PROCEDIMIENTO PARA LA SÍNTESIS DE 3-AMINO-1-ARILPROPIL-INDOLES.

Procedimiento para la síntesis de 3-amino-1-arilpropil-indoles La presente invención, proporciona un procedimiento para preparar compuestos de heteroarilo, utilizables como inhibidores de recaptación de monoaminas, e intermediarios de éstos, comprendiendo, el citado procedimiento, las etapas de: la hidrogenación de un compuesto de indol-propionamida de la fórmula h en donde, m, es de 0 a 4; Ar, es arilo, opcionalmente sustituido o heteroarilo, opcionalmente sustituido; cada R 1 es, de una forma independiente, alcoxi, ciano, alquilo, halo, -S(O)rR a ; ó -C(=O)NR b R c , en donde, r, es un número entero de 0 a 2, y cada R a , R b y R c es, de una forma independiente, hidrógeno o alquilo; y R 2 , es alquilo; con Vitride, para formar un compuesto de aminopropilindol de la fórmula i, en donde, m, Ar, R 1 y R 2 , son tal y como se han definido anteriormente, arriba. La deficiencia en monoaminas, se ha venido asociando, desde hace mucho tiempo, a los trastornos depresivos, ansiolíticos y otros trastornos (véase, por ejemplo: Charney et al., J. Clin. Psychiatry (1998) 59, 1-14; Delgado et al., J. Clin. Psychiatry (2000) 67, 7-11; Resser et al., Depress. Anxiety (2000) 12 (Suppl1) 2-19; y también, Hirschfeld et al., J. Clin. Psychiatry (2000) 61, 4-6. De una forma particular, la serotonina (5-hidroxitriptamina) y la norepinefrina, están reconocidos como neurotransmisores moduladores clave, los cuales juegan un importante rol interpretativo en la regulación del humor. Los inhibidores selectivos de recaptación de serotonina (SSRIs), tales como la fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, citalopran y escitalopran, han proporcionado tratamientos para los trastornos depresivos (Masand et al., Harv. Rev. Psychiatry (1999) 7, 69-84). Los inhibidores de recaptación de noradrenalina ó norepinefrina, tales como la reboxetina, la atomoxetina, la desipramina y la nortriptilina, han proporcionado tratamientos efectivos para el déficit de atención e hiperactividad (Scates et al., Ann. Pharmacother. (2000) 34, 1302-1312; Tatsumi et al., Eur. J. Pharmacol. (1997) 340, 249-258). La mejora de la neurotransmisión de la serotonina y de la norepinefrina, se reconoce como siendo sinérgica, en la farmacoterapia de los trastornos o desórdenes depresivos y ansiolíticos, en comparación con la mejora de únicamente la serotonina o la norepinefrina solas (Thase et al., Br. J. Psychiatry (2001) 178, 234, 241; Tran et al., J. Clin. Psychopharmacology (2003) 23, 78-86). Los inhibidores de recaptación dual de ambas, la serotonina y la norepinefrina, tales como la duloxetina, el milnacipran y la venlafaxina, se encuentran, actualmente, en vías de desarrollo, para el tratamiento de los trastornos (desórdenes) depresivos y ansiolíticos (Mallinckrodt et al., J. Clin. Psychiatry (2003) 5(1) 19-28; Bymaster et al., Expert Opin. Investig. Drugs (2003) 12(4) 531-543). Los inhibidores de recaptación dual de serotonina y norepinefrina, ofrecen, asimismo, tratamientos potenciales para la esquizofrenia y otras psicosis o discinesias, adición a las drogas, trastornos cognitivos, enfermedad de Alzheimer, comportamiento obsesivo-compulsivo, trastornos del déficit de atención, ataques de pánico, fobias sociales, trastornos del comer, tales como la obesidad, la anorexia, la bulimia y los atracones o comilonas, el estrés, la hiperglicemia, la hiperlipidemia, la diabetes no insulina-dependiente, los trastornos convulsivos tales como la epilepsia, y el tratamiento de trastornos o condiciones asociados con el daño neurológico resultante de la apoplejía, trauma celular, isquemia cerebral, lesiones y hemorragia cerebral. Los inhibidores de recaptación dual de serotonina y norepinefrina, 2   ofrecen, también, tratamientos potenciales para trastornos y estados de enfermedades del tracto urinario y para el dolor y la inflamación. Existe por lo tanto, correspondientemente en concordancia, una necesidad en cuanto al hecho de poder disponer de compuestos que sean efectivos como inhibidores de recaptación e serotonina, inhibidores de recaptación de norepinefrina, y / o inhibidores de recaptación dual de serotonina y noepinefrina, así como, también, de procedimientos para la fabricación y para la utilización de tales tipos de compuestos, en el tratamiento de trastornos depresivos, ansiolíticos, genitourinarios y otros trastornos. Existe una necesidad correspondientemente en concordancia, en cuanto a poder disponer de procedimientos para fabricar tales tipos de compuestos. A menos de que se exponga de otro modo, los términos utilizado en esta solicitud de patente, incluyendo la especificación y las reivindicaciones, tienen las definiciones proporcionadas abajo. Deberá tomarse debida nota, en cuanto a lo consistente en el hecho de que, tal y como se utilizan en la presente especificación, y en las reivindicaciones anexas, las formas singulares un, una y el (o la), incluyen, también, a los referentes plurales, a menos de que, en el contexto, se disponga, de una forma clara, de una forma distinta. Agonista, se refiere a un compuesto que mejora la actividad de otro compuesto o sitio receptor. Alquilo, se refiere una porción hidrocarburo, lineal o ramificada, consistente únicamente en átomos de carbono y de hidrógeno, que tiene de uno a doce átomos de carbono. Alquilo inferior, se refiere a un grupo alquilo de uno a seis átomos de carbono, a saber, alquilo C1-C6. Los ejemplos de grupos alquilo, incluyen, aunque no de una forma limitativa en cuanto a éstos, a metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec.-butilo, tert.-butilo, pentilo, n-hexilo, dodecilo, y por el estilo. Alquilo ramificado, significa isopropilo, isobutilo, tert.-butilo. Alquileno, significa un radical hidrocarburo divalente, saturado, lineal, de uno a seis átomos de carbono, o un radical hidrocarburo divalente, saturado, ramificado, de tres a seis átomos de carbono, como por ejemplo, metileno, etileno, 2,2-dimetiletileno, propileno, 2-metilpropileno, butileno, pentileno, y por el estilo. Alcoxi, significa un porción de la fórmula R, en donde, R, es una porción alquilo, tal y como se ha definido anteriormente, arriba. Los ejemplos de porciones alcoxi, incluyen, aunque no de una forma limitativa en cuanto a éstas, a metoxi, etoxi, isopropoxi, tert.-butoxi y por el estilo. Alcoxialquilo, significa una porción de la fórmula R-R, en donde, R, es alcoxi, de la forma que se ha definido aquí. Los grupos de alcoxialquilo, ejemplares, incluyen, a titulo de ejemplo, a los 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo,, 2metil-2-metoxietilo, 1-(metoxietil)-3-metoxipropilo, y 1-(2-metoxietil)-3-metoxipropilo. Alquilcarbonilo, significa una porción de la fórmula R-R, en donde, R, es oxo y R, es alquilo, de la forma que se ha definido aquí. Alquilsulfonilo, significa una porción de la fórmula R-R, en donde, R, es -SO2- y R, es alquilo, de la forma que se ha definido aquí. Alquilsufonilalquilo, significa una porción de la fórmula R ª -SO2-R b , en donde, R a , es alquilo, y R b , es alquileno, de la forma que se ha definido aquí. Los grupos alquilsufonilo ejemplares, incluyen, a título de ejemplo, los 3metanosulfonilpropilo, 2-metanosulfoniletilo, 2-metanosulfonilpropilo, y por el estilo. Alquilsulfoniloxi, significa una porción de la fórmula R a -SO2-O-, en donde, R a , es alquilo, de la forma que se ha definido aquí. Antagonista, se refiere a un compuesto que disminuye o previene la acción de otros compuestos o sitio receptor. Arilo, significa una porción de hidrocarburo aromático, cíclica, monovalente, consistente en un anillo aromático mono-, bi-, o tricíclico. El grupo arilo, puede encontrarse opcionalmente sustituido, de la forma que se ha definido aquí. Los ejemplos de porciones arilo, incluyen, aunque no de una forma limitativa en cuanto a éstos, a fenilo opcionalmente sustituido, naftilo, fenantrilo, fluorenilo, indenilo, pentalenilo, azulenilo, oxidifenilo, bifenilo, metilendifenilo, aminodifenilo, difenilsulfidilo, difenilsulfonilo, difenilisopropilidenilo, benzodioxanilo, benzofuranilo, benzodioxililo, benzopiranilo, benzoxazinilo, benzoxazinonilo, benzopiperadinilo, benzopiperazinilo, benzopirrolidinilo, benzomorfolinilo, metilendioxifenilo, etilendioxifenilo, y por el estilo, incluyendo a derivados de éstos, parcialmente hidrogenados. Ariloxi, significa una porción de la fórmula OR-, en donde, R, es una porción arilo, de la forma que ha definido. 3   Arilalquilo y aralquilo, los cuales pueden utilizarse de una forma intercambiable, significan un radical R a R b , en donde, R ª , es un grupo alquileno, y R b , es un grupo arilo, de la forma que se ha definido aquí; así, por ejemplo, fenilalquilos tales como bencilo, feniletilo, -(3-clorofenil)-2-metilfenilo, y por el estilo, son ejemplos de arilaquilo. aralcoxi, significa una porción de la fórmula OR, en donde, R, es una porción de aralquilo, de la forma que se ha definido aquí. Cianoalquilo,... [Seguir leyendo]

1.- Un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula i: en donde, m, es de 0 a 4; Ar, es arilo, opcionalmente sustituido o heteroarilo, opcionalmente sustituido; cada R 1 es, de una forma independiente, alcoxi, ciano, alquilo, halo, -S(O)rR a ; ó -C(=O)NR b R c , en donde, r, es un número entero de 0 a 2, y cada R a , R b y R c es, de una forma independiente, hidrógeno o alquilo; y R 2 , es alquilo; comprendiendo, el procedimiento, la hidrogenación de un compuesto de indol-propionamida de la fórmula h con Vitride, para formar un compuesto de aminopropilindol de la fórmula i, 2.- El procedimiento de la reivindicación 1, en donde, m, es 0, 1 ó 2, y cada R 1 es, de una forma independiente, alcoxi, halo ó ciano. 3.- El procedimiento de la reivindicación 1, en donde, m, es 1, y R 1 , es alcoxi, halo ó ciano. 4.- El procedimiento de la reivindicación 1, en donde, m, es 1, y R 1 , es metoxi. 5.- El procedimiento de la reivindicación 1, en donde, Ar, es fenilo opcionalmente sustituido. 6.- El procedimiento de la reivindicación 1, en donde, R 2 , es metilo. 7.- El procedimiento de la reivindicación 1, en donde, R 1 , está localizada en la posición 4 del sistema de anillo de indol. 8.- El procedimiento de la reivindicación 5, en donde, m, es 1, y R 1 , es alcoxi, halo ó ciano, localizado en la posición 4 del sistema de anillo de indol. 9.- El procedimiento de la reivindicación 5, en donde, m, es 1, y R 1 , es metoxi, localizado en la posición 4 del sistema de anillo de indol, y R 2 , es metilo. 10.- El procedimiento de la reivindicación 1, en donde, la hidrogenación de la indol-propionamida, h, se lleva a cabo bajo unas condiciones de disolvente aprótico polar. 11.- El procedimiento de la reivindicación 10, en donde, la hidrogenación de la indol-propionamida, h, se lleva a cabo en tetrahidrofurano. 12.- El procedimiento de la reivindicación 10, en donde, la hidrogenación de la indol-propionamida, h, se lleva a cabo, utilizando Vitride, como agente de hidrogenación. 13.- El procedimiento de la reivindicación 1, el cual comprende adicionalmente: tratar un compuesto de ácido indol-malónico de la fórmula e 23   (fórmula 7, pág. 16) con di-imidazol-1-il-metanona, seguido de una alquilamina R 2 NH2 g, para formar la indol-propionamida de la fórmula h, en donde, R 1 , R 2 , y Ar, son tal y como se ha definido en la reivindicación 1. 14.- El procedimiento de la reivindicación 13, el cual comprende, adicionalmente: la hidrolización de un compuesto de malonato de indol, de la fórmula d, (fórmula 8, pág. 17) en donde, cada R, es alquilo, y puede ser igual o diferente; y m, R 1 y Ar, son tal y como se han definido en la reivindicación 1, para formar el compuesto de ácido indol-malónico e. 15.- El procedimiento de la reivindicación 14, el cual comprende, adicionalmente, hacer reaccionar un compuesto de indol de la fórmula a en donde, m y R 1 , son tal y como se han definido en la reivindicación 1, con un malonato de arilo de la fórmula b en donde, Ar, es tal y como se ha definido en la reivindicación 1 y, R, es tal y como se ha definido en la reivindicación 14, en presencia un catalizador de triflato de cobre de la fórmula c para formar un compuesto de malonato de indol de la fórmula d 16.- Intermediarios de la fórmula h: 24   en donde: m, es de 0 a 4; Ar, es arilo opcionalmente sustituido ó heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R 1 es, de una forma independiente, alcoxi, ciano, alquilo, halo, -S(O)rR a ; ó -C(=O)NR b R c , en donde, r, es un número entero de 0 a 2, y cada una de las R a , R b y R c es, de una forma independiente, hidrógeno o alquilo; y R 2 , es alquilo; con la condición de que, cuando R 2 , es metilo, entonces, m, no es 0, ó con la condición de que, cuando R 2 , es metilo, entonces, Ar, no es pirindin-4-ilo. 17.- El uso de un intermediario de la fórmula h, según se reivindica en la reivindicación 16, en los procedimientos de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15.