MANIPULACIÓN DE LA TASA DE TRÁNSITO GASTROINTESTINAL AL MODULAR LA CONCENTRACIÓN DE METANO INTESTINAL.

Un inhibidor selectivo de metanogenia, seleccionado de monensina y un inhibidor de reductasa HMG-CoA, para uso en el tratamiento del estreñimiento

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Discusión de la Técnica Relacionada El síndrome de intestino irritable (IBS) es un trastorno gastrointestinal común visto en más del 15% de la población (1,2).

Durante los últimos años, se ha habido un progreso en la caracterización del síndrome de intestino irritable (IBS). Los estudios han demostrado motilidad alterada del intestino (3), disfunción sensorial periférica (4) y central (5), así como también una respuesta exagerada a la tensión (6) en este síndrome. Sin embargo, no hay hallazgo que se pueda identificar en la mayoría de pacientes y por extensión, no hay prueba diagnóstica que se asocie con IBS. Como un resultado, los investigadores han creado un esquema diagnóstico complejo tal como los criterios de Roma para ayudar a diagnosticar y categorizar el síndrome (7,8).

Un hallazgo clínico consistente en IBS es el gas en combinación con hinchazón y distención visible (9,10). Koide et al. encontraron recientemente que el gas del intestino delgado se ha incrementado significativamente en IBS comparado con controles (11) independiente de si los sujetos conforman subgrupos con diarrea, estreñimiento o dolor.

El gas excesivo en el intestino delgado puede ocurrir como un resultado de la producción incrementada de gas dentro del intestino mediante fermentación bacteriana. El hidrógeno y el metano son gases comunes excretados durante la prueba de aliento (43). Aunque la producción de hidrógeno parece más ubicua, la producción de metano 20 se ve en 36-50% de los sujetos saludables (27, 41, 42). En particular, se observa que el metano es común en diverticulosis (25), y es menos prevalente en afecciones diarreicas tal como colitis de Crohn o colitis ulcerativa (2628). Los datos recientes sugieren que los niños con encopresis tienen excesivo aliento a metano en la prueba de aliento de lactulosa ("LBT"; 13). Este hallazgo no se ha extendido a los adultos con estreñimiento-IBS predominante.

Una afección conocida por producir gas del intestino delgado excesivo es crecimiento ascendente bacteriano del intestino delgado (SIBO). El crecimiento ascendente bacteriano del intestino delgado es una afección en la que el intestino delgado se coloniza mediante cantidades excesivas de la flora del tubo gastrointestinal superior o inferior. Aunque existen muchas afecciones asociadas con SIBO, los estudios recientes han demostrado una prevalencia incrementada de SIBO en el síndrome de intestino irritable (IBS) (12) y esta es una causa reconocida de diarrea en la enfermedad inflamatoria del intestino (IBD) (28, 39, 40). Existe algún soporte para la asociación entre los resultados de prueba de aliento alterados y la flora entérica en IBS. En un estudio, se encuentra que el 56% de los sujetos IBS predominantes con diarrea tienen una prueba de aliento de 13C-xilosa positiva (20). En otro estudio, se reporta que el flagil es superior al placebo ya que reduce los síntomas clínicos en IBS (21). Los autores en ese documento tienen incertidumbre sobre el mecanismo para este mejoramiento. Un método para diagnosticar SIBO es la prueba de aliento de lactulosa (LBT) en donde se considera que el sobrecrecimiento ascendente está presente si se observa un incremento de más de 20 ppm en la concentración de hidrógeno o metano en aliento dentro de los 90 minutos luego de la administración oral de la lactulosa (19).

En un estudio reciente, sugerimos que un gran porcentaje (78%) de sujetos IBS tienen SIBO cuando se diagnostican por la prueba de aliento de lactulosa (12). Algunos trabajadores critican la confiabilidad del LBT para diagnosticar 40 SIBO debido a que en la identificación del proceso infeccioso, el cultivo es el estándar dorado. El hecho principal con el cultivo es la accesabilidad. Riordan, et al. compara la prueba de aliento para dirigir el cultivo y encontrar que la prueba de aliento carece de confiabilidad (29). Este y otros estudios similares se confunden por su selección de sujetos quienes tienen predisposición anatómica quirúrgicamente alterada para el desarrollo del tubo GI superior. SIBO. Debido a que el SIBO (en pacientes quirúrgicamente neófitos) es frecuentemente una expansión de bacterias

45 colónicas, la dirección de la expansión es retrógrada involucrando primero el intestino delgado distal. Como tal, el cultivo directo es solo práctico en el paciente cuyo SIBO es muy severo que las bacterias se han expandido próximamente dentro del duodeno o yeyuno próximo.

Independientemente de algún escepticismo acerca de la confiabilidad de LBT para diagnosticar SIBO, existen similitudes entre SIBO e IBS. La inflamación, una característica de SIBO, también se asocia al clásicamente con IBS 50 (10). En el SIBO, la inflamación se debe a la fermentación de los nutrientes en el intestino delgado. Recientemente, los estudios de gas en IBS se han limitado a la investigación de flatulencias. Aún, todavía estos estudios sugieren la

presencia de bacterias excesivas en IBS. King, et al encuentran que la producción de hidrógeno por sujetos IBS es cinco veces más elevada lo que implica bacterias entéricas excesivas (22). Recientemente, los datos sugieren que los pacientes IBS tienen gas excesivo y que este gas se localiza en el intestino delgado (11). Sin embargo, los subgrupos predominantes de diarrea en contraste y estreñimiento en IBS permanecen sin explicación.

La velocidad del tránsito a través del intestino delgado se regula normalmente mediante los mecanismos inhibidores ubicados en el intestino delgado distal y próximo conocidos como válvula yeyúnica y el válvula ileal. La retroalimentación inhibidora se activa para retrasar el tránsito cuando la digestión de los productos finales hace contacto con sensores de nutrientes del intestino delgado, (Por ejemplo, Lin, H.C., Patente Estadounidense No. 5,977,175; Dobson, C. L. et al., The effect of oleic acid on the human ileal brake and its implications for small intestinal transit of tablet formulations, Pharm. Res. 16(1):92-96 [1999]; Lin, H. C. et al., Intestinal transit is more potently inhibited by fat in the distal (Ileal brake) than in the proximal (jejunal brake) gut, Dig. Dis. Sci. 42(1):19-25 [1997]; Lin, H.C. et al., Jejunal brake: inhibition of intestinal transit by fat in the proximal small intestine, Dig. Dis. Sci, 41(2):326-29 [1996a]).

Nunca antes se ha reportado metano en el lumen intestinal que afecte la tasa de tránsito gastrointestinal.

La GB 423 083 se relaciona con el uso de Saccharomyces para tratar el estreñimiento. La GB 2 338 244 se relaciona con Lactobacilos y Bifidobacterias para tratar la diarrea y el estreñimiento. La JP 08 310960 se relaciona con Lactobacillus como un purgante. La EP 1 609 852 describe Bifidobacterias para tratar el estreñimiento. La JP 60 133852 describe fructo-oligosacáridos para tratar el estreñimiento.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

Un primer aspecto de la invención proporciona un inhibidor selectivo de metanogenia, seleccionado de monensina y un inhibidor reductasa HMG-CoA, para uso en el tratamiento del estreñimiento.

Un aspecto adicional de la invención proporciona un agente que comprende metano o un precursor de metano que provoca la presión parcial de metano en el intestino de un sujeto que se trata para que sea incrementado para uso en el tratamiento de la diarrea. Una realización de este aspecto de la invención es en donde el agente es un precursor de metano que comprende un catalizador y sustrato químico que origina la presión parcial del metano en el intestino de un sujeto que se va a tratar para que se incremente.

La presente invención se relaciona con un método para manipular la tasa de tránsito gastrointestinal en un sujeto mamífero, que incluye un paciente humano. El método involucra: (a) incrementar la tasa de tránsito gastrointestinal al provocar la presión parcial del metano en el intestino del sujeto que se va a reducir; y (b) reducir la tasa de tránsito gastrointestinal al provocar la presión parcial del metano en el intestino del sujeto, por ejemplo en el intestino distal, que se va a incrementar.

Así, al practicar el método de la invención para aumentar la tasa de tránsito gastrointestinal, estreñimiento y trastornos que presentan estreñimiento se pueden tratar en sujetos en quienes los niveles de metano intestinal anormalmente elevados son detectables (por ejemplo, en casos de estreñimiento-síndrome de intestino irritable predominante [IBS], seudoobstrucción, inercia colónica, íleo postoperativo, encopresis, afección hepática,... [Seguir leyendo]

1. Un inhibidor selectivo de metanogenia, seleccionado de monensina y un inhibidor de reductasa HMG-CoA, para uso en el tratamiento del estreñimiento.

2. Un agente que comprende metano o un precursor de metano que origina la presión parcial del metano en el intestino de un sujeto que se ha tratado para que se incremente para uso en el tratamiento de la diarrea.

3. El agente de acuerdo con la reivindicación, 2 para uso en el tratamiento de la diarrea en donde el agente es un precursor de metano que comprende un catalizador y sustrato químico que origina la presión parcial del metano en el intestino de un sujeto que se ha tratado para que se incremente.