Uso de agomelatina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un compuesto,

el cual es un inhibidor selectivo de la reabsorción de la serotonina, para la preparación de una composición farmacéutica o kit para el tratamiento de la depresión, trastornos de ansiedad y otros trastornos afectivos, trastornos de la alimentación tales como bulimia, anorexia y obesidad, fobias, distimia, síndrome premenstrual, trastornos cognitivos, trastornos del control de impulsos, trastorno por déficit de atención e hiperactividad y abuso de fármacos

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La presente invención se refiere al uso de una combinación de agomelatina y un ISRS, para el tratamiento de la depresión y de otros trastornos afectivos.

Fundamento

Los inhibidores selectivos de la reabsorción de la serotonina (de aquí en adelante denominados ISRS) se han convertido en productos terapéuticos de primera elección en el tratamiento de la depresión, de ciertas formas de ansiedad y fobias sociales, debido a que son eficaces, se toleran bien y tienen un perfil de seguridad favorable comparados con los antidepresivos tricíclicos clásicos. Por ejemplo, en Montgomery and Judge. Acta Psychiatr. Scand. 2000, 101 (suppl. 403), p 9-16 se describe un estudio de revisión que compara TCAs e ISRSs y concluye que considerando la relación global riesgo:beneficio, los ISRSs deben ser la primera línea de tratamiento para la depresión con ansiedad asociada.

Sin embargo, los estudios clínicos sobre los trastornos de depresión y de ansiedad indican que hay una no respuesta a los ISRSs sustancial, de hasta 30%. Otro factor, a menudo no tenido en cuenta, en el tratamiento antidepresivo es la observancia del tratamiento, que tiene un efecto bastante profundo en la motivación del paciente para continuar la farmacoterapia.

En primer lugar, existe el retraso en el efecto terapéutico de los ISRS. A veces los síntomas incluso empeoran durante las primeras semanas de tratamiento. En segundo lugar, la disfunción sexual es un efecto secundario común a todos los ISRS. Sin abordar estos problemas, no es probable que se produzca un progreso real en la farmacoterapia de los trastornos de la depresión y la ansiedad.

Para hacer frente a la no respuesta, los psiquiatras hacen uso a veces de estrategias de potenciación. La potenciación del tratamiento antidepresivo se puede llevar a cabo mediante la co-administración de estabilizantes del estado de ánimo, tales como el carbonato de litio o la triyodotironina o mediante el uso de electrochoque.

En 1993, se describió una estrategia de potenciación con pindolol en Artigas et al. Trends Pharmacol. Sci. 1993, 14, p 262-263. La idea de Artigas se basa en experimentos de microdiálisis intracerebral en animales. De hecho, estudios neuroquímicos posteriores de Blier y colaboradores basados en la hipótesis de la desensibilización especificaron que el retraso en el efecto terapéutico de los antidepresivos está relacionado con una desensibilización gradual de los autorreceptores 5-HT (Blier et al. J. Clin. Psycipharmacol. 1987, 7 suppl. 6, 24S-35S). Un punto clave en su hipótesis es que los efectos de los ISRSs sobre los autorreceptores somatodendríticos que controlan la liberación (5-HT1A) limita la liberación de 5-HT en áreas terminales y por tanto el efecto de inhibición de la absorción de 5-HT en esas regiones. Esto está soportado por experimentos de microdiálisis en ratas, que muestran que el aumento de 5-HT extracellular obtenido por una única dosis de un ISRS es potenciado por la coadministración de un antagonista de los autorreceptores 5-HT1A (Invernizzi et al. Brain Res, 1992, 584, p322-324 y Hjorth, S., J. Neurochem, 1993, 60, p 776-779).

El efecto de la administración combinada de un compuesto que inhibe la reabsorción de la serotonina y de un antagonista de los receptores 5-HT1A ha sido evaluado en varios estudios (Innis, R.B. et al. Eur. J. Pharmacol. 1987, 143, p. 1095-204 y Gartside, S.E., Br. J. Pharmacol, 1995, 115, p 1064-1070, Blier, P. et al. Trends in Pharmacol. Science 1994, 15, 220). En estos estudios, se encontró que los antagonistas de los receptores 5-HT1A abolirían el freno inicial sobre la neurotransmisión 5-HT inducida por los inhibidores de la reabsorción de la serotonina y producirían así un estímulo inmediato de la transmisión 5-HT y un comienzo rápido de la acción terapéutica.

Se han registrado varias solicitudes de patente, las cuales cubren el uso de una combinación de un antagonista del 5-HT1A y un inhibidor de la reabsorción de serotonina para el tratamiento de la depresión (véanse, p. ej., los documentos EP-A2-687 472 y EP-A2-714 663).

Otro método para incrementar el 5-HT terminal sería mediante el bloqueo del autorreceptor 5-HT1B. Experimentos de microdiálisis en ratas han mostrado efectivamente que un incremento de 5-HT hipocampal por citalopram es potenciado por el GMC 2-29, un antagonista experimental de los receptores 5-HT1B.

También se han presentado varias solicitudes de patente que cubren la combinación de un ISRS y un antagonista o agonista parcial de 5-HT1B (documentos WO 97/28141, WO 96/03400, EP-A-701819 y WO 99/13877).

Chilman-Blair et al. Drugs of the Future 2003, 28 (1), p 7-13 informan que la agomelatina es un análogo de la melatonina que tiene propiedades antidepresivas asociadas con la normalización de los patrones del ritmo circadiano. Se describe que la agomelatina tiene alta afinidad y potencia agonista en el receptor de la melatonina. También se describe que la agomelatina tiene potencia antagonista en el receptor 5-HT2C. Los investigadores informan que la agomelatina reduce la inmovilidad en el ensayo de natación forzada (FST) tras la administración aguda y repetida.

Papp et al. Neuropsychopharmacol. 2003, 28 (4), p 694-703 estudiaron la acción de la agomelatina en un modelo de estrés leve crónico (CMS) para determinar la implicación de los ritmos circadianos administrando el compuesto antes

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o después de la fase oscura. Los investigadores compararon la actividad de la agomelatina con antidepresivos tradicionales, imipramina y fluoxetina, y con un antagonista de los receptores de la melatonina. Se mostró que la agomelatina era activa en el modelo CMS.

El documento EP 0447285 A describe la síntesis y usos potenciales de la agomelatina y otros derivados. Se describen varias propiedades farmacológicas que incluyen las actividades ansiolíticas, la microcirculación acrecentada, la estimulación del sistema inmune, la inhibición de la ovulación, las propiedades analgésicas demostradas, el sueño inducido, el enlace al receptor de la melatonina y la menor concentración de glucosa en sangre.

Ahora, sorprendentemente se ha encontrado que la agomelatina que tiene la fórmula general

**(Ver fórmula)**

o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden usarse para aumentar y proporcionar un comienzo más rápido del efecto terapéutico de los inhibidores de la reabsorción de la serotonina.

La invención

La presente invención proporciona así:

La presente invención se refiere al uso de la agomelatina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un compuesto, el cual es un ISRS, para la preparación de una composición farmacéutica o kit.

En particular, la presente invención se refiere al uso como antes de agomelatina, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un compuesto, el cual es un ISRS, para la preparación de una composición farmacéutica o kit para el tratamiento de la depresión, los trastornos de ansiedad y otros trastornos afectivos, trastornos de la alimentación tales como la bulimia, la anorexia y la obesidad, fobias, distimia, síndrome premenstrual, trastornos cognitivos, trastornos del control de impulsos, trastorno por déficit de atención e hiperactividad y abuso de fármacos, en particular la depresión.

Los trastornos de ansiedad mencionados anteriormente incluyen trastorno de ansiedad generalizada, pánico y ansiedad, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno por estrés agudo, trastorno por estrés postraumático o trastorno por ansiedad social.

En una realización, la presente invención se refiere al uso de agomelatina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la preparación de una composición farmacéutica como antes, la cual está adaptada para la administración simultánea de los ingredientes activos. en particular, tales composiciones farmacéuticas pueden contener los ingredientes activos dentro de las mismas formas unitarias de dosificación, por ejemplo en el mismo comprimido o cápsula. Tales formas unitarias de dosificación pueden contener los ingredientes activos como una mezcla homogénea o en compartimentos separados de la forma unitaria de dosificación.

En otra realización, la presente invención se refiere al uso de agomelatina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la preparación de una composición farmacéutica o kit como antes,... [Seguir leyendo]

1. Uso de agomelatina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un compuesto, el cual es un inhibidor selectivo de la reabsorción de la serotonina, para la preparación de una composición farmacéutica o kit para el tratamiento de la depresión, trastornos de ansiedad y otros trastornos afectivos, trastornos de la alimentación tales como bulimia, anorexia y obesidad, fobias, distimia, síndrome premenstrual, trastornos cognitivos, trastornos del control de impulsos, trastorno por déficit de atención e hiperactividad y abuso de fármacos.

2. El uso según la reivindicación 1, para la preparación de una composición farmacéutica o kit para el tratamiento de trastornos de ansiedad, que incluyen trastorno de ansiedad generalizada, pánico y ansiedad, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno por estrés agudo, trastorno por estrés postraumático o trastorno por ansiedad social.

3. El uso según la reivindicación 1, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de la depresión.

4. El uso según las reivindicaciones 1 a 3, en el que la agomelatina se usa en forma de una sal de tartrato.

5. El uso según las reivindicaciones 1-4, en el que el inhibidor selectivo de la reabsorción de la serotonina es citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, sertralina y paroxetina o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de estos compuestos.

6. El uso según las reivindicaciones 1-5, en el que la composición farmacéutica preparada está adaptada para la administración simultánea de los ingredientes activos.

7. El uso según la reivindicación 6, en el que los ingredientes activos están contenidos en la misma forma unitaria de dosificación.

8. El uso según las reivindicaciones 1-5, en el que la composición farmacéutica preparada está adaptada para la administración secuencial de los ingredientes activos.

9. El uso según la reivindicación 8, en el que los ingredientes activos están contenidos en formas unitarias discretas de dosificación.

10. Una composición farmacéutica o kit, que comprende agomelatina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un inhibidor selectivo de la reabsorción de la serotonina, y opcionalmente vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables.

11. La composición farmacéutica o kit según la reivindicación 10, que contiene agomelatina en forma de su sal de tartrato.

12. La composición farmacéutica o kit según las reivindicaciones 10-11, en la que el inhibidor selectivo de la reabsorción de la serotonina es citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, sertralina y paroxetina o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de estos compuestos.

13. La composición farmacéutica según las reivindicaciones 10-12, la cual está adaptada para la administración simultánea de los ingredientes activos.

14. La composición farmacéutica según la reivindicación 13, en la que los ingredientes activos están contenidos en la misma forma unitaria de dosificación.

15. La composición farmacéutica o kit según las reivindicaciones 10-12, la cual está adaptada para la administración secuencial de los ingredientes activos.

16. La composición farmacéutica según la reivindicación 15, en la que los ingredientes activos están contenidos en formas discretas de dosificación.

17. Agomelatina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un inhibidor selectivo de la reabsorción de la serotonina, para usar en el tratamiento de la depresión, trastornos de ansiedad y otros trastornos afectivos, trastornos de la alimentación tales como bulimia, anorexia y obesidad, fobias, distimia, síndrome premenstrual, trastornos cognitivos, trastornos del control de impulsos, trastorno por déficit de atención e hiperactividad y abuso de fármacos.

18. El producto para el uso según la reivindicación 17, para el tratamiento de trastornos de ansiedad, incluyendo el trastorno de ansiedad generalizada, el pánico y ansiedad, el trastorno obsesivo compulsivo, el trastorno por estrés agudo, el trastorno por estrés postraumático o el trastorno por ansiedad social.

19. El producto para el uso según la reivindicación 17, para el tratamiento de la depresión.

20. El producto para el uso según las reivindicaciones 17-19, en el que se usa agomelatina en forma de una sal de tartrato.

21. El producto para el uso según las reivindicaciones 17-20, en el que el inhibidor selectivo de la reabsorción de la serotonina es citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, sertralina y paroxetina o una sal 5 farmacéuticamente aceptable de cualquiera de estos compuestos.

22. El producto para el uso según las reivindicaciones 17-21, en el que los ingredientes activos se administran simultáneamente.

23. El producto para el uso según la reivindicación 22, en el que los ingredientes activos están contenidos en la misma forma unitaria de dosificación. 24. El producto para el uso según las reivindicaciones 17-21, en el que los ingredientes activos están adaptados para la administración secuencial.

25. El producto para el uso según la reivindicación 24, en el que los ingredientes activos están contenidos en formas unitarias discretas de dosificación.