El (Z)-11-(3-dimetilaminopropilideno)-6,11-dihidrodibenzo [b,e]oxepina-2-ácido acético (nombre común:

olopatadina) o una sal de adición de ácido de la misma, que es útil como medicamento, se produce mediante el tratamiento de un derivado de dibenzoxepina representado por la fórmula [I]:**FIGURA 01**en donde R{sup,1}, R{sup,2} y R{sup,3} representan cada uno independientemente un grupo alquilo con de 1 a 2 átomos de carbono,con un agente deshidratante pan obtener una mezcla de un derivado de dibenzoxepina representada por la fórmula [II]:**FIGURA 02**en donde R{sup,1}, R{sup,2} y R{sup,3}son como se definen con anterioridad,y un derivado de dibenzoxepina representado por la fórmula [III]:**FIGURA 03**en donde R{sup,1}, R{sup,2} y R{sup,3} son como se definen con anterioridad,y el tratamiento de esta mezcla con un ácido

Método para producir un compuesto de dibenzoxepina.

Campo de la invención

La presente invención hace referencia a un método para producir un compuesto de dibenzoxepina que es útil como medicamento, y en particular a un método para producir (Z)-11-(3-dimetilaminopropilideno)-6,11-dihidrodibenzo [b,e]oxepina-2-ácido acético.

Antecedentes de la invención

El (Z)-11-(3-dimetilaminopropilideno)-6,11-dihidrodibenzo [b,e]oxepina-2-ácido acético (nombre común: olopatadina) es un compuesto representado por la fórmula [IV]:

Se sabe que este compuesto o una sal de adición de ácido de este compuesto es un compuesto farmacéutico útil como fármaco antialérgico que se aplica para la rinitis alérgica, urticaria, entre otros (JP 5-86925b).

Dado que la olopatadina es un isómero Z que usualmente se produce con su isómero E en síntesis química de olopatadina, la isomerización es necesaria para obtener de manera eficiente un isómero Z que sea una sustancia objetivo.

Los documentos JP 5-86925B y JP 7-116174B describen que, cuando la sustancia objetivo se obtiene como una mezcla cis-trans, dicha mezcla cis-trans (una mezcla E-Z) puede separarse por cromatografía en columna o recristalización y, de ser necesario, un isómero cis (isómero Z) puede isomerizarse en un isómero trans (isómero E) mediante reflujo en ácido acético en presencia de un catalizador ácido adecuado, tal como ácido paratoluenosulfónico, durante de 1 a 24 horas. Sin embargo, estos documentos no describen la isomerización de un isómero E en un isómero Z.

Además, J. Med. Chem., 35, 2074-2084 (1992) describe que el metil-11-(3-dimetilaminopropilideno)-6,11-dihidrodibenzo [b,e]oxepina-2-acetato se saponifica para obtener un ácido carboxílico correspondiente como una mezcla de un isómero E y un isómero Z en una proporción de 1:2, y el isómero E se aísla de la mezcla utilizando una columna, y después se calienta una solución de ácido acético del isómero E a 100ºC durante 21 horas en presencia de ácido paratoluenosulfónico, y se produce la isomerización para obtener una mezcla del isómero E y el isómero Z con una proporción de 65:35.

Sin embargo, según el método de isomerización descrito con anterioridad, la sustancia objetivo del isómero Z no puede obtenerse de manera eficiente.

Revelación de la invención

La presente invención tiene como objeto proporcionar un método para producir olopatadina, que es útil como medicamento, de manera eficiente y ventajosa para la industria.

Según la presente invención, un isómero Z representado mediante la fórmula [IV] se produce de manera eficiente mediante el tratamiento de un compuesto éster representado por la siguiente fórmula [I], con un agente deshidratante para obtener una mezcla de un compuesto representado por la siguiente fórmula [II] y un compuesto representado por la siguiente fórmula [III], y mediante el tratamiento de la mezcla con un ácido.

Es decir, la presente invención hace referencia a:

[1] Un método para producir un éster de alquilo terciario de (EZ)-11-(3-dimetilaminopropilideno)-6,11-dihidrodibenzo [b,e]oxepina-2-ácido acético, a saber, una mezcla de un éster de alquilo terciario de (E)-11-(3-dimetilaminopropilideno)-6,11-dihidrodibenzo [b,e]oxepina-2-ácido acético representado por la fórmula [II]:

en donde R¹, R² y R³ son como se definen a continuación,

y un éster de alquilo terciario de (Z)-11-(3-dimetilaminopropilideno)-6,11-dihidrodibenzo [b,e]oxepina-2-ácido acético representado por la fórmula [III]:

en donde R¹, R² y R³ son como se definen a continuación,

que comprende tratar un éster de alquilo terciario de 11-hidroxi-11-(3-dimetilaminopropil)-6,11-dihidrodibenzo [b,e]oxepina-2-ácido acético representado por la fórmula [I]:

en donde R¹, R² y R³ representan cada uno independientemente un grupo alquilo con de 1 a 2 átomos de carbono,

con un agente deshidratante;

[2] El método de producción según [1], en donde el agente deshidratante es un anhídrido de ácido o un cloruro;

[3] El método de producción según [1], en donde el agente deshidratante es al menos un anhídrido de ácido seleccionado del grupo que consiste en anhídrido acético, anhídrido propiónico, anhídrido butírico, anhídrido trifluoroacético y anhídrido tricloroacético;

[4] El método de producción según [1], en donde el agente deshidratante es al menos un cloruro seleccionado entre el grupo que consiste en cloruro de tionilo, oxicloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo, tricloruro de fósforo y cloruro de hidrógeno;

[5] El método de producción según [1], en donde el agente deshidratante es anhídrido trifluoroacético o anhídrido acético;

[6] Un método para producir olopatadina representada por la fórmula [IV]:

o una sal de adición de ácido de la misma, que comprende tratar una mezcla de un éster de alquilo terciario de (E)-11-(3-dimetilaminopropilideno)-6,11-dihidrodibenzo [b,e]oxepina-2-ácido acético, representado por la fórmula [II]:

en donde R¹, R² y R³ son como se definen con anterioridad,

y un éster de alquilo terciario de (Z)-11-(3-dimetilaminopropilideno)-6,11-dihidrodibenzo [b,e]oxepina-2-ácido acético representado por la fórmula [III]:

en donde R¹, R² y R³ son como se definen con anterioridad, con un ácido;

[7] Un método para producir olopatadina representada por la fórmula [IV]:

o una sal de adición de ácido de la misma, que comprende tratar un éster de alquilo terciario de 11-hidroxi-11-(3-dimetilaminopropil)-6,11-dihidrodibenzo [b,e]oxepina-2-ácido acético, representado por la fórmula [I]:

en donde R¹, R² y R³ son como se definen con anterioridad,

con un agente deshidratante para obtener un éster de alquilo terciario de (EZ)-11-(3-dimetilaminopropilideno)-6,11-dihidrodibenzo [b,e]oxepina-2-ácido acético, a saber, una mezcla de un éster de alquilo terciario de (E)-11-(3-dimetilaminopropilideno)- 6,11-dihidrodibenzo [b,e]oxepina-2-ácido acético representado por la fórmula [II]:

en donde R¹, R² y R³ son como se definen con anterioridad,

y un éster de alquilo terciario de (Z)-11-(3-dimetilaminopropilideno)-6,11-dihidrodibenzo [b,e]oxepina-2-ácido acético representado por la fórmula [III]:

en donde R¹, R² y R³ son como se definen con anterioridad,

y tratar esta mezcla con un ácido;

[8] Un éster de alquilo terciario de (E)-11-(3-dimetilaminopropilideno)-6,11-dihidrodibenzo [b,e]oxepina-2-ácido acético representado por la fórmula [II]:

1. Método para producir un éster de alquilo terciario de (EZ)-11-(3-dimetilaminopropilideno)-6,11-dihidrodibenzo [b,e]oxepina-2-ácido acético, que comprende tratar un éster de alquilo terciario de 11-hidroxi-11-(3-dimetilaminopropil)-6,11-dihidrodibenzo [b,e]oxepina-2-ácido acético representado por la fórmula [I]:

en donde R¹, R² y R³ representan cada uno independientemente un grupo alquilo con de 1 a 2 átomos de carbono,

con un agente deshidratante.

2. Método de producción según la reivindicación 1, en donde el agente deshidratante es un anhídrido de ácido o un cloruro.

3. Método de producción según la reivindicación 1, en donde el agente deshidratante es al menos un anhídrido de ácido seleccionado del grupo que consiste en anhídrido acético, anhídrido propiónico, anhídrido butírico, anhídrido trifluoroacético y anhídrido tricloroacético.

4. Método de producción según la reivindicación 1, en donde el agente deshidratante es al menos un cloruro seleccionado entre el grupo que consiste en cloruro de tionilo, oxicloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo, tricloruro de fósforo y cloruro de hidrógeno.

5. Método de producción según la reivindicación 1, en donde el agente deshidratante es anhídrido trifluoroacético o anhídrido acético.

6. Método para producir olopatadina o una sal de adición de ácido de la misma, que comprende tratar una mezcla de un éster de alquilo terciario (E)-11-(3-dimetilaminopropilideno)-6,11 -dihidrodibenzo [b,e]oxepina-2-ácido acético representada por la fórmula [II]:

en donde R¹, R² y R³ representan cada uno independientemente un grupo alquilo con de 1 a 2 átomos de carbono,

y un éster de alquilo terciario de (Z)-11-(3-dimetilaminopropilideno)-6,11-dihidrodibenzo [b,e]oxepina-2-ácido acético representado por la fórmula [III]:

en donde R¹, R² y R³ son como se definen con anterioridad,

con un ácido.

7. Método para producir olopatadina o una sal de adición de ácido de ésta, que comprende tratar un éster de alquilo terciario de 11-hidroxi-11-(3-dimetilaminopropil)-6,11-dihidrodibenzo [b,e]oxepina-2-ácido acético, representado por la fórmula [I]:

en donde R¹, R² y R³ representan cada uno independientemente un grupo alquilo con de 1 a 2 átomos de carbono,

con un agente deshidratante para obtener un éster de alquilo terciario de (EZ)-11-(3-dimetilaminopropilideno)-6,11-dihidrodibenzo [b,e]oxepina-2-ácido acético, y tratar el producto con un ácido.

8. Un éster de alquilo terciario de (E)-11-(3-dimetilaminopropilideno)-6,11-dihidrodibenzo [b,e]oxepina-2-ácido acético representado por la fórmula [II]:

en donde R¹, R² y R³ representan cada uno independientemente un grupo alquilo con de 1 a 2 átomos de carbono,

o una sal de adición de ácido del mismo.

9. Un éster de alquilo terciario de (Z)-11-(3-dimetilaminopropilideno)-6,11-dihidrodibenzo [b,e]oxepina-2-ácido acético representado por la fórmula [III]:

en donde R¹, R² y R³ representan cada uno independientemente un grupo alquilo con de 1 a 2 átomos de carbono,

o una sal de adición de ácido del mismo.