Un compuesto de fórmula (I) **Fórmula** o un estereoisómero o una de sus sales farmacéuticamente aceptable,

en la que Z se selecciona entre un enlace, y -C(O)NR18; Q es O; X es -CHR16NR17-; Ra es H; R1 se selecciona entre un grupo arilo C6-10 sustituido con 0-5 R4; R2 se selecciona entre un grupo arilo C6-10 sustituido con 0-5 R5 y un sistema heteroarilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O, y S, sustituido con 0-3 R5; R3es (CRR)qOH; R, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6; R4 en cada aparición, se selecciona entre alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, ciclo R4a R4d NR4a (CH2)r alquilo C3-6, Cl, Br, I, F, NO2, CN, (CR''''R'''')r , (CR''''R'''')rOH, (CR''''R'''')rO(CR''''R'''')r , R4d R4b (CR''''R'''')rSH, (CR''''R'''')rC(O)H, (CR''''R'''')rS(CR''''R'''')r , (CR''''R'''')rC(O)OH, (CR''''R'''')rC(O)(CR''''R'''')r , R4a R4b R4d (CR''''R'''')rC(O)NR4a , (CR''''R'''')rNR4fC(O)(CR''''R'''')r , (CR''''R'''')rC(O)O(CR''''R'''')r , R4b R4d R4a (CR''''R'''')rOC(O)(CR''''R'''')r , (CR''''R'''')rNR4fC(O)O(CR''''R'''')r , (CR''''R'''')rOC(O)NR4a , R4d R4a R4a (CR''''R'''')rNR4aC(S)NR4a(CR''''R'''')r , (CR''''R'''')rNR4aC(O)NR4a , (CR''''R'''')rC(=NR4f)NR4a , R4f R4b R4a (CR''''R'''')rNHC(=NR4f)NR4f , (CR''''R'''')rS(O)p(CR''''R'''')r , (CR''''R'''')rS(O)2NR4a , R4a R4b (CR''''R'''')rNR4fS(O)2NR4a , (CR''''R'''')rNR4fS(O)2(CR''''R'''')r , haloalquilo C1-6, alquenilo C2-8 sustituido con 0-3 R'''', alquinilo C2-8 sustituido con 0-3 R'''', y (CR''''R'''')r fenilo sustituido con 0-3 R4e; alternativamente, dos R4 en átomos adyacentes en R1 pueden unirse para formar un acetal cíclico; R4a, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, metilo sustituido con 01 R4g, alquilo C2-6 sustituido con 0-2 R4e, alquenilo C3-8 sustituido con 0-2 R4e, alquinilo C3-8 sustituido con 0-2 R4e, un resto carbocíclico (CH2)r-C3-10 sustituido con 0-5 R4e, y un sistema heterocíclico (CH2)r de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O, y S, sustituido con 0-2 R4e; R4b, en cada aparición, se selecciona entre alquilo C1-6 sustituido con 0-2 R4e, alquenilo C3-8 sustituido con 0-2 R4e, alquinilo C3-8 sustituido con 0-2 R4e, un resto carbocíclio (CH2)rC3-6 sustituido con 0-3 R4e, y un sistema heterocíclico (CH2)r de 5-6 miembros que contiene 1-4 heterátomos seleccionados entre N, O y S, sustituidos con 0-2 R4e; R4d, en cada aparición, se selecciona entre alquenilo C3-8 sustituido con 0-2 R4e, alquinilo C3-8 sustituido con 0-2 R4e , metilo, CF3, alquilo C2-6 sustituido con 0-3 R4e , un resto carbocíclico (CH2)r-C3-10 sustituido con 0-3 R4e, y un sistema heterocíclico (CH2)r de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, sustituido con 0-3 R4e; R4e en cada aparición, se selecciona entre alquilo C1-6, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, ciclo (CH2)r alquilo C3-6, Cl, F, Br, I, CN, NO2, (CF2)rCF3, (CH2)rO alquilo C1-5, OH, SH, (CH2)rS R4f alquilo C1-5, (CH2)rNR4f , y fenilo (CH2)r: R4f en cada aparición, se selecciona entre H, alquilo C1-5 y cicloalquilo C3-6, y fenilo; R4g R4f se selecciona independientemente entre -C(O)R4b , -C(O)OR4d , -C(O)NR4f , y (CH2)r fenilo; R5 en cada aparición, se selecciona entre alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, ciclo R5a R5d NR5a (CH2)r alquilo C3-6, Cl, Br, I, F, NO2, CN, (CR''''R'''')r , (CR''''R'''')rOH, (CR''''R'''')rO(CR''''R'''')r , R5d (CR''''R'''')rSH, (CR''''R'''')rC(O)H, (CR''''R'''')rS(CR''''R'''')r , (CR''''R'''')rC(O)OH, R5b R5a R5b (CR''''R'''')rC(O)(CR''''R'''')r , (CR''''R'''')rC(O)NR5a , (CR''''R'''')rNR5fC(O)(CR''''R'''')r , R5d R5b R5d NR5f (CR''''R'''')rC(O)O(CR''''R'''')r , (CR''''R'''')rOC(O)(CR''''R'''')r , (CR''''R'''')r C(O)O(CR''''R'''')r , R5a R5a R5a (CR''''R'''')rOC(O)NR5a , (CR''''R'''')rNR5aC(O)NR5a , (CR''''R'''')rC(=NR5f)NR5a , R5b R5a (CR''''R'''')rNHC(=NR5f)NR5fR5f , (CR''''R'''')rS(O)p(CR''''R'''')r , (CR''''R'''')rS(O)2NR5a , R5a R5b (CR''''R'''')rNR5aS(O)2NR5a , (CR''''R'''')rNR5fS(O)2(CR''''R'''')r , haloalquilo C1-6, alquenilo C2-8 sustituido con 0-3 R'''', alquinilo C2-8 sustituido con 0-3 R'''', (CR''''R'''')r fenilo sustituido con 0-3 R5e, y un sistema heterocíclico (CRR)r de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, sustituido con 0-2 R5c; alternativamente, dos R5 en átomos adyacentes en R2 pueden unirse para formar un acetal cíclico; R5a, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, metilo sustituido con 01 R5g, alquilo C2-6 sustituido con 0-2 R5e, alquenilo C3-8 sustituido con 0-2 R5e, alquinilo C3-8 sustituido con 0-2 R5e, un resto carbocíclico (CH2)r-C3-10 sustituido con 0-5 R5e, y un sistema heterocíclico (CH2)r de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, sustituido con 0-2 R5e; R5b, en cada aparición, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-2 R5e, alquenilo C3-8 sustituido con 0-2 R5e, alquinilo C3-8 sustituido con 0-2 R5e, un resto carbocíclico (CH2)rC3-6 sustituido con 0-3 R5e, y un sistema heterocíclico (CH2)r de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O, y S, sustituido con 0-2 R5e; R5d, en cada aparición, se selecciona independientemente entre alquenilo C3-8 sustituido con 0-2 R5e, alquinilo C3-8 sustituido con 0-2 R5e, metilo, CF3, alquilo C2-6 sustituido con 0-3 R5e, un resto carbocíclico (CH2)r-C3-10 sustituido con 0-3 R5e, y un sistema heterocíclico (CH2)r de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O, y S, sustituido con 0-3 R5e; R5e, en cada aparición, se selecciona entre alquilo C1-6, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, ciclo (CH2)r alquilo C3-6, Cl, F, Br, I, CN, NO2, (CF2)rCF3, (CH2)rO alquilo C1-5, OH, SH, (CH2)rS R5f NR5f alquilo C1-5, (CH2)r , y (CH2)r fenilo; R5f, en cada aparición, se selecciona entre H, alquilo C1-5, y cicloalquilo C3-6, y fenilo; R5g R5f , en cada aparición, se selecciona entre -C(O)R5b , -C(O)OR5d , -C(O)NR5f , y (CH2)r fenilo; R'''', en cada aparición, se selecciona entre H, alquilo C1-6, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8 ciclo (CH2)r alquilo C3-6, (CH2)r fenilo sustituido con R5e; R6, es H; R7, es H; R12 es H; R14 y R14a son H; R16 es H; R17 es H; R18 es H; n es 1; p, en cada aparición, se selecciona entre 0, 1, ó 2; q, en cada aparición, se selecciona entre 1, 2, 3, ó 4; y r, en cada aparición, se selecciona entre 0, 1, 2, 3, ó 4

Campo de la invención

La presente invención se refiere en general a moduladores de la actividad de los receptores de la quimiocina, a las composiciones farmacéuticas que contienen los mismos, y los usos de los mismos como agentes para el tratamiento y la prevención de las enfermedades inflamatorias, enfermedades alérgicas y autoinmunes, y en particular, asma, artritis reumatoide, aterosclerosis, y esclerosis múltiple.

Antecedentes de la Invención

Las quimiocinas son citocinas quimotácticas de peso molecular 6-15 kDa, que se liberan por una amplia variedad de células para atraer y activar, entre otros tipos de células, macrófagos, linfocitos T y B, eosinófilos, basófilos y neutrófilos (revisado en: Luster, New Eng. J. Med. 1998, 338, 436-445 y Rollins, Blood 1997, 90, 909-928). Existen dos tipos principales de quimiocinas, CXC y CC, dependiendo de si las dos primeras cisteínas en la secuencia de aminoácidos están separadas por un único aminoácido (CXC) o están adyacentes (CC). Las quimiocinas CXC, tales como interleucina-8 (IL-8), la proteína-2 activadora de neutrófilos (NAP-2) y la proteína de actividad estimuladora del crecimiento del melanoma (MGSA) son quimiotácticas principalmente para los neutrófilos y los linfocitos T, mientras que las quimiocinas CC, tales como RANTES, MIP1α, MIP-1β, las proteínas quimiotácticas de los monocitos (MCP-1, MCP-2, MCP-3, MCP-4, y MCP-5) y las eotaxinas (-1 y -2) son quimiotácticas para, entre otros tipos de células, macrófagos, linfocitos T, eosinófilos, células dendríticas, y basófilos. Existen también las quimiocinas linfotactina-1, linfotactina-2 (ambas quimiocinas C), y frantalcina (una quimiocina CX3C) que no están comprendidas en cualquiera de las principales subfamilias de quimiocinas.

Las quimiocinas se unen a receptores superficiales celulares específicos que pertenecen a la familia de las proteínas de la región transmembrana siete acoplada a la proteína G (revisado en Horuk, Trends Pharm. Sci. 1994, 15, 159-165) que se denominan “receptores de las quimiocinas”. En la unión a sus receptores análogos, los receptores de las quimiocinas transducen una señal intracelular que se piensa que está asociada a las proteínas G triméricas, dando como resultado, entre otras respuestas, un rápido incremento en la concentración de calcio intracelular, cambios en la forma de las células, un incremento de expresión de las moléculas de adhesión celular, desgranulación, y la promoción de la migración celular. Existen al menos diez receptores de las quimiocinas humanas que se unen o responden a las quimiocinas CC con los siguientes modelos característicos (revisados en Zlotnik y Oshie Immunity 2000, 12, 121): CCR-1 (o "CKR-1" o "CCCKR-1") [MIP-1α, MCP-3, MCP-4, RANTES] (Ben-Barruch, y col., Cell 1993, 72, 415-425, y Luster, New Eng. J. Med. 1998, 338, 436-445); CCR-2A y CCR-2B (o "CKR-2A"/"CKR-2B" o "CCCKR-2A"/"CC-CKR-2B") [MCP-1, MCP-2, MCP-3, MCP-4, MCP-5] (Charo, y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994, 91, 2752-2756, y Luster, New Eng. J. Med. 1998, 338, 436-445); CCR-3 (o "CKR3" o "CC-CKR-3") [eotaxina-1, eotaxina-2, RANTES, MCP-3, MCP-4] (Combadiere, y col., J. Biol. Chem. 1995, 270, 16491-16494, y Luster, New Eng. J. Med. 1998, 338, 436-445); CCR-4 (o "CKR-4" o "CC-CKR-4") [TARC, MDC] (Power, y col., J. Biol. Chem. 1995, 270, 19495-19500, y Luster, New Eng. J. Med. 1998, 338, 436-445); CCR-5 (o "CKR-5" o "CC-CKR-5") [MIP-1α, RANTES, MIP-1β] (Sanson, y col., Biochemistry 1996, 35, 3362-3367); CCR-6 (o "CKR-6" o "CCCKR-6") [LARC] (Baba, y col., J. Biol. Chem. 1997, 272, 14893-14898); CCR-7 (o "CKR-7" o "CCCKR-7") [ELC] (Yoshie y col., J. Leukoc. Biol. 1997, 62, 634-644); CCR-8 (o "CKR-8" o "CC-CKR8") [I-309] (Napolitano y col., J. Immunol., 1996, 157, 2759-2763); CCR-10 (o "CKR-10" o "CCCKR-10") [MCP-1, MCP-3] (Bonini, y col., DNA and Cell Biol. 1997, 16, 1249-1256); y CCR-11 [MCP-1, MCP-2, y MCP-4] (Schweickert, y col., J. Biol. Chem. 2000, 275, 90550).

Adicionalmente a los receptores de las quimiocinas de mamíferos, los citomegalovirus de mamíferos, virus del herpes y virus de la viruela han demostrado expresar, en células infectadas, proteínas con las propiedades de unión de los receptores de las quimiocinas (revisado en: Wells y Schwartz, Curr. Opin. Biotech. 1997, 8, 741-748). Las quimiocinas CC humanas, tales como RANTES y MCP-3, pueden producir una movilización rápida del calcio mediante estos receptores codificados víricamente. La expresión del receptor puede ser permisiva para la infección, permitiendo la subversión de la supervivencia del sistema inmune normal y la respuesta a la infección. Adicionalmente, los receptores de las quimiocinas humanas, tales como CXCR4, CCR2, CCR3, CCR5 y CCR8, pueden actuar como correceptores de la infección en células de mamíferos por microbios como con, por ejemplo, los virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

Se ha implicado a las quimiocinas y a sus receptores análogos como importantes mediadores de los trastornos y enfermedades inflamatorias, infecciosas, e inmunoreguladoras, incluyendo el asma y las enfermedades alérgicas, así como las patologías autoinmunes tales como artritis reumatoide y aterosclerosis (revisado en: P. H. Carter, Current Opinion in Chemical Biology 2002, 6, 510; Trivedi, y col, Ann. Reports Med. Chem. 2000, 35, 191; Saunders y Tarby, Drug Disc. Today 1999, 4, 80; Premack y Schall, Nature Medicine 1996, 2, 1174). Por ejemplo, la quimiocina monocito quimioatractora-1 (MCP-1) y su receptor, el Receptor 2 de las Quimiocinas CC (CCR-2) juegan un papel clave en la atracción de leucocitos en los sitios de la inflamación y posteriormente, en la activación de estas células. Cuando la quimiocina MCP-1 se une a CCR-2, induce un rápido incremento en la concentración de calcio intracelular, un incremento de la expresión de las moléculas de adhesión celular, las desgranulación celular, y la promoción de la migración de leucocitos. Se ha proporcionado la demostración de la importancia de la interacción de MCP-1/CCR-2 mediante experimentos con ratones modificados genéticamente. Los ratones MCP-1-/-tuvieron recuentos normales de leucocitos y macrófagos, pero fueron incapaces de incorporar monocitos en los sitios de la inflamación tras algunos tipos diferentes de estímulos inmunes (Bao Lu, y col., J. Exp. Med. 1998, 187, 601). Igualmente, los ratones CCR-2-/-fueron incapaces de incorporar monocitos o de producir interferón-y cuando se estimularon con diversos agentes exógenos; además, los leucocitos de ratones completos CCR-2 no migran en respuesta a MCP-1 (Landin Boring, y col., J. Clin. Invest. 1997, 100, 2552), lo que demuestra por tanto la especificidad de la interacción MCP-1/CCR-2. Otros dos grupos han informado independientemente de resultados equivalentes con diferentes estirpes de ratones CCR-2 -/(William A. Kuziel, y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997, 94, 12053, y Takao Kurihara, y col., J. Exp. Med. 1997, 186, 1757). Es digna de atención la viabilidad y la salud generalmente normal de los animales MCP-1 -/-y CCR-2 -/-, en los que la perturbación de la interacción de MCP-1/CCR-2 no induce crisis fisiológica. Tomados en conjunto, estos datos conducen a la conclusión de que las moléculas que bloquean las acciones de MCP-1 podrían ser útiles en el tratamiento de numerosas enfermedades inflamatorias y autoinmunes. Se ha validado ahora esta hipótesis en numerosos modelos de diferentes enfermedades animales, tal como se describe a continuación.

Se sabe que MCP-1 está regulada por exceso en pacientes con artritis reumatoide (Alisa Koch, et al., J. Clin. Invest. 1992, 90, 772 -779).. Además, algunos estudios han demostrado el potencial valor terapéutico del antagonismo de la interacción de MCP-1/CCR-2 en el tratamiento de la artritis reumatoide. Una vacuna de ADN que codificaba MCP-1 demostró recientemente mejorar la artritis crónica inducida por poliadyuvantes en ratas (Sawsan Youssef, y col., J. Clin. Invest. 2000, 106, 361). Igualmente, se podrían controlar los síntomas de las enfermedades inflamatorias mediante la administración directa de anticuerpos en ratas MCP-1 con artritis inducida por colágeno (Hiroomi Ogata, y col., J. Pathol. 1997, 182, 106), o la artritis inducida por la pared de las células estreptocóccicas (Ralph C. Schimmer, y col., J. Immunol. 1998, 160, 1466). Quizá más significativamente un péptido antagonista de MCP-1, MCP-1 (9-76), demostró evitar el comienzo de la enfermedad y reducir los síntomas (dependiendo del tiempo de administración)...

1. Un compuesto de fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

o un estereoisómero o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en la que Z se selecciona entre un enlace, y –C(O)NR18; Q es O; X es –CHR16NR17-;

Ra

es H; R1 se selecciona entre un grupo arilo C6-10 sustituido con 0-5 R4; R2 se selecciona entre un grupo arilo C6-10 sustituido con 0-5 R5 y un sistema heteroarilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O, y S, sustituido con 0-3 R5;

R3

es (CRR)qOH; R, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6; R4

en cada aparición, se selecciona entre alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, ciclo R4aR4d

NR4a

(CH2)r alquilo C3-6, Cl, Br, I, F, NO2, CN, (CR'R')r, (CR'R')rOH, (CR'R')rO(CR'R')r, R4dR4b

(CR'R')rSH, (CR'R')rC(O)H, (CR'R')rS(CR'R')r, (CR'R')rC(O)OH, (CR'R')rC(O)(CR'R')r, R4a R4b R4d

(CR'R')rC(O)NR4a, (CR'R')rNR4fC(O)(CR'R')r, (CR'R')rC(O)O(CR'R')r, R4b R4d R4a

(CR'R')rOC(O)(CR'R')r, (CR'R')rNR4fC(O)O(CR'R')r, (CR'R')rOC(O)NR4a, R4d R4a R4a

(CR'R')rNR4aC(S)NR4a(CR'R')r, (CR'R')rNR4aC(O)NR4a, (CR'R')rC(=NR4f)NR4a, R4f R4b R4a

(CR'R')rNHC(=NR4f)NR4f, (CR'R')rS(O)p(CR'R')r, (CR'R')rS(O)2NR4a, R4a R4b

(CR'R')rNR4fS(O)2NR4a, (CR'R')rNR4fS(O)2(CR'R')r, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-8

sustituido con 0-3 R', alquinilo C2-8 sustituido con 0-3 R', y (CR'R')r fenilo sustituido con 0-3 R4e

; alternativamente, dos R4 en átomos adyacentes en R1 pueden unirse para formar un

acetal cíclico; R4a

, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, metilo sustituido con 01 R4g, alquilo C2-6 sustituido con 0-2 R4e, alquenilo C3-8 sustituido con 0-2 R4e, alquinilo C3-8 sustituido con 0-2 R4e, un resto carbocíclico (CH2)r-C3-10 sustituido con 0-5 R4e, y un sistema heterocíclico (CH2)r de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O, y S, sustituido con 0-2 R4e;

R4b

, en cada aparición, se selecciona entre alquilo C1-6 sustituido con 0-2 R4e, alquenilo C3-8 sustituido con 0-2 R4e, alquinilo C3-8 sustituido con 0-2 R4e, un resto carbocíclio (CH2)rC3-6 sustituido con 0-3 R4e, y un sistema heterocíclico (CH2)r de 5-6 miembros que contiene 1-4 heterátomos seleccionados entre N, O y S, sustituidos con 0-2 R4e;

R4d

, en cada aparición, se selecciona entre alquenilo C3-8 sustituido con 0-2 R4e, alquinilo C3-8 sustituido con 0-2 R4e , metilo, CF3, alquilo C2-6 sustituido con 0-3 R4e , un resto carbocíclico (CH2)r-C3-10 sustituido con 0-3 R4e, y un sistema heterocíclico (CH2)r de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, sustituido con 0-3

R4e

; R4e

en cada aparición, se selecciona entre alquilo C1-6, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, ciclo

(CH2)r alquilo C3-6, Cl, F, Br, I, CN, NO2, (CF2)rCF3, (CH2)rO alquilo C1-5, OH, SH, (CH2)rS R4f

alquilo C1-5, (CH2)rNR4f, y fenilo (CH2)r: R4f

en cada aparición, se selecciona entre H, alquilo C1-5 y cicloalquilo C3-6, y fenilo; R4g R4f

se selecciona independientemente entre -C(O)R4b , -C(O)OR4d , -C(O)NR4f, y (CH2)r fenilo; R5

en cada aparición, se selecciona entre alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, ciclo R5aR5d

NR5a

(CH2)r alquilo C3-6, Cl, Br, I, F, NO2, CN, (CR'R')r, (CR'R')rOH, (CR'R')rO(CR'R')r, R5d

(CR'R')rSH, (CR'R')rC(O)H, (CR'R')rS(CR'R')r, (CR'R')rC(O)OH, R5b R5a R5b

(CR'R')rC(O)(CR'R')r, (CR'R')rC(O)NR5a, (CR'R')rNR5fC(O)(CR'R')r, R5d R5b R5d

NR5f

(CR'R')rC(O)O(CR'R')r, (CR'R')rOC(O)(CR'R')r, (CR'R')rC(O)O(CR'R')r, R5a R5a R5a

(CR'R')rOC(O)NR5a, (CR'R')rNR5aC(O)NR5a, (CR'R')rC(=NR5f)NR5a, R5b R5a

(CR'R')rNHC(=NR5f)NR5fR5f , (CR'R')rS(O)p(CR'R')r, (CR'R')rS(O)2NR5a, R5a R5b

(CR'R')rNR5aS(O)2NR5a, (CR'R')rNR5fS(O)2(CR'R')r, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-8

sustituido con 0-3 R', alquinilo C2-8 sustituido con 0-3 R', (CR'R')r fenilo sustituido con 0-3 R5e

, y un sistema heterocíclico (CRR)r de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, sustituido con 0-2 R5c; alternativamente, dos R5 en átomos adyacentes en R2 pueden unirse para formar un acetal cíclico;

R5a

, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, metilo sustituido con 01 R5g, alquilo C2-6 sustituido con 0-2 R5e, alquenilo C3-8 sustituido con 0-2 R5e, alquinilo C3-8 sustituido con 0-2 R5e, un resto carbocíclico (CH2)r-C3-10 sustituido con 0-5 R5e, y un sistema heterocíclico (CH2)r de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, sustituido con 0-2 R5e;

R5b

, en cada aparición, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-2 R5e, alquenilo C3-8 sustituido con 0-2 R5e, alquinilo C3-8 sustituido con 0-2 R5e, un resto carbocíclico (CH2)rC3-6 sustituido con 0-3 R5e, y un sistema heterocíclico (CH2)r de 5-6

miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O, y S, sustituido con 0-2 R5e

; R5d, en cada aparición, se selecciona independientemente entre alquenilo C3-8 sustituido

con 0-2 R5e, alquinilo C3-8 sustituido con 0-2 R5e, metilo, CF3, alquilo C2-6 sustituido con 0-3 R5e

, un resto carbocíclico (CH2)r-C3-10 sustituido con 0-3 R5e, y un sistema heterocíclico (CH2)r de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O, y S, sustituido con 0-3 R5e;

R5e

, en cada aparición, se selecciona entre alquilo C1-6, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, ciclo

(CH2)r alquilo C3-6, Cl, F, Br, I, CN, NO2, (CF2)rCF3, (CH2)rO alquilo C1-5, OH, SH, (CH2)rS R5f

NR5f

alquilo C1-5, (CH2)r, y (CH2)r fenilo; R5f

, en cada aparición, se selecciona entre H, alquilo C1-5, y cicloalquilo C3-6, y fenilo; R5gR5f

, en cada aparición, se selecciona entre -C(O)R5b , -C(O)OR5d , -C(O)NR5f, y (CH2)r

fenilo; R', en cada aparición, se selecciona entre H, alquilo C1-6, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8 ciclo (CH2)r alquilo C3-6, (CH2)r fenilo sustituido con R5e;

R6

, es H; R7

, es H; R12

es H; R14 y R14a

son H; R16

es H; R17

es H; R18

es H; n es 1; p, en cada aparición, se selecciona entre 0, 1, ó 2; q, en cada aparición, se selecciona entre 1, 2, 3, ó 4; y r, en cada aparición, se selecciona entre 0, 1, 2, 3, ó 4.

2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que

R1 se selecciona entre fenilo sustituido con 0-3 R4; R2 se selecciona entre fenilo sustituido con 0-3 R5 y un sistema heteroarilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos sustituido con 0-3 R5, en el que el sistema heteroarilo se selecciona entre bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazalonilo, cinolinilo, furanilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, isoxazolinilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, tiazolilo, tienilo, y tetrazolilo.

3. El compuesto de las reivindicaciones 1-2, en el que: R4

, en cada aparición, se selecciona entre alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, ciclo R4a

NR4aOR4d

(CR'R')r alquilo C3-6, Cl, Br, I, F, NO2, CN, (CR'R')r, (CR'R')rOH, (CR'R')r, R4a

(CR'R')rSH, (CR'R')rSR4d , (CR'R')rC(O)OH, (CR'R')rC(O)R4b , (CR'R')rC(O)NR4a,

(CR'R')rNR4fC(O)R4b , (CR'R')rC(O)OR4d , (CR'R')rOC(O)R4b , (CR'R')rNR4fC(O)OR4d , R4aR4aR4bR4a

(CR'R')rOC(O)NR4a, (CR'R')rNR4aC(O)NR4a, (CR'R')rS(O)p, (CR'R')rS(O)2NR4a, R4a

(CR'R')rNR4fS(O)2R4b, (CR'R')rNR4fS(O)NR4a, haloalquilo C1-6, y (CR'R')r fenilo sustituido con 0-3 R4e; alternativamente, dos R4 en átomos adyacentes se unen para formar –O-(CH2)-O-;

R4a

, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, metilo, etilo, propilo, ipropilo, butilo, s-butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo, alilo, propargilo, y un resto carbocíclico (CH2)r-C3-6 seleccionado entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo;

R4b

, en cada aparición, se selecciona entre metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, s-butilo, ibutilo, t-butilo, pentilo, hexilo, alilo, propargilo, un resto carbocíclico (CH2)-C3-6 sustituido con 0-3 R4e, en el que el resto carbocíclico se selecciona entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, y un sistema heterocíclico (CH2)r de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O, y S, sustituido con 0-2 R4e, en el que el sistema heterocíclico se selecciona entre piridinilo, tiofenilo, furanilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, imidazolilo, indolilo, indolinilo, isoindolilo, isotiadiazolilo, isoxazolilo, piperidinilo, pirrazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,3-triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, y pirimidinilo;

R4d

, en cada aparición, se selecciona entre H, metilo, CF3, etilo, propilo, i-propilo, butilo, sbutilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo, alilo, propargilo, y un resto carbocíclico (CH2)r-C3-6 seleccionado entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo;

R4e

, en cada aparición, se selecciona entre alquilo C1-6, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, ciclo

(CH2)r alquilo C3-6, Cl, F, Br, I, CN, NO2, (CF2)rCF3, (CH2)rO alquilo C1-5, OH, SH, (CH2)rS R4f

NR4f

alquilo C1-5, (CH2)r, y (CH2)r fenilo; R4f

,en cada aparición, se selecciona entre H, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, y ciclopropilo, ciclobutilo, y fenilo. R5

, en cada aparición, se selecciona entre metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, sbutilo, t-butilo, pentilo, hexilo, ciclo (CR'R')r alquilo C3-6, Cl, Br, I, F, NO2, CN,

R5a

NR5aOR5d SR5d

(CR'R')r, (CR'R')rOH, (CR'R')r, (CR'R')rSH, (CR'R')rC(O)H, (CR'R')r, R5a

(CR'R')rC(O)OH, (CR'R')rC(O)R5b , (CR'R')rC(O)NR5a, (CR'R')rNR5fC(O)R5b , R5a

(CR'R')rC(O)OR5d , (CR'R')rOC(O)R5b , (CR'R')rNR5fC(O)OR5d , (CR'R')rOC(O)NR5a, R5a R7a R7d

(CR'R')rNR5aC(O)NR5a, (CR'R')rNR7aC(O)NR7a, (CR'R')rNR7aC(O)O(CR'R')r, R5bR5a

(CR'R')rS(O)p, (CR'R')rS(O)2NR5a, (CR'R")rNR5fS(O)2R5b, haloalquilo C1-6, y (CHR')r fenilo sustituido con 0-3 R5e; un sistema heterocíclico (CCR)r de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O, S, sustituido con 0-2 R5c

**(Ver fórmula)**

alternativamente, dos R5 en átomos adyacentes se unen para formar –O-(CH2)-O-;

R5a

, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, metilo, etilo, propilo, ipropilo, butilo, s-butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo, alilo, propargilo, y un resto carbocíclico (CH2)r-C3-10 sustituido con 0-1 R5e en el que el resto carbocíclico se selecciona entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo y naftilo;

R5b

, en cada aparición, se selecciona entre metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, s-butilo, ibutilo, t-butilo, pentilo, hexilo, alilo, propargilo, y un resto carbocíclico (CH2)r-C3-6 seleccionado entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo y fenilo y un sistema heterocíclico (CH2)r de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, en el que el sistema heterocíclico se selecciona entre piridinilo, tiofenilo, furanilo,

indazolilo, azetidinilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, imidazolilo, indolilo, indolinilo, isoindolilo, isotiadiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolilo, 2,5-dihidropirrolilo, pirrazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,3-triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, and pirimidinilo;

R5d

, en cada aparición, se selecciona entre H, metilo, CF3, etilo, propilo, i-propilo, butilo, sbutilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo, alilo, propargilo, y un resto carbocíclico (CH2)r-C3-6 seleccionado entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo;

R5e

, en cada aparición, se selecciona entre alquilo C1-6, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, ciclo

(CH2)r alquilo C3-6, Cl, F, Br, I, CN, NO2, (CF2)rCF3, (CH2)rO alquilo C1-5, OH, SH, (CH2)rS R4f

NR4f

alquilo C1-5, (CH2)r, y (CH2)r fenilo; R5f

, en cada aparición, se selecciona entre H, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, y

ciclopropilo, ciclobutilo, y fenilo; R7a

, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, metilo, alquilo C2-6 sustituido con 0-3 R7e, alquenilo C3-8 con 0-3 R7e, alquinilo C3-8 sustituido con 0-3 R7e, ciclo (CH2)r alquilo C3-6, un resto carbocíclico (CH2)r-C3-10 sustituido con 0-5 R7e, y un sistema heterocíclico (CH2)r de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O, y S, sustituido con 0-3 R7e;

R7d

, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, metilo, -CF3, alquilo C26 sustituido con 0-3 R7e, alquenilo C3-6 sustituido con 0-3 R7e, alquinilo C3-6 sustituido con 0-3 R7e, un resto carbocíclico C3-10 sustituido con 0-3 R7e, y un sistema heterocíclico (CH2)r de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O, y S, sustituido con 0-3 R7e;

R7e

, en cada aparición, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6, alquenilo C2

8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-6, Cl, F, Br, I, CN, NO2, (CF2)rCF3, (CH2)rO alquilo C1-5, -OH, R7f

NR7f

- O-alquilo C1-6, SH, (CH2)rS alquilo C1-5, (CH2)r, y (CH2)r fenilo;

R7f

en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, y cicloalquilo C3-6.

4. El compuesto de las reivindicaciones 1-3, en el que: R5

se selecciona entre metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, s-butilo, pentilo, hexilo, R5a

CF3, CF2CF3, CF2H, OCF3, Cl, Br, I, F, SCF3, NR5a, NHC(O)OR5a , NHC(O)R5b , y

NHC(O)NHR5a; y R12

es H.

5. Un compuesto de las reivindicaciones 1-4, en el que: X es -CHR16NR17-; R1

se selecciona entre fenilo sustituido con 0-3 R4; R2 es fenilo sustituido con 0-2 R5; R3

es (CRR)qOH; R se selecciona entre H, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, s-butilo, pentilo, neopentilo;

R4

se selecciona entre metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, etileno, OCH3, OCF3, SCH3, SO2CH3, Cl, F, Br, CN; alternativamente, dos R4 se unen para formar -O-(CH2)-O-;

R6

es H; R7

es H; R16

es H; R17

es H; r es 0 ó 1; y q es 1.

6. Un compuesto seleccionado entre: N-((1S,2S)-1-[(2,4-Dimetil-bencilamino)-metil]-2-hidroxi-pentil)-N'-(2-trifluorometil-fenil)malonamida; N-{(1S,2S)-1-[(2,4-Dimetil-bencilamino)-metil]-2-hidroxi-pentil}-N'-(3-trifluorometil-fenil)malonamida; N-{(1S,2S)-1-[(2,4-Dimetil-bencilamino)-metil]-2-hidroxi-pentil}-N'-(4-trifluorometil-fenil)malonamida; terc-Butil éster del ácido [2-(2-{(1S,2S)-1-[(2,4-dimetil-bencilamino)-metil]-2-hidroxipentilcarbamoil}-acetilamino)-4-trifluorometil-fenil]-carbámico; N-(2-Amino-5-trifluorometil-fenil)-N'-{((1S,2S)-1-[(2,4-dimetil-bencilamino)-metil]-2hidroxipentil}-malonamida; N-{(1S,2S)-1-[(2,4-Dimetil-bencilamino)-metil]-2-hidroxi-pentil}-N'-(3-trifluoromethoxi-fenil)malonamida; N-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N'-{(1S,2S)-1-[(2,4-dimetil-bencilamino)-metil]-2-hidroxipentil}-malonamida; terc-Butil éster del ácido[3-(2-{(1S,2S)-1-[(2,4-dimetil-bencilamino)-metil]-2-hidroxipentilcarbamoil}-acetilamino)-5-trifluorometil-fenil]-carbámico ;

N-(3-Amino-5-trifluorometil-fenil)-N'-{(1S,2S)-1-[(2,4-dimetil-bencilamino)-metil]-2hidroxipentil}-malonamida; N-{(1S,2S)-1-[(2,4-Dimetil-bencilamino)-metil]-2-hidroxi-pentil}-N'-(3-metooxi-5trifluorometil-fenil)-malonamida; N-{(1S,2S)-1-[(2,4-Dimetil-bencilamino)-metil]-2-hidroxi-pentil}-N'-(2-metoxi-5-trifluorometilfenil)-malonamida; N-{(1S,2S)-1-[(2,4-Dimetil-bencilamino)-metil]-2-hidroxi-pentil}-N'-(3-propilamino-5trifluorometilfenil)-malonamida; N-{(1S,2S)-1-[(2,4-Dimetil-bencilamino)-metil]-2-hidroxi-pentil}-N'-(3-dipropilamino-5trifluorometilfenil)-malonamida; N-{(1S,2S)-1-[(2,4-Dimetil-bencilamino)-metil]-2-hidroxi-pentil}-N'-(3-metilamino-5trifluorometilfenil)-malonamida; N-{(1S,2S)-1-[(2,4-Dimetil-bencilamino)-metil]-2-hidroxi-pentil}-N'-(3-etilamino-5trifluorometil-fenil)-malonamida; N-{(1S,2S)-1-[(2,4-Dimetil-bencilamino)-metil]-2-hidroxi-pentil}-N'-[3-(3-etil-ureido)-5trifluorometilfenil]-malonamida; N-{(1S,2S)-[(2,4-Dimetil-bencilamino)-metil]-2-hidroxi-pentil}-N'-(4-metil-3-trifluorometilfenil)-malonamida; N-{(1S,2S)-1-[(2,4-Dimetil-bencilamino)-metil]-2-hidroxi-pentil}-N'-(4-metoxi-3-trifluorometilfenil)-malonamida; N-{(1S,2S)-1-[(2,9-Dimetil-bencilamino)-metil]-2-hidroxi-pentil}-N'-(2-metil-5-trifluorometilfenil)-malonamida; N-(3-Bromo-5-trifluorometil-fenil)-N'-{(1S,2S)-1-[(2,4-dimetil-bencilamino)-metil]-2-hidroxipentil}-malonamida; N-{(1S,2S)-1-[(2,4-Dimetil-bencilamino)-metil]-2-hidroxi-pentil}-N'-(3-dimetilcarbamoil-5trifluorometil-fenil)-malonamida; N-{1-[(2,4-Dimetil-bencilamino)-metil]-2-hidroxipentil}-N'-(3-etilcarbamoil-5-trifluorometilfenil)-malonamida; N-(5-terc-Butil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N'-{(1S,2S)-1-[(2,4-dimetil-bencilamino)-metil]-2hidroxipentil}-malonamida; N-{(1S,2S)-1-[(2,4-Dimetil-bencilamino)-metil]-2-hidroxi-pentil}-2,2-dimetil-N'-(3trifluorometil-fenil)-malonamida; N-{(1S,2S)-1-[(2,4-Dimetil-bencilamino)-metil]-2-hidroxi-pentil}-(2R/S)-2-metil-N'-(3trifluorometilfenil)-malonamida; N-{(1S,2S)-1-[(2,4-Dimetil-bencilamino)-metil]-2-hidroxi-pentil}-2,2-difluoro-N'-(3trifluorometil-fenil)-malonamida; N-(3-Amino-5-trifluorometil-fenil)-N'-{(1S,2S)-1-[(2,4-dimetil-bencilamino)-metil]-2hidroxipentil}-2,2-difluoro-malonamida; N-{(1S,2S)-1-[(2,4-Dimetil-bencilamino)-metil]-2-hidroxi-pentil}-2-(4-trifluorometil-1Hbenzoimidazol-2-il)-acetamida; y N-{(1S,2S)-1-[(2,4-Dimetil-bencilamino)-metil]-2-hidroxi-pentil}-2-(5-trifluorometil-1Hbenzoimidazol-2-il)-acetamida.

7. Una composición farmacéutica, que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de las reivindicaciones 1-6.

8. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 en la modulación de la actividad de la quimiocina o del receptor de la quimiocina.

9. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para uso de acuerdo con la reivindicación 8 para uso en la modulación de la actividad de MCP-1, MCP-2, MCP-3 y MCP-4, y MCP-5 que está mediada por el receptor CCR-2.

10. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para uso de acuerdo con la reivindicación 8 para uso en la modulación de la actividad de MCP1.

11. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para uso en el tratamiento de trastornos, seleccionándose dichos trastornos entre osteoartritis, aneurisma, fiebre, efectos cardiovasculares, enfermedad de Chron, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedades autoinmunes, infección por VIH, demencia asociada a VIH, psoriasis, fibrosis pulmonar idiopática, arterioesclerosis por trasplante, trauma cerebral inducido física o químicamente, enfermedad inflamatoria del intestino, alveolitis, colitis, lupus sistémico eritematoso, nefritis por suero nefrotóxico, glomerulonefritis, asma, esclerosis múltiple, ateroesclerosis, artritis reumatoide, restenosis, trasplante de órganos, y cáncer.

12. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias.

13. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para uso de acuerdo con la reivindicación 8 para uso en la modulación de la actividad de CCR-2.