LIGANDOS PEPTÍDICOS DE RECEPTORES DE SOMATOSTATINA.

Derivados peptídicos de fórmula general (I)**FIGURA**sus estereoisómeros,

mezclas de los mismos y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, un método de obtención, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso para el tratamiento, prevención y/o diagnóstico de aquellas condiciones, desórdenes y/o patologías donde los receptores de somatostatina sstr1, sstr2, sstr3, sstr4 y/o sstr5 se encuentran expresados

Ligandos peptídicos de receptores de somatostatina.

Campo de la invención Esta invención está dentro del campo de la química biomédica. En particular, la invención engloba nuevos ligandos peptídicos de receptores de somatostatina. Estos ligandos peptídicos tienen potencial aplicación en terapias preventivas y/o curativas, aplicadas a patologías donde los receptores de somatostatina se encuentran expresados, así como en el diagnóstico de enfermedades donde se expresen dichos receptores.

Antecedentes de la invención La somatostatina es un tetradecapéptido cíclico originalmente aislado en el hipotálamo [Burgus et al., Proc. Natl. Acad.Sci.USA, 1973, 70, 684-688], El mecanismoregulatoriodela somatostatinaseinicia mediantelauniónalosreceptoresde somatostatina sstr1, sstr2, sstr3, sstr4ysstr5, acopladosa proteínaG[Patel et al., Front. Neuroendocrinol., 1999, 20, 157-198], Todos se unena somatostatina con afinidad nanomolar[Patel et al., Endocrinology, 1994, 135, 2814-2817]. Los cinco receptores de somatostatina difieren en su distribución tisularypropiedadesfarmacológicas. La primera acción conocidadela somatostatinaesla inhibicióndela secrecióndela hormonade crecimientovíalos receptores sstr2ysstr5. Además, la somatostatinainhibela secreciónde glucagóna travésde sstr2ydeinsulinavía sstr5 [Strowski et al., 2000, Endocrinology, 141 (1) , 111-117].El receptorsstr3, yen menormedida, sstr2 parecenestar involucrados en la inducción de la apoptosis celular [Qiu et al., 2006, World Gastroenterol., 12 (13) , 2011-2015]. Por otro lado, sstr1ysstr5 tienenun efectoinhibitoriodel ciclo celularysstr1 podríamodularla angiogénesis [Bocci et al., Eur. J. Clin. Invest., 2007, 37 (9) , 700-708], La función de sstr4 ha sido menos estudiada aunque recientes estudios han puestode manifiesto su potencial como diana terapéutica en enfermedades hepáticasycáncerde próstata [Jung et al., Laboratory Investigation, 2006, 86, 477-489; Hansson et al., Prostate, 2002, 53 (1) , 50-59].

En la práctica clínica, la somatostatina se utiliza como terapia para el tratamiento de hemorragias digestivas por varicesesófago-gástricasycomoadyuvanteenel tratamientodelas fístulas pancreáticas secretoras.Lafaltade efectos colaterales representasu mejorventaja.Apesardesu perfil biológico, unadelas desventajasde somatostatinaessu cortavidamediaensangre (menosde3min) , loquehace necesariauna infusiónendovenosacontinuayrestringesu uso a nivel hospitalario.

La corta vida media de somatostatina motivó el desarrollo de análogos más estables a la degradación enzimática. En el estado de la técnica se encuentran análogos de somatostatina que mantienen la estructura de la molécula original. Asíporejemplo, la patenteUS 4, 211, 693Adescribe análogosde somatostatina donde cualquieradelos aminoácidos fenilalaninasehaya sustituidopor fenilalaninapara-halogenadaopara-metoxiladayla patenteUS 4, 133, 782Adescribe análogosde somatostatina dondeel aminoácido triptófanoen posición8eselestereoisómeroD.TambiénBrown et al describen principalmente análogos con aminoácidosD[Brown et al.JPhysiol. 1978, 277, 1-14].Apartede estas propuestas inicialesde análogosde somatostatinaa partirdela molécula original, la mayoríade trabajos conocidosen el estadodela técnica se refierena análogosde8 o menos aminoácidos [Janecka et al. 2001, J. Pept. Res., 58 (2) , 91107;Pawlikowski et al., 2004, Curr. Opin. Pharmacol., 4 (6) , 608-613].

Octreotidefueel primer análogo desarrolladoen clínica.Tiene una estructura conunciclode6aminoácidos.Enel estadodela técnicase encuentran otros análogosde octreotideque mantienen una estructura común conun ciclode6 aminoácidos (lanreotide, vapreotide, pasireotide) .La reducción del ciclode12 aminoácidos originalde somatostatina a un ciclo de 6 aminoácidos restringe la flexibilidad de la molécula original limitando la interacción con algunos receptoresdelafamiliade receptores sstr1-sstr5. Mientrasquela somatostatina se une con una afinidadde orden nanomolaracadaunodesus receptoressstr1, sstr2, sstr3, sstr4ysstr5, octreotide, lanreotideyvapreotidesóloseunen con alta afinidad al receptor sstr2, con afinidad moderada al receptor sstr5, y con afinidad moderada-baja por sstr3 yno se unena los receptores sstr1ysstr4[Patel et al., Endocrinology, 1994, 135 (6) , 2814-2817]. En el ejemplo de pasireotidese pierdela interacción conel receptor sstr4y se reduceun ordende magnitudla afinidadporel receptor sstr2 [Weckbecker et al., Endocrinology, 2002, 143, 4123-4130].

Laidentificacióndediversos perfilesdeexpresióndelos cinco receptoresde somatostatina enórganos dianade somatostatinaexplicala limitada eficaciadelos tratamientos con octreotide, lanreotidey vapreotide en patologías donde el receptor sstr2 se encuentra subexpresado [Khare et al., Faseb J., 1999, 13 (2) , 387-394].

El uso de estos3 análogos se ha aprobado tan sólo para un número limitado de aplicaciones clínicas como son acromegalia, carcinoide metastático, vipomas, diarrea, sangradodevarices esofágicasyprotección perioperativaen cirugía pancreática.Teniendoen cuentael amplio rangode patologíasenlasqueseha identificadolaexpresiónde receptores de somatostatina [Pawlikowski et al., Neuro Endocrinol Lett, 2003, 24 (1-2) , 21-27;Vaysse et al., Curr. Med. Chem., 2005, 4, 91-104; Reubi et al., Endocr. Rev., 2003, 24 (4) , 389-427;Kumar et al., Neuroscience, 2005, 134 (2) , 525-538] estos análogos conocidos resuelven una pequeña área de posibles aplicaciones.

En este contexto de interés clínico por nuevos análogos de somatostatina altamente afines por varios o todos sus receptoresyde nuevas aplicacionesdela somatostatinaysus análogos[Tulipano et al., Eur. J. Endocrinol., 2007, 156 Suppl1, S3-S11; Lamberts et al., Eur. J. Endocrinol., 2002, 146 (5) , 701-705], la expresión heterogénea de los receptores sstr2ysstr5en adenomassecretoresde hormonade crecimientoy sutratamiento con análogos biespecíficosha demostrado un mejor control de la hipersecreción de la hormona de crecimiento respecto al tratamiento con octreotide ylanreotide, con afinidad preferencial por el receptor sstr2, con una concentración inhibitoria IC50 de 12 a 18 veces superior a sstr5 [Savenau et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001, 86, 140-145].

Así pues, existe todavía la necesidad de encontrar nuevos análogos sintéticos de somatostatina para el tratamiento de aquellas patologías que presentanexpresados los receptoresde somatostatina sstr1, sstr2, sstr3, sstr4º sstr5yque tengan una mayor estabilidad en sangre que la somatostatina.

Los nuevos análogos de somatostatina deben presentar un perfil de interacción con los receptores de somatostatina más amplio, a ser posible unperfil universalde interacción con los5 receptores sstr1a sstr5º quealmenos fuera específico por aquellos receptores con los que no interaccionan los análogos ya conocidos en el estado de la técnica, como son los receptores sstr1, sstr4, ysstr3.

Descripción de la invención La presente invención proporciona una solución a los problemas arriba mencionados. Sorprendentemente, hemos encontrado que determinadas modificaciones con aminoácidos derivatizados o no naturales, mejoran la selectividad o mantienen un perfil de interacción universal con los receptores sstr1, sstr2, sstr3, sstr4y sstr5. En particular, hemos encontrado que la sustitución de fenilalanina de la secuencia original por aminoácidos sintéticos aromáticos con sustituyentes alquilo, la derivatización del grupo amino de la cadena lateral de la lisina, la sustitución de cisteínas por alilglicinas o la sustitución de triptófano por quinolilalanina causan que los péptidos resultantes con una o varias de estas modificaciones tengan unas estabilidades en suero, fluido gástricoy fluido intestinal mayores que las estabilidadesde somatostatinae interaccionen con los5receptores sstr1a sstr5º combinacionesdevariosde estos receptores. Asimismo, los péptidosdela presenteinvenciónson útilesparael tratamiento, prevencióny/o diagnóstico de aquellas condiciones, desórdenes y/o patologías donde los receptores de somatostatina sstr1 a sstr5 se encuentran expresados.

Definiciones Conel findefacilitarla comprensióndela presenteinvención, se incluyen los significadosde algunos términosy expresiones tal como se usan en el contexto de la invención.

En la presente descripción las abreviaturas empleadas para los aminoácidos siguen las reglas de laComisión de Nomenclatura Bioquímicade la IUPACIUB especificadas en Eur.J. Biochem., 1984, 138:9-37y en J. Biol. Chem., 1989, 264: 633-673.

De esta forma, por ejemplo, Gly representa...

1. Un compuesto de fórmula general (I)

sus estereoisómeros, mezclasdelos mismosy/o sus salesfarmacéuticamente aceptables, enelque:

R1 se selecciona del grupo formado por H, grupo alifático no cíclico sustituido o no sustituido, aliciclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, un polímero de polietilenglicol, un agente quelanteyR5-CO-;

R2 se selecciona del grupo formado por -NR3R4, -OR3y-SR3;

R6 seselecciona del grupo formado porH, acetilo, trifluoroacetilo, isopropilo, palmitoilo, aliloxicarbonilo, 2clorobencilo, formilo, N-[1- (4, 4-dimetil-2, 6-dioxociclohex-1-iliden) etilo]ybenciloxicarbonilo;

R7, R8, R9, R10, R11, R12, R14, R15yR16 se seleccionan independientemente entresí del grupo formado porHy grupo alifático no cíclico;

m es un entero seleccionado entre0y6 conla condición que cuandoR7, R8yR9 sonH, entoncesm es distinto de 0;

nesun entero seleccionado entre0y6conla condiciónque cuandoR10, R11yR12 sonH, entoncesnes distinto de 0;

pesun entero seleccionado entre0y6conla condiciónque cuandoR14, R15yR16 sonH, entoncespes distinto de 0;

R13 se selecciona del grupo formado por L- (3-quinolil) metilo, D- (3-quinolil) metilo, L- (3-indolil) metiloyD- (3indolil) metilo;

R17 se selecciona del grupo formado por -SS-, -CH2-CH2-y-CH=CH-;

R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo formado por H, grupo alifático no cíclico sustituido

o no sustituido, aliciclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituidoo no sustituido, arilo sustituidoo no sustituido, aralquilo sustituidoo no sustituidoy un polímero;

R5 se selecciona del grupo formado por H, grupo alifático no cíclico sustituido o no sustituido, aliciclilo sustituidoo no sustituido, arilo sustituidoo no sustituido, aralquilo sustituidoo no sustituido, heterociclilo sustituido

o no sustituidoyheteroarilalquilo sustituidoo no sustituido;

conla condicióndeque cuandoR6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R14, R15yR16 son todos ellos igualesaH, n, my pson igualesa1yR13 es iguala L- (3-indolil) metilooa D- (3-indolil) metilo, R17 no es iguala -S-S-.

2. Compuestosegúnlareivindicación1, enelqueR1es seleccionadodel grupo formadoporH, un polímerode fórmula general (II)

dondeqvaría entre1y5, yR5-CO-, dondeR5 se selecciona del grupo formado por radical alquiloC1-C24 sustituido o no sustituido, alqueniloC2-C24 sustituidoo no sustituido, alquiniloC2-C24 sustituidoo no sustituido, cicloalquiloC3-C24 sustituidoo nosustituido, cicloalqueniloC5-C24 sustituidoo no sustituido, cicloalquiniloC8-C24 sustituidoo no sustituido, ariloC6-C30 sustituidoo no sustituido, aralquiloC7-C24 sustituidoo no sustituido, heterociclilode3-10 miembrosde anillo sustituidoono sustituido, heteroarilalquilo sustituidoo no sustituidode2a24 átomosde carbono yde1a3átomos diferentesalcarbono dondela cadena alquílica esde1 a6átomosdecarbono.

3. Compuesto según la reivindicación 2, en el queR1 se selecciona de H, acetilo, terc-butanoilo, hexanoilo, 2metilhexanoilo, ciclohexancarboxilo, octanoilo, decanoilo, lauroilo, miristoilo, palmitoilo, estearoilo, behenilo, oleoilo ylinoleoilo.

4.Compuestosegúnlareivindicación1, enelqueR1esunagentequelantecomplejadoconunelemento detectable o un elemento radioterapéutico.

5. Compuestosegún cualquieradelasreivindicaciones anteriores, enelqueR3yR4se seleccionan independientemente del grupo formado porH, alquiloC1-C24 sustituidoo no sustituido, alqueniloC2-C24 sustituidoo no sustituido, alquiniloC2-C24 sustituidoo no sustituido, cicloalquiloC3-C24 sustituidoo no sustituido, cicloalqueniloC5-C24 sustituidoo no sustituido, cicloalquiniloC8-C24 sustituidoo no sustituido, ariloC6-C30 sustituidoo no sustituido, aralquilo C7-C24 sustituidoo no sustituido, heterociclilode3-10miembrosde anillo sustituidoo no sustituido, yheteroarilalquilo sustituidoo no sustituidode2 a24 átomosde carbonoyde1 a3átomos diferentesal carbono dondela cadena alquílica esde1a6átomosde carbonoyun polímerode fórmula general (II) dondeq varía entre1y5.

6.Compuestosegúnlareivindicación5, enelqueR3yR4se seleccionandel grupo formadoporH, metilo, etilo, hexilo, dodecilo o hexadecilo.

7. Compuesto según cualquierade las reivindicaciones anteriores, enel queR7, R8yR9 son iguales entresíy estánen una configuración orto-, para-, orto-o meta-, para-, meta-, R10, R11yR12 soniguales entresíyestánen una configuraciónorto-, para-, orto-ometa-, para-, meta-yR14, R15yR16sonigualesentresíyestánenuna configuración orto-, para-, orto-o meta-, para-, meta-.

8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el queR1 se selecciona del grupo formado porH, acetilo, lauroilo, miristoilo, palmitoilooun polímerode fórmula general (II) dondeq varía entre1y5, R2es -NR3R4º-OR3 dondeR3yR4se seleccionan independientementedeH, metilo, etilo, hexilo, dodeciloyhexadecilo, R6 esH, R7, R8yR9 son metiloyestán en una configuración orto-, para-, orto-o bien meta-, para-, meta-, m es0ó1, R10, R11, R12, R14, R15yR16 sonH, nyp son igualesa1, R13 se selecciona del grupo formado por L- (3-indolil) metilo yD- (3-indolil) metiloyR17 es -S-S-.

9. Compuesto según cualquierade las reivindicaciones1 a7, enel queR1 se selecciona del grupoformado porH, acetilo, lauroilo, miristoilo, palmitoiloo un polímerode fórmula general (II) dondeq varía entre1y5, R2 es -NR3R4

o -OR3 dondeR3yR4 se seleccionan independientementedeH, metilo, etilo, hexilo, dodeciloyhexadecilo, R6 esH, R10, R11yR12 son metiloyestán en una configuración orto-, para-, orto-o bien meta-, para-, meta-, n es0ó1, R7, R8, R9, R14, R15yR16 sonH, myp son igualesa1, R13se seleccionadel grupo formadoporL- (3-indolil) metiloyD- (3indolil) metiloyR17 es -S-S-.

10. Compuestosegúncualquieradelasreivindicaciones1a7, enelqueR1se seleccionadel grupo formadoporH, acetilo, lauroilo, miristoilo, palmitoiloo un polímerode fórmula general (II) dondeq varía entre1y5, R2 es -NR3R4 o -OR3 dondeR3yR4 se seleccionan independientementedeH, metilo, etilo, hexilo, dodeciloyhexadecilo, R6 esH, R14, R15yR16 son metiloyestán en una configuración orto-, para-, orto-o bien meta-, para-, meta-, p es0ó1, R7, R8, R9, R10, R11yR12 sonH, my n son igualesa1, R13se seleccionadel grupo formadoporL- (3-indolil) metiloyD- (3indolil) metiloyR17 es -S-S-.

11. Compuestosegúncualquieradelasreivindicaciones1a7, enelqueR1se seleccionadel grupo formadoporH, acetilo, lauroilo, miristoilo, palmitoiloo un polímerode fórmula general (II) dondeq varía entre1y5, R2 es -NR3R4 o -OR3 dondeR3yR4 se seleccionan independientementedeH, metilo, etilo, hexilo, dodeciloyhexadecilo, R6 esH, R7, R8, R9, R10, R11yR12 son metiloyestán en una configuración orto-, para-, orto-o bien meta-, para-, meta-, my n son0ó1, R14, R15yR16 sonH, p es iguala1, R13 se selecciona del grupo formado por L- (3-indolil) metiloyD- (3indolil) metiloyR17 es -S-S-.

12. Compuestosegúncualquieradelasreivindicaciones1a7, enelqueR1se seleccionadel grupo formadoporH, acetilo, lauroilo, miristoilo, palmitoiloo un polímerode fórmula general (II) dondeq varía entre1y5, R2 es -NR3R4 o -OR3 dondeR3yR4 se seleccionan independientementedeH, metilo, etilo, hexilo, dodeciloyhexadecilo, R6 esH, R7, R8, R9, R14, R15yR16 son metiloyestán en una configuración orto-, para-, orto-o bien meta-, para-, meta-, my pson0ó1, R10, R11yR12 sonH, n es iguala1, R13 se selecciona del grupo formado por L- (3-indolil) metiloyD- (3indolil) metiloyR17 es -S-S-.

13. Compuestosegúncualquieradelasreivindicaciones1a7, enelqueR1se seleccionadel grupo formadoporH, acetilo, lauroilo, miristoilo, palmitoiloo un polímerode fórmula general (II) dondeq varía entre1y5, R2 es -NR3R4 o -OR3 dondeR3yR4 se seleccionan independientementedeH, metilo, etilo, hexilo, dodeciloyhexadecilo, R6 esH, R10, R11, R12, R14, R15yR16 son metiloyestán en una configuración orto-, para-, orto-o bien meta-, para-, meta-, ny pson0ó1, R7, R8yR9 sonH, m es iguala1, R13 se selecciona del grupo formado por L- (3-indolil) metiloyD- (3indolil) metiloyR17 es -S-S-.

14. Compuestosegúncualquieradelasreivindicaciones1a7, enelqueR1se seleccionadel grupo formadoporH, acetilo, lauroilo, miristoilo, palmitoiloo un polímerode fórmula general (II) dondeq varía entre1y5, R2 es -NR3R4 o -OR3 dondeR3yR4 se seleccionan independientementedeH, metilo, etilo, hexilo, dodeciloyhexadecilo, R6 se selecciona del grupo formado por acetilo, palmitoilo, trifluoroacetilo, isopropilo, aliloxicarbonilo, 2-clorobencilo, N[1- (4, 4-dimetil-2, 6-dioxociclohex-1-iliden) etilo], R7, R8, R9, R10, R11, R12, R14, R15yR16 sonH, m, nypson igualesa 1, R13 se selecciona del grupo formado por L- (3-indolil) metiloyD- (3-indolil) metiloyR17 es -S-S-.

15. Compuestosegún cualquieradelasreivindicaciones1a7, enelqueR1se seleccionadelgrupoformadoporH, acetilo, lauroilo, miristoilo, palmitoiloo un polímerode fórmula general (II) dondeq varía entre1y5, R2 es -NR3R4 o -OR3 dondeR3yR4 se seleccionan independientementedeH, metilo, etilo, hexilo, dodeciloyhexadecilo, R6 esH, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R14, R15yR16 sonH, m, nyp son igualesa1, R13 se selecciona del grupo formado por L- (3quinolil) metiloyD- (3-quinolil) metiloyR17 es -S-S-.

16. Compuestosegúncualquieradelasreivindicaciones1a7, enelqueR1se seleccionadel grupo formadoporH, acetilo, lauroilo, miristoilo, palmitoiloo un polímerode fórmula general (II) dondeq varía entre1y5, R2 es -NR3R4 o -OR3 dondeR3yR4 se seleccionan independientementedeH, metilo, etilo, hexilo, dodeciloyhexadecilo, R6 esH, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R14, R15yR16 sonH, m, nyp son igualesa1, R13 se selecciona del grupo formado por L- (3indolil) metiloyD- (3-indolil) metiloyR17 es -CH=CH-.

17. Compuestosegúncualquieradelasreivindicaciones1 a16, parael tratamiento, prevencióny/o diagnóstico de aquellas condiciones, desórdenes y/o patologías donde los receptores de somatostatina sstr1, sstr2, sstr3, sstr4 y/o sstr5 se encuentran expresados.

18. Compuesto según la reivindicación 17, para el tratamiento, prevención y/o diagnóstico de aquellas condiciones, desórdenes y/o patologías seleccionadas del grupo formado por acromegalia, tratamiento sintomático de tumores neuroendocrinosgastroenteropancreáticos, diarrea, cáncer, tumores, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades oculares, patologíasdel sistema immune, inflamación, infecciones, varices esofágicas, dolor, curaciónde heridas, regeneración tisular, pancreatitis crónica, osteoartropatía pulmonar hipertróficayadenoma tirotrófico.

19. Compuesto según la reivindicación 18, para el tratamiento, prevención y/o diagnóstico de aquellas condiciones, desórdenes y/o patologías seleccionadas del grupo formado por acromegalia, tratamiento sintomático de tumores neuroendocrinosgastroenteropancreáticos, diarreade grado3-4, diarrea asociadaal tratamientoderadioterapiay/o quimioterapia, tratamiento sintomático de síndrome carcinoide o VIPomas, cáncer endocrino, cáncer de páncreas, cáncer colorectal, cáncerde mama, cáncerdeovario, cáncerde próstata, cáncerde tiroides, cáncerde pulmón, cáncer gástrico, carcinoma hepatocelular, Alzheimer, artritis, alergias, Lupus eritematoso, desorden linfoproliferativo, retini patía diabética, edema macular, oftalmopatía de Graves, síndrome de Cushing, dolor neuropático, restenosis, angiogénesis, hipertiroidismo, hipotiroidismo, hiperinsulemia, psoriasis, hipercalcemia, enfermedadesdePager, caquexiay síndrome de Zollinger-Ellison.

20. Procedimiento de obtención de un compuesto de fórmula general (I) , sus estereoisómeros, mezclas de los mismos, osus sales cosméticaofarmacéuticamente aceptables según se define en cualquierade las reivindicaciones1 a7, que se realiza enfasesólidao en solución.

21. Procedimiento según la reivindicación 20, que incluye las siguientes etapas:

1. Síntesis enfase sólida

2. Escisión del péptido del soporte polimérico

3. Ciclación del péptido en solución

4. Eliminaciónde los gruposprotectores

o alternativamente

1. Síntesis enfase sólida

2. Ciclación enfase sólida

3. Escisión del péptido del soporte poliméricoyeliminación simultáneade los grupos protectores.

22. Composiciónfarmacéutica que comprende una cantidadfarmacéuticamente eficazdealmenos un compuesto de fórmula general (I) , sus estereoisómeros, mezclasdelos mismosy/o sus salesfarmacéuticamente aceptables, según cualquieradelasreivindicaciones1 a16, yal menosunexcipientefarmacéuticamente aceptable.

23.Usodeuncompuestosegúncualquieradelasreivindicaciones1 a16, enla preparacióndeuna composición farmacéutica para el tratamiento, prevención y/o diagnóstico de aquellas condiciones, desórdenes y/o patologías donde los receptores de somatostatina sstr1, sstr2, sstr3, sstr4 y/o sstr5 se encuentran expresados.

24. Uso según la reivindicación 23, caracterizado porque las condiciones, desórdenes y/o patologías se seleccionan del grupo formado por acromegalia, tratamiento sintomático de tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos, diarrea, cáncer, tumores, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades oculares, patologías del sistema immune, inflamación, infecciones, varices esofágicas, dolor, curación de heridas, regeneración tisular, pancreatitis crónica, osteoartropatíapulmonar hipertróficayadenoma tirotrófico.

25. Uso según la reivindicación 24, caracterizado porque las condiciones, desórdenes y/o patologías se seleccionandel grupo formadopor acromegalia, tratamientosintomáticode tumores neuroendocrinosgastroenteropancreáticos, diarrea de grado 3-4, diarrea asociada al tratamiento de radioterapia y/o quimioterapia, tratamiento sintomático de síndrome carcinoide o VIPomas, cáncer endocrino, cáncer de páncreas, cáncer colorectal, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de tiroides, cáncer de pulmón, cáncer gástrico, carcinoma hepatocelular, Alzheimer, artritis, alergias, Lupus eritematoso, desorden linfoproliferativo, retinopatía diabética, edema macular, oftalmopatíade Graves, síndrome de Cushing, dolor neuropático, restenosis, angiogénesis, hipertiroidismo, hipotiroidismo, hiperinsulemia, psoriasis, hipercalcemia, enfermedadesdePager, caquexiaysíndromede Zollinger-Ellison.