MÉTODO PARA LA PREPARACIÓN DE ZOLMITRIPTANO.

Método para la preparación de (S)-4-[{3-[2-(dimetilamino)etil]-1H-indol-5-il}metil]-2oxazolidinona (zolmitriptano) de fórmula III o sus sales farmacéuticamente aceptables,

caracterizado porque comprende a) Preparación del clorhidrato de zolmitriptano mediante reacción del clorhidrato de (S)-4-(4hidracinobencil)-1,3-oxazolidin-2-ona con 4,4-dietoxi-N,N-dimetilbutilamina de fórmula II por la reacción de indoles de Fischer; b) Precipitación por salado del clorhidrato de zolmitriptano a partir de la mezcla de reacción después de la síntesis de indoles de Fischer, a una temperatura reducida mediante adición de una sal del grupo de los cloruros de metal alcalino, preferentemente NaCl; c) Purificación de nuevo del clorhidrato de zolmitriptano impuro mediante conversión a la base mediante adición de un carbonato o hidróxido de metal alcalino, por ejemplo K2CO3 o NaOH, etc., en alcohol acuoso, y recuperación de una solución acuosa del clorhidrato por disolución de la base filtrada en un ácido diluido, por ejemplo HCl; d) Aislamiento del clorhidrato de zolmitriptano puro en forma cristalina mediante precipitación a partir de la solución ácida acuosa; e) Desalado del clorhidrato de zolmitriptano mediante agitación en agua enfriada con hielo; y f) Conversión del clorhidrato a la sustancia deseada de fórmula III de elevada pureza mediante el efecto de un carbonato o hidróxido de metal alcalino

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/CZ2008/000022.

Solicitante: ZENTIVA, K.S.

Nacionalidad solicitante: República Checa.

Dirección: U KABELOVNY 130 102 37 PRAHA 10 REPUBLICA CHECA.

Inventor/es: VOSLAR Michal , ZATOPKOVA Monika , BRUSOVA Hana , KRUMBHOLCOVA Lucie.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 25 de Febrero de 2008.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D413/06 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.

Clasificación PCT:

  • C07D413/06 C07D 413/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia.


Fragmento de la descripción:

Sector técnico

La presente invención se refiere a un método de purificación de (S)-4-[{3-[2-(dimetilamino)etil]-1H-indol-5-il}metil]-2-oxazolidinona (zolmitriptano). El zolmitriptano pertenece al grupo de los triptanos utilizados para el tratamiento de la migraña. 5

Técnica anterior

Generalmente, la síntesis del zolmitriptano comprende tres reacciones conocidas (documento WO 97/06162): diazotación de (S)-4-(4-aminobencil)-1,3-oxazolidin-2-ona de fórmula I con un nitrito en un medio de ácido clorhídrico diluido, posterior reducción de la sal de diazonio resultante a (S)-4-(4-hidracinobencil)-1,3-oxazolidin-2-ona de fórmula IV en una solución ácida 10 acuosa y finalmente su condensación con 4,4-dietoxi-N,N-dimetilbutilamina de fórmula II que, en el medio ácido, según Fischer, proporciona el esqueleto de indol con un mecanismo análogo a la trasposición de la bencidina - en este caso el zolmitriptano de fórmula III. La síntesis total se lleva a cabo en un medio acuoso que no requiere del aislamiento de los productos intermedios.

15

El producto impuro en forma de la base se recupera habitualmente a partir de la mezcla de reacción después de su alcalinización (NaOH/agua) mediante repetidas extracciones con un disolvente orgánico, generalmente acetato de etilo (documento WO 97/06162). Después de la concentración de los extractos hasta una fracción del volumen inicial se obtiene zolmitriptano cristalino impuro en forma de un solvato con acetato de etilo, que se purifica mediante recristalización a partir de una 20 mezcla de etanol-acetato de etilo y posteriormente se desolvata mediante agitación en acetona acuosa. El producto -zolmitriptano base– se separa finalmente mediante filtración y se lava con acetato de etilo.

Respecto a la solubilidad relativamente baja del zolmitriptano en acetato de etilo, el método de aislamiento por extracción mencionado anteriormente requiere un considerable volumen 25 de agente de extracción (aproximadamente 25 veces el del producto final) y su evaporación posterior. Sin mencionar la demanda de energía y tiempo de un método de este tipo, durante la concentración a una escala mayor el producto se somete además a una carga calorífica considerable que, respecto a la temperatura aumentada y al carácter del disolvente, incluso se multiplica por la reactividad mútua del producto (amina básica) con el disolvente (éster) y además 30 por la hidrólisis del producto y disolvente provocada por el medio acuoso alcalino durante las extracciones.

El documento WO 91/18897 da a conocer varias sales de zolmitriptano, entre ellas el clorhidrato. En el documento WO 2006/055964 el zolmitriptano producto impuro se suspende en una solución de HCl para obtener un pH de 0,5-1, se lleva directamente hasta pH 7 mediante adición 35 de carbonato potásico y se extrae. En el documento WO 2005/105792 el zolmitriptano se purifica mediante disolución en isopropanol y precipitación mediante adición de n-heptano.

Características de la invención

La presente invención da a conocer un nuevo método para la preparación de (S)-4-[{3-[2-(dimetilamino)etil]-1H-indol-5-il}metil]-2-oxazolidinona (zolmitriptano), que comprende el 40 aislamiento de una sal cristalina, especialmente clorhidrato de zolmitriptano. Otro aspecto de la presente invención incluye el clorhidrato cristalino de (S)-4-[{3-[2-(dimetilamino)etil]-1H-indol-5-il}metil]-2-oxazolidinona (zolmitriptano), que puede utilizarse como un intermedio útil de la síntesis, así como un componente eficaz de una composición farmacéuticamente útil.

Descripción de la invención 45

Se ha demostrado experimentalmente que el clorhidrato de zolmitriptano impuro, preparado mediante condensación de (S)-4-(4-hidracinobencil)-1,3-oxazolidin-2-ona de fórmula IV con 4,4-dietoxi-N,N-dimetilbutil-amino de fórmula II en un medio ácido acuoso, se puede precipitar por salado preferentemente a una temperatura reducida mediante un aumento considerable de la fuerza iónica de la mezcla, en concreto mediante la adición de una sal del grupo de los cloruros de 50 metal alcalino, preferentemente NaCl. El clorhidrato de zolmitriptano cristalino es una sal estable,

que se puede transformar a la base libre que se utiliza de forma común en la industria farmacéutica o se puede utilizar directamente para la preparación del medicamento, o se puede transformar en otra sal aceptable farmacéuticamente.

A los propósitos de la purificación eficiente del producto, es adecuada la forma cristalina caracterizada por el patrón de difracción de rayos X (CuK=1,5418 Å) en el intervalo de 4 5 - 40° 2 con el incremento de 0,008 y las señales 2 theta típicas: 7,36; 17,91; 18,59; 19,17; 19,40; 23,05.

La forma cristalina cuyas reflexiones se resumen en la tabla siguiente parece ser especialmente ventajosa:

Tabla 1 10

Zolmitriptano·HCl

2 theta

d

Irel

7,12

12,40

14,86

7,36

12,00

23,61

12,96

6,83

12,05

15,78

5,61

28,88

16,01

5,53

33,55

17,91

4,95

83,08

18,27

4,85

52,77

18,59

4,77

96,48

18,81

4,71

39,52

19,17

4,63

100,00

19,40

4,57

58,44

21,58

4,12

27,54

21,99

4,04

51,71

22,43

3,96

33,89

23,05

3,86

64,52

23,33

3,81

20,69

25,03

3,56

8,74

25,18

3,53

12,89

25,37

3,51

11,50

25,89

3,44

9,10

26,09

3,41

17,94

26,46

3,37

10,71

26,63

3,34

10,51

28,16

3,17

7,67

28,71

3,11

10,13

29,32

3,04

8,67

30,16

2,96

11,01

30,24

2,95

9,16

31,69

2,82

9,29

36,65

2,45

11,37

La forma cristalina del clorhidrato de zolmitriptano preparada en el método preferente descrito anteriormente se caracteriza además por una temperatura de fusión en el intervalo de 148 a 154°C y además por una endoterma con el pico en 142 ± 3 °C y el inicio en 127 ± 3 °C, medida en una corriente de N2, en un registro de DSC a una velocidad de calentamiento de 10°C/min. El zolmitriptano en forma de base libre, que es insoluble en agua, se libera a partir de la 5 sal por adición gradual de un carbonato o hidróxido de metal alcalino, por ejemplo K2CO3 o NaOH, etc., a una solución acuosa del clorhidrato o su solución en una mezcla de alcohol-agua. La base se separa por filtración y se lava con alcohol acuoso y agua, o se agita en agua purificada. Después de secarse a temperaturas de aproximadamente 45°C el zolmitriptano obtenido en forma de base se puede volver a purificar opcionalmente mediante recristalización a partir de una mezcla etanol-agua. 10 El producto blanco o casi blanco resultante (HPLC ~100,0%) corresponde, según el análisis de rayos X, a la forma A, la misma que se puede preparar con el método según la solicitud de patente No. WO 97/06162.

Entre las ventajas del proceso mencionado anteriormente de aislamiento y purificación recientemente desarrollado...

 


Reivindicaciones:

1. Método para la preparación de (S)-4-[{3-[2-(dimetilamino)etil]-1H-indol-5-il}metil]-2-oxazolidinona (zolmitriptano) de fórmula III

o sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque comprende 5

a) Preparación del clorhidrato de zolmitriptano mediante reacción del clorhidrato de (S)-4-(4-hidracinobencil)-1,3-oxazolidin-2-ona con 4,4-dietoxi-N,N-dimetilbutilamina de fórmula II por la reacción de indoles de Fischer;

b) Precipitación por salado del clorhidrato de zolmitriptano a partir de la mezcla de reacción después de la síntesis de indoles de Fischer, a una temperatura reducida mediante adición 10 de una sal del grupo de los cloruros de metal alcalino, preferentemente NaCl;

c) Purificación de nuevo del clorhidrato de zolmitriptano impuro mediante conversión a la base mediante adición de un carbonato o hidróxido de metal alcalino, por ejemplo K2CO3 o NaOH, etc., en alcohol acuoso, y recuperación de una solución acuosa del clorhidrato por disolución de la base filtrada en un ácido diluido, por ejemplo HCl; 15

d) Aislamiento del clorhidrato de zolmitriptano puro en forma cristalina mediante precipitación a partir de la solución ácida acuosa;

e) Desalado del clorhidrato de zolmitriptano mediante agitación en agua enfriada con hielo; y

f) Conversión del clorhidrato a la sustancia deseada de fórmula III de elevada pureza 20 mediante el efecto de un carbonato o hidróxido de metal alcalino.

2. Método, según la reivindicación 1, caracterizado porque comprende además la conversión del clorhidrato de zolmitriptano a otra sal farmacéuticamente aceptable.

3. Clorhidrato de zolmitriptano cristalino obtenible por el método según la reivindicación 1, que tiene una temperatura de fusión en el intervalo de 148 - 154°C. 25

4. Clorhidrato de zolmitriptano cristalino, según la reivindicación 3, caracterizado por un registro de DSC que muestra una endoterma con el pico a 142 ± 3°C y el inicio a 127 ± 3°C en el intervalo medido de 50 - 200°C a una velocidad de calentamiento de 10°C/min, medido en una corriente de N2.

5. Clorhidrato de zolmitriptano cristalino, según la reivindicación 3, caracterizado 30 por el difractograma de rayos X (CuK=1,5418 Å) en el intervalo de 4 - 40° con el incremento de 0,008 con las señales 2 theta típicas: 7,36; 17,91; 18,59; 19,17; 19,40; 23,05.


 

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