FORMULACIÓN TÓPICA OFTÁLMICA DE PÉPTIDOS.

Formulación tópica oftálmica de péptidos y su uso para el tratamiento y/o prevención local de enfermedades oculares,

preferentemente enfermedades del segmento posterior del ojo.

Formulación tópica oftálmica de péptidos.

Campo de la invención La presente invención pertenece al campo de la medicina, y en particular se refiere a una formulación farmacéutica en forma de composición tópica oftálmica de somatostatina y análogos de somatostatina.

Antecedentes de la invención Las patologías de la retina y el cuerpo vítreo son causas principales de ceguera, y entre ellas destacan la retinopatía diabética y la degeneración macular asociada con la edad.

Aunque hay referencias en el estado de la técnica del potencial uso de somatostatina y análogos, en el tratamiento de enfermedades del segmento posterior del ojo, basadas en la evidencia de la sobreexpresión de receptores de somatostatina en estas patologías, no hay ejemplos claros de un efecto terapéutico.

Recientemente se ha descrito la presencia de somatostatina endógena y de receptores de somatostatina en distintas partes del ojo humano. Así por ejemplo, los receptores de somatostatina sstr1, sstr2 y sstr5 han sido detectados en las glándulas lacrimales, conjuntiva, córnea y conductos nasolacrimales [Minsel et al., Endocrinology, 2009, 150 (5) : 2254-2263]. En el segmento posterior del ojo se ha descrito la presencia de genes correspondientes a los receptores de somatostatina sstr1, sstr2, sstr3, sstr4 y sstr5 en la retina, cuerpo ciliar y coroides en ojos humanos sanos [Klisovic et al., Investigative Ophthalmology & Visual Science, 2001, 42 (10) : 2193-2201], la presencia de mRNA de sstr2 y sstr3 en retina [van Hagen et al., European Journal of Endocrinology, 2000, 143 : S43-S51; Cervia et al., Molecular and Cellular Endocrinology, 2008, 286 : 112-122] y también la presencia de somatostatina endógena en el humor vítreo y retina [Simó et al., Diabetes Care, 2002, 25 (12) : 2282-2286]. También es conocido en el estado de la técnica que hay una menor expresión de somatostatina en retina en las primeras fases de la retinopatía diabética, posiblemente asociada a la neurodegeneración retiniana [Carrasco et al., Diabetes Care, 2007, 30 (11) : 1-7].

Existen distintas vías de administración de fármacos para el tratamiento de enfermedades en el segmento posterior del ojo tales como sistémica, tópica, intraocular y periocular.

El documento WO 02/09739 A1 describe el uso de somatostatina o un análogo suyo para el tratamiento o prevención de desórdenes oculares. Entre las formas de administración nombradas en ese documento, la preferida es la administración sistémica parenteral, subcutánea o intramuscular, y no existen indicios en dicho documento de una formulación en forma de colirio para la administración de somatostatina o un análogo suyo. Sin embargo, en el caso de la administración sistémica es difícil alcanzar concentraciones terapéuticas en el segmento posterior del ojo debido a la barrera hemato-retiniana, que limita la penetración de fármacos en el ojo. Otra desventaja general de la administración sistémica es que su efecto no es local y no está dirigido en exclusiva al segmento posterior del ojo. Además, en el caso de somatostatina, serían necesarias dosis altas debido a su inestabilidad en sangre. En el caso del análogo octreotide distintos estudios clínicos han evaluado sus efectos mediante administración sistémica subcutánea, si bien los resultados no muestran un efecto terapéutico claro [Wegewitz et al., Current Pharmaceutical Design, 2005, 11 : 2311-2330; Palii et al., Investigative Ophthalmology & Visual Science, 2008, 49 (11) : 5094-5102].

Una alternativa a la baja disponibilidad en el segmento posterior del ojo de la ruta de administración sistémica es la administración local en el segmento posterior del ojo mediante inyecciones intraoculares e inyecciones perioculares como subconjuntiva, sub-Tenon y retrobulbar, o bien implantes subconjuntivales en dicho segmento [Geroski et al., Investigative Ophthalmology & Visual Science, 2000, 41 (5) : 961-964; Kiagiadaki et al. Investigative Ophthalmology & Visual Science, 2008, 49 (7) : 3080-3089]. Sin embargo, estas formas de administración no son confortables para el paciente y presentan efectos secundarios cuya frecuencia aumenta si se realizan reiteradamente. Además en el caso de implantes, conllevan una intervención quirúrgica. Aunque este tipo de tratamientos han demostrado ser efectivos en estudios preclínicos, requieren la aplicación de inyecciones con regularidad lo que en ciertos casos provoca efectos secundarios como desprendimiento de retina, cataratas, rubeosis o endoftalmitis [Geroski et al., Investigative Ophthalmology & Visual Science, 2000, 41 (5) : 961-964; Herrero-Vanrell et al, Journal of Drug Deliver y Science and Technology, 2007, 17 (1) : 11-17; Robertson et al., Journal of Ocular Pharmacology and Therapeutics, 1997, 13 (2) : 171-177].

Otra alternativa a las vías anteriores para la administración de fármacos en el ojo es la administración tópica ocular. Sin embargo, la vía tópica ocular, como vía de administración de un fármaco con diana en el segmento posterior del ojo, ha sido limitada hasta ahora debido a la estimación de que el porcentaje de sustancia activa capaz de alcanzar el segmento posterior resulta insignificante en la mayoría de los casos [Andrés-Guerrero et al., Archivos de la Sociedad Española de Oftalmología, 2008, 83 : 683-686].

Dentro del estado de la técnica se han mencionado varias opciones para la administración tópica ocular de somatostatina y análogos. Así por ejemplo, el documento US 2005/074497 A1 describe un hidrogel que contiene un fármaco anti-angiogénico, como por ejemplo octreotide, para el tratamiento de enfermedades en el segmento posterior del ojo. El hidrogel se pone en contacto con el ojo mediante una lente de contacto o alternativamente se adhiere al ojo mediante adhesivos o por intervención quirúrgica. En este documento queda explícitamente excluida la administración en forma de gotas en el ojo. Sin embargo, la administración a través de una lente de contacto conlleva un riesgo de infección en el ojo por patógenos y además no es tolerada en pacientes con elevada tensión ocular.

Otra posibilidad es la administración tópica en forma de pomada o ungüento en el interior del párpado. Sin embargo las pomadas tienden a ser poco confortables y disminuyen la agudeza visual debido a su excesiva viscosidad y lenta absorción.

Asimismo, el documento WO 99/24019 A1 describe una formulación seca, sólida, de distintos fármacos, entre ellos somatostatina, que se reconstituye en una disolución líquida y se administra en forma de gotas oftálmicas. Aunque este documento no aporta ningún ejemplo de una formulación de somatostatina, ni ninguna indicación de éste u otro fármaco que llegue al segmento posterior del ojo aplicado mediante un colirio.

Por otro lado el documento US 5182258 A describe una formulación en forma de colirio que a través del sistema nasolacrimal, se utiliza para la administración sistémica, donde el principio activo que se administra puede ser somatostatina, entre muchos otros. Sin embargo, nada se dice en este documento sobre la administración de éste u otro principio activo para el tratamiento de enfermedades en el segmento posterior del ojo. Lo mismo sucede para otras formulaciones del estado de la técnica donde se administra octreotide por vía tópica sin que se indique una posible aplicación para el tratamiento y/o prevención de enfermedades del segmento posterior del ojo [Danesi et al., Clinical Cancer Research, 1997, 3 : 265-272; Demir et al. Documenta Ophthalmologica, 2003, 107: 87-92].

Así pues, existe en el estado de la técnica la necesidad de encontrar una forma de administración tópica ocular de somatostatina o un análogo suyo para el tratamiento y/o prevención local de enfermedades en el segmento posterior del ojo que resuelva conjuntamente los problemas de comodidad para el paciente y baja disponibilidad terapéutica en una formulación farmacéuticamente aceptable.

El objeto de la presente invención es una formulación farmacéutica líquida de administración tópica en el ojo, de somatostatina o un análogo suyo, que llega al segmento posterior del ojo, se une a los receptores de somatostatina allí presentes y que tiene aplicación para el tratamiento y/o prevención de enfermedades del segmento posterior del ojo que se benefician de la unión de somatostatina o sus análogos a los receptores de somatostatina.

Descripción de la invención Sorprendentemente, la presente invención resuelve los problemas descritos anteriormente. En un primer aspecto, la presente invención...

1. Colirio que contiene un péptido caracterizado porque una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho péptido llega al segmento posterior del ojo.

2. Colirio según la reivindicación 1, donde dicho péptido se selecciona de entre somatostatina o un análogo de somatostatina.

3. Colirio según la reivindicación 2, donde la somatostatina o el análogo de somatostatina se seleccionan del grupo formado por somatostatina-28, somatostatina-14, somatostatina-13, prosomatostatina, octreotide, lanreotide, vapreotide, pasireotide, seglitide, cortistatin y sus sales farmacéuticamente aceptables.

4. Colirio según la reivindicación 1, donde la concentración de dicho péptido está entre 1 μg/mL y 10 mg/mL.

5. Colirio según la reivindicación 1, donde el pH del colirio está entre3y8.

6. Colirio según la reivindicación 1, donde el vehículo del colirio es una disolución acuosa isotónica.

7. Colirio según la reivindicación 1, que contiene un conservante.

8. Colirio según la reivindicación 1, que contiene un agente que aumenta la permeabilidad de dicho péptido.

9. Colirio según la reivindicación 1, para el tratamiento y/o prevención de enfermedades del segmento posterior del ojo.

10. Colirio según la reivindicación 9, donde el tratamiento y/o prevención se beneficia de la unión de somatostatina o un análogo de somatostatina a los receptores de somatostatina.

11. Colirio según la reivindicación 9, donde la enfermedad del segmento posterior del ojo se selecciona del grupo formado por retinopatía diabética no-proliferativa, retinopatía diabética proliferativa, degeneración macular asociada con la edad, neovascularización de retina, retinopatía inducida por isquemia, retinopatía de la prematuridad, retinopatía de células falciformes, oclusión de la vena retinal, retinitis pigmentosa, neovascularización de coroides, uveítis, edema macular, edema macular cistoide.