de adenosina (17). Una serie de eminobenzoiltiofenos, incluido PD81723, resultaron ser moduladores alostéricos del receptor A1 de adenosina (19). Se ha mostrado que los compuestos son potenciadores altamente selectivos de subtipo para los receptores A1 de adenosina (19) y mostraron menor probabilidad de causar desensibilización y regulación por defecto de los receptores que los agonistas selectivos del receptor A1 de adenosina.

Se han descrito algunos derivados de 1H-imidazo-[4,5-c]quinolina como potenciadores alostéricos selectivos de los receptores A3 de adenosina humanos (20). Específicamente, se ha mostrado que los derivados potencian la eficacia máxima y la potencia de las respuestas inducidas por agonistas a la vez que disminuyen la disociación del agonista N6-(4-amino-3-[125I]yodobencil)-5'-N-metilcarboxamidoadenosina de los receptores A3 de adenosina humanos.

Resumen de la invención

De acuerdo con el primer aspecto, la presente invención proporciona el uso de un modulador alostérico del receptor A3 de adenosina (RA3A) para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una afección que requiere para dicho tratamiento la modulación del receptor... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la siguiente fórmula general (I):

en la que:

**(Ver fórmula)**

− R1 representa un arilo o alcarilo, que opcionalmente está sustituido una o más veces en el anillo aromático con un sustituyente seleccionado de alquilo C1-C10, halo, alcanol C1-C10, hidroxilo; acilo C1-C10, alcoxilo C1-C10; alcoxi C1C10 carbonilo, alcoxi C1-C10 alquilo; tioalcoxi C1-C10; alquiléter C1-C10, amino, hidrazido, alquil C1-C10 amino, piridiltio, alquenilo C2-C10; alquinilo C2-C10, tio y alquil C1-C10 tio, acetoamido, ácido sulfónico; o dichos sustituyentes pueden formar juntos un cicloalquilo o cicloalquenilo condensado a dicho arilo, comprendiendo el cicloalquilo o el cicloalquenilo opcionalmente uno o más heteroátomos; con la condición de que dicho arilo no sea un grupo fenilo insustituido;

− R2 representa hidrógeno o un sustituyente seleccionado de alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10; alquinilo C2-C10, cicloalquilo C4-C10, cicloalquenilo C4-C10, o un anillo aromático heterocíclico de cinco a siete miembros, cicloalquilo C5-C15 condensado, anillos aromáticos o heteroaromáticos bicíclicos; o alquiléter C1-C10, amino, hidrazido, alquil C1C10 amino, alcoxi C1-C10, alcoxi C1-C10 carbonilo, alcanol C1-C10, acilo C1-C10, tioalcoxi C1-C10, piridiltio, tio y alquiltio C1-C10, acetoamido y ácido sulfónico;

y sus sales farmacéuticamente aceptables; para su uso en el tratamiento de una afección seleccionada del grupo que consiste en trastornos hiperproliferativos, trastornos proliferativos de la piel, trastornos hiperplásicos benignos, enfermedades inflamatorias y afecciones isquémicas.

2. El compuesto según se reivindica en la Reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de una afección 30 seleccionada de artritis reumatoide, un tumor sólido, psoriasis e isquemia miocárdica y renal.

3. El compuesto según se reivindica en la Reivindicación 1 o 2 para su uso en el tratamiento de dichas afecciones, en el que dicho R2 se selecciona de H, n-pentilo o un anillo aromático heterocíclico de cinco miembros que tiene la siguiente fórmula (IV):

en la que Z se selecciona de O, S o NH, de preferencia O.

**(Ver fórmula)**

4. El compuesto según se reivindica en una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 3 para su uso en el tratamiento de dichas afecciones, en el que dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en: 40 N-(4-Metil-fenil)-2-ciclopentil-1H-imidazo(4,5-c]quinolin-4-amina; N-(4-Metoxi-fenil)-2-ciclopentil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina; N-(3,4-Dicloro-fenil)-2-ciclopentil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina;

N-(4-Cloro-fenil)-2-ciclopentil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina; N-(3-Metanol-fenil)-2-cianopentil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina;

N-([3,4-c]Indan)-2-ciclopentil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina; N-(1H-indazol-6-il)-2-ciclopentil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina; N-(4-Metoxi-bencil)-2-ciclopentil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina; N-(1H-Indol-6-il)-2-ciclopentil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina; N-(Bencil)-2-ciclopentil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina; N-(Feniletil)-2-ciclopentil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina; N-(3,4-Dicloro-fenil)-2-cicloheptil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina; N-(3,4-Dicloro-fenil)-2-furil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina; N-(3,4-Dicloro-fenil)-2-ciclobutil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina; N-(3,4-Dicloro-fenil)-2-ciclohexil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina; N-(3,4-Dicloro-fenil)-2-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina; y N-(3,4-Dicloro-fenil)-2-pentil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina.

5. El compuesto según se reivindica en la Reivindicación 4 para su uso en el tratamiento de dichas afecciones, en el que dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en: N-(3,4-Dicloro-fenil)-2-ciclopentil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina; N-(3,4-Dicloro-fenil)-2-cicloheptil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina;

N-(3,4-Dicloro-fenil)-2-ciclobutil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina; y N-(3,4-Dicloro-fenil)-2-ciclohexil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina.

6. El compuesto según se reivindica en la Reivindicación 5 para su uso en el tratamiento de dichas afecciones, en el que dicho compuesto es N-(3,4-dicloro-fenil)-2-ciclohexil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina.

7. Uso de un compuesto según se define en una cualquiera de las Reivindicaciones 1 o 3 a 6, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una afección seleccionada del grupo que consiste en trastornos hiperproliferativos, trastornos proliferativos de la piel, trastornos hiperplásicos benignos, enfermedades inflamatorias y afecciones isquémicas.

8. Uso según se reivindica en la Reivindicación 7, en el que dicha afección se selecciona de artritis reumatoide, un tumor sólido, psoriasis e isquemia miocárdica y renal.

9. Uso según se reivindica en las Reivindicaciones 7 u 8, en el que dicha composición está en una forma adecuada para administración oral.

10. Uso según se reivindica en una cualquiera de las Reivindicaciones 7 a 9 o un compuesto para su uso como en las reivindicaciones 1-6, en el que dicho compuesto se combina con un ligando para el sitio de unión ortostérico del receptor A3 (RA3) de adenosina, siendo dicho ligando un agonista de RA3 y siendo dicho compuesto un activador alostérico del receptor A3 de adenosina.

11. Un derivado de imidazoquinolina seleccionado del grupo que consiste en: N-(4-Metil-fenil)-2-ciclopentil-1H-imidazo(4,5-c]quinolin-4-amina; N-(4-Metoxi-fenil)-2-ciclopentil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina; N-(3,4-Dicloro-fenil)-2-ciclopentil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina; N-(4-Cloro-fenil)-2-ciclopentil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina; N-(3-Metanol-fenil)-2-cianopentil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina; N-([3,4-c]Indan)-2-ciclopentil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina; N-(1H-indazol-6-il)-2-ciclopentil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina; N-(4-Metoxi-bencil)-2-ciclopentil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina;

N-(1H-Indol-6-il)-2-ciclopentil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina; N-(Bencil)-2-ciclopentil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina; N-(Feniletil)-2-ciclopentil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina; N-(3,4-Dicloro-fenil)-2-cicloheptil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina; N-(3,4-Dicloro-fenil)-2-furil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina; N-(3,4-Dicloro-fenil)-2-ciclobutil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina; N-(3,4-Dicloro-fenil)-2-ciclohexil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina; N-(3,4-Dicloro-fenil)-2-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina; y N-(3,4-Dicloro-fenil)-2-pentil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina.

12. Un derivado de imidazoquinolina seleccionado de: N-(3,4-Dicloro-fenil)-2-ciclopentil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina; N-(3,4-Dicloro-fenil)-2-cicloheptil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina; N-(3,4-Dicloro-fenil)-2-ciclobutil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina; y N-(3,4-Dicloro-fenil)-2-ciclohexil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina.

13. Una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo el derivado de imidazoquinolina según se reivindica en la Reivindicación 11 o 12.