Un compuesto de fórmula (I) **Fórmula** en la que: n es 1 o 2;

R es un grupo funcional seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno (H), halógeno, CF3, ciano (CN), amino, amino sustituido, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, bicicloalquilo, bicicloalquilalquilo, alquiltioalquilo, arilalquiltioalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo y cicloheteroalquilalquilo, en la que cualquiera de tales grupos funcionales puede estar opcionalmente sustituido a través de los átomos de carbono disponibles con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo, polihaloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, polihaloalcoxi, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, policicloalquilo, heteroarilamino, arilamino, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, ciano, amino, amino sustituido, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, alquilcarbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquinilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, alquilaminocarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilsulfinilo, sulfonamido y sulfonilo; X cada vez que aparece, se selecciona de nitrógeno (N) o C-A, en la que al menos una aparición de X es nitrógeno; A es un grupo funcional seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno (H), alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, bicicloalquilo, bicicloalquilalquilo, alquiltioalquilo, arilalquiltioalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, O-R1, ciano, amino, halo, -C(O)OH, -C(O)-NR1R2, -C(O)-OR1, S(O)m-R1, -S(O)2NR1R2, -NR1R2, -NR1-C(O)R2, -NR1-SO2R2, en la que cualquiera de tales grupos funcionales puede estar opcionalmente sustituido a través de los átomos de carbono disponibles con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos seleccionados de hidrógeno, halo, alquilo, polihaloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, polihaloalcoxi, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, policicloalquilo, heteroarilamino, arilamino, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, ciano, amino, amino sustituido, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, alquilcarbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquinilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, alquilaminocarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilsulfinilo, sulfonamido o sulfonilo; m es 0, 1 o 2; R1 y R2 son (i) cada uno independientemente un grupo funcional seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno (H), alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, bicicloalquilo, bicicloalquilalquilo, alquiltioalquilo, arilalquiltioalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo y cicloheteroalquilalquilo, en el que cualquier grupo funcional puede estar opcionalmente sustituido a través de los átomos de carbono disponibles con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos seleccionados de hidrógeno, halo, alquilo, polihaloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, polihaloalcoxi, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, policicloalquilo, heteroarilamino, arilamino, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, ciano, amino, amino sustituido, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, alquilcarbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquinilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, alquilaminocarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilsulfinilo, sulfonamido y sulfonilo; o (ii) R1 y R2 en NR1R2 pueden tomarse juntos para formar un sistema de anillos saturado o parcialmente insaturado de 5 y 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en heterocicloalquilo, heterobicicloalquilo, heteroarilo y bicicloheteroarilo, en la que cualquiera de tales sistemas puede estar opcionalmente sustituido a través de los átomos de carbono disponibles con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos seleccionados de hidrógeno, halo, alquilo, polihaloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, polihaloalcoxi, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, policicloalquilo, heteroarilamino, arilamino, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, ciano, amino, amino sustituido, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, alquilcarbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquinilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, alquilaminocarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilsulfinilo, sulfonamido y sulfonilo; y Y es arilo o heteroarilo, en la que dicho grupo arilo o heterarilo puede estar opcionalmente sustituido a través de los átomos de carbono disponibles con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos seleccionados de hidrógeno, halo, alquilo, polihaloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, polihaloalcoxi, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, policicloalquilo, heteroarilamino, arilamino, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, ciano, amino, amino sustituido, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, alquilcarbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquinilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, alquilaminocarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilsulfinilo, sulfonamido y sulfonilo; incluyendo todas sus sales farmacéuticamente aceptables, sus ésteres de profármacos y todos sus estereoisómeros

Solicitud relacionada

La presente solicitud reivindica el beneficio de prioridad a tenor del Código de los Estados Unidos 35 § 119(e) respecto de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos Nº 60/640.135, presentada el 29 de diciembre de 2004.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a inhibidores de la dipeptidilpeptidasa IV (DPP-4) a base de azolopirimidina, y a un procedimiento para tratar varias enfermedades o trastornos utilizando tales inhibidores a base de azolopirimidina solos o en combinación con otro tipo de agente terapéutico.

Antecedentes de la invención

La dipeptidilpeptidasa IV (DPP-4) es una aminodipeptidasa de serina no clásica unida a membrana que se localiza en una diversidad de tejidos (intestino, hígado, pulmón, riñón) así como en linfocitos T circulantes (en los que la enzima se conoce como CD-26). Es responsable de la escisión metabólica de ciertos péptidos endógenos (GLP-1 (7-36), glucagón) in vivo y se ha demostrado que tiene actividad proteolítica contra una diversidad de otros péptidos (GHRH, NPY, GLP-2, VIP) in vitro.

GLP-1 (7-36) es un péptido de 29 aminoácidos derivado por procesamiento postraduccional de proglucagón en el intestino delgado. GLP-1 (7-36) tiene múltiples acciones in vivo incluyendo la estimulación de la secreción de insulina, la inhibición de la secreción de glucagón, la promoción de saciedad y la ralentización del vaciado gástrico. En base a su perfil fisiológico, se espera que las acciones de GLP-1 (7-36) sean beneficiosas en la prevención y el tratamiento de la diabetes de tipo II y la potencial obesidad. Para respaldar esta reivindicación, se ha demostrado la eficacia de la administración exógena de GLP-1 (7-36) (infusión continua) en la población de pacientes diabéticos. Desafortunadamente, GLP-1 (7-36) se degrada rápidamente in vivo y se ha demostrado que tiene una semivida corta in vivo (t1/2 = 1,5 minutos). En base a un estudio de ratones KO en DPP-4 criados genéticamente y en estudios in vivo e in vitro con inhibidores selectivos de DPP-4, se ha mostrado que DPP-4 es la enzima de degradación principal de GLP-1 (7-36) in vivo. GLP-1 (7-36) se degrada por acción de la DPP-4 de manera eficiente a GLP-1 (9-36), que se ha especulado que actúa como un antagonista fisiológico para GLP-1 (7-36). Por consiguiente, la inhibición de la DPP-4 in vivo debería potenciar los niveles endógenos de GLP-1 (7-36) y atenuar la formación de su GLP-1 (9-36) antagonista, sirviendo de este modo para mejorar la afección diabética.

Descripción de la invención

De acuerdo con la presente invención, se proporcionan compuestos de fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

en la que:

n es 1 o 2;

R es un grupo funcional seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno (H), halógeno, CF3, ciano (CN), amino, amino sustituido, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, bicicloalquilo, bicicloalquilalquilo, alquiltioalquilo, arilalquiltioalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo y cicloheteroalquilalquilo, en la que cualquiera de tales grupos funcionales puede estar opcionalmente sustituido a través de los átomos de carbono disponibles con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo, polihaloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, polihaloalcoxi, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, policicloalquilo, heteroarilamino, arilamino, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, ciano, amino, amino sustituido, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, alquilcarbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquinilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, alquilaminocarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilsulfinilo, sulfonamido y sulfonilo;

X cada vez que aparece, se selecciona de nitrógeno (N) o C-A, en la que al menos una aparición de X es nitrógeno;

A es un grupo funcional seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno (H), alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, bicicloalquilo, bicicloalquilalquilo, alquiltioalquilo, arilalquiltioalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, O-R1, ciano, amino, halo, -C(O)OH, -C(O)-NR1R2, -C(O)-OR1, S(O)m-R1, -S(O)2NR1R2, -NR1R2, -NR1-C(O)R2, -NR1-SO2R2, en la que cualquiera de tales grupos funcionales puede estar opcionalmente sustituido a través de los átomos de carbono disponibles con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos seleccionados de hidrógeno, halo, alquilo, polihaloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, polihaloalcoxi, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, policicloalquilo, heteroarilamino, arilamino, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, ciano, amino, amino sustituido, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, alquilcarbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquinilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, alquilaminocarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilsulfinilo, sulfonamido o sulfonilo;

m es 0, 1 o 2;

R1 y R2 son

(i) cada uno independientemente un grupo funcional seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno (H), alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, bicicloalquilo, bicicloalquilalquilo, alquiltioalquilo, arilalquiltioalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo y cicloheteroalquilalquilo, en el que cualquier grupo funcional puede estar opcionalmente sustituido a través de los átomos de carbono disponibles con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos seleccionados de hidrógeno, halo, alquilo, polihaloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, polihaloalcoxi, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, policicloalquilo, heteroarilamino, arilamino, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, ciano, amino, amino sustituido, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, alquilcarbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquinilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, alquilaminocarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilsulfinilo, sulfonamido y sulfonilo; o

(ii) R1 y R2 en NR1R2 pueden tomarse juntos para formar un sistema de anillos saturado o parcialmente insaturado de 5 y 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en heterocicloalquilo, heterobicicloalquilo, heteroarilo y bicicloheteroarilo, en la que cualquiera de tales sistemas puede estar opcionalmente sustituido a través de los átomos de carbono disponibles con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos seleccionados de hidrógeno, halo, alquilo, polihaloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, polihaloalcoxi, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, policicloalquilo, heteroarilamino, arilamino, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, ciano, amino, amino sustituido, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, alquilcarbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquinilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, alquilaminocarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilsulfinilo, sulfonamido y sulfonilo; y

Y es arilo o heteroarilo, en la que dicho grupo arilo o heterarilo puede estar opcionalmente sustituido a través de los átomos de carbono disponibles con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos seleccionados de hidrógeno, halo, alquilo, polihaloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, polihaloalcoxi, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, policicloalquilo, heteroarilamino, arilamino, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, ciano, amino, amino sustituido, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, alquilcarbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquinilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, alquilaminocarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilsulfinilo, sulfonamido y sulfonilo.

La definición... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

en la que:

n es 1 o 2;

R es un grupo funcional seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno (H), halógeno, CF3, ciano (CN), amino, amino sustituido, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, bicicloalquilo, bicicloalquilalquilo, alquiltioalquilo, arilalquiltioalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo y cicloheteroalquilalquilo, en la que cualquiera de tales grupos funcionales puede estar opcionalmente sustituido a través de los átomos de carbono disponibles con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo, polihaloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, polihaloalcoxi, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, policicloalquilo, heteroarilamino, arilamino, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, ciano, amino, amino sustituido, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, alquilcarbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquinilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, alquilaminocarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilsulfinilo, sulfonamido y sulfonilo;

X cada vez que aparece, se selecciona de nitrógeno (N) o C-A, en la que al menos una aparición de X es nitrógeno;

A es un grupo funcional seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno (H), alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, bicicloalquilo, bicicloalquilalquilo, alquiltioalquilo, arilalquiltioalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, O-R1, ciano, amino, halo, -C(O)OH, -C(O)-NR1R2, -C(O)-OR1, S(O)m-R1, -S(O)2NR1R2, -NR1R2, -NR1-C(O)R2, -NR1-SO2R2, en la que cualquiera de tales grupos funcionales puede estar opcionalmente sustituido a través de los átomos de carbono disponibles con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos seleccionados de hidrógeno, halo, alquilo, polihaloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, polihaloalcoxi, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, policicloalquilo, heteroarilamino, arilamino, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, ciano, amino, amino sustituido, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, alquilcarbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquinilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, alquilaminocarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilsulfinilo, sulfonamido o sulfonilo;

m es 0, 1 o 2;

R1 y R2 son

(i) cada uno independientemente un grupo funcional seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno (H), alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, bicicloalquilo, bicicloalquilalquilo, alquiltioalquilo, arilalquiltioalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo y cicloheteroalquilalquilo, en el que cualquier grupo funcional puede estar opcionalmente sustituido a través de los átomos de carbono disponibles con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos seleccionados de hidrógeno, halo, alquilo, polihaloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, polihaloalcoxi, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, policicloalquilo, heteroarilamino, arilamino, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, ciano, amino, amino sustituido, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, alquilcarbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquinilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, alquilaminocarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilsulfinilo, sulfonamido y sulfonilo; o

(ii) R1 y R2 en NR1R2 pueden tomarse juntos para formar un sistema de anillos saturado o parcialmente insaturado de 5 y 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en heterocicloalquilo, heterobicicloalquilo, heteroarilo y bicicloheteroarilo, en la que cualquiera de tales sistemas puede estar opcionalmente sustituido a través de los átomos de carbono disponibles con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos seleccionados de hidrógeno, halo, alquilo, polihaloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, polihaloalcoxi, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, policicloalquilo, heteroarilamino, arilamino, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, ciano, amino, amino sustituido, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, alquilcarbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquinilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, alquilaminocarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilo, aminosulfonilo,

alquilsulfinilo, sulfonamido y sulfonilo; y

Y es arilo o heteroarilo, en la que dicho grupo arilo o heterarilo puede estar opcionalmente sustituido a través de los átomos de carbono disponibles con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos seleccionados de hidrógeno, halo, alquilo, polihaloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, polihaloalcoxi, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, policicloalquilo, heteroarilamino, arilamino, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, ciano, amino, amino sustituido, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, alquilcarbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquinilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, alquilaminocarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilsulfinilo, sulfonamido y sulfonilo;

incluyendo todas sus sales farmacéuticamente aceptables, sus ésteres de profármacos y todos sus estereoisómeros.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, de la fórmula

**(Ver fórmula)**

en las que:

n es 1 o 2;

R es un grupo funcional seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno (H), halógeno, CF3, ciano (CN), amino, amino sustituido, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, bicicloalquilo, bicicloalquilalquilo, alquiltioalquilo, arilalquiltioalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo y cicloheteroalquilalquilo, en la que cualquiera de tales grupos funcionales puede estar opcionalmente sustituido a través de los átomos de carbono disponibles con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo, polihaloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, polihaloalcoxi, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, policicloalquilo, heteroarilamino, arilamino, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, ciano, amino, amino sustituido, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, alquilcarbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquinilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, alquilaminocarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilsulfinilo, sulfonamido y sulfonilo;

X es C-A;

A es un grupo funcional seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno (H), alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, bicicloalquilo, bicicloalquilalquilo, alquiltioalquilo, arilalquiltioalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, O-R1, ciano, amino, halo, -C(O)OH, -C(O)-NR1R2, -C(O)-OR1, S(O)m-R1, -S(O)2NR1R2, -NR1R2, -NR1-C(O)R2, -NR1-SO2R2, en las que cualquiera de tales grupos funcionales puede estar opcionalmente sustituido a través de los átomos de carbono disponibles con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos seleccionados de hidrógeno, halo, alquilo, polihaloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, polihaloalcoxi, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, policicloalquilo, heteroarilamino, arilamino, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, ciano, amino, amino sustituido, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, alquilcarbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquinilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, alquilaminocarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilsulfinilo, sulfonamido o sulfonilo;

m es 0, 1 o 2;

R1 y R2 son

(i) cada uno independientemente un grupo funcional seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno (H), alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, bicicloalquilo, bicicloalquilalquilo, alquiltioalquilo, arilalquiltioalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo y cicloheteroalquilalquilo, en el que cualquier grupo funcional puede estar opcionalmente sustituido a través de los átomos de carbono disponibles con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos seleccionados de hidrógeno, halo, alquilo, polihaloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, polihaloalcoxi, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, policicloalquilo, heteroarilamino, arilamino, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, ciano, amino, amino sustituido, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, alquilcarbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquinilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, alquilaminocarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilsulfinilo,

sulfonamido y sulfonilo; o

(ii) R1 y R2 en -NR1R2 pueden tomarse juntos para formar un sistema de anillos saturado o parcialmente insaturado de 5 y 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en heterocicloalquilo, heterobicicloalquilo, heteroarilo y bicicloheteroarilo, en la que cualquiera de tales sistemas puede estar opcionalmente sustituido a través de los 5 átomos de carbono disponibles con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos seleccionados de hidrógeno, halo, alquilo, polihaloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, polihaloalcoxi, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, policicloalquilo, heteroarilamino, arilamino, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, ciano, amino, amino sustituido, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, alquilcarbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquinilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino,

10 arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, alquilaminocarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilsulfinilo, sulfonamido y sulfonilo; y

Y es arilo o heteroarilo, en la que dicho grupo arilo o heterarilo puede estar opcionalmente sustituido a través de los átomos de carbono disponibles con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos seleccionados de hidrógeno, halo, alquilo, polihaloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, polihaloalcoxi, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, policicloalquilo,

15 heteroarilamino, arilamino, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, ciano, amino, amino sustituido, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, alquilcarbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquinilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, alquilaminocarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilsulfinilo, sulfonamido y sulfonilo;

20 incluyendo sus sales farmacéuticamente aceptables, sus ésteres de profármacos y todos sus estereoisómeros.

3. El compuesto según se define en la Reivindicación 2, que tiene la estructura

4. El compuesto según se define en la Reivindicación 2, que tiene la estructura

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

en la que A, Y, R y n son como se definen en la reivindicación 1 o 2.

5. El compuesto según se define en la Reivindicación 2, que tiene la estructura

**(Ver fórmula)**

en la que A, X, Y, R y n son como se definen en la reivindicación 1 o 2.

6. El compuesto según se define en la Reivindicación 1, seleccionado de

7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según se define en la Reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo.

8. Una combinación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I según se define en la Reivindicación 1 y al menos un agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en un agente antidiabético, un agente antiobesidad, un agente antihipertensivo, un agente antiaterosclerótico y un agente que disminuye los lípidos.

9. La combinación farmacéutica según se define en la Reivindicación 8 en la que el agente terapéutico es un agente antidiabético.

10. La combinación según se define en la Reivindicación 9 en la que el agente antidiabético es al menos un agente seleccionado del grupo que consiste en una biguanida, una sulfonilurea, un inhibidor de glucosidasa, un agonista de PPAR gamma, un agonista dual de PPAR alfa/gamma, un inhibidor de aP2, un inhibidor de SGLT2, un sensibilizador de insulina, un péptido-1 análogo a glucagón (GLP-1), insulina y una meglitinida.

11. La combinación según se define en la Reivindicación 10 en la que el agente antidiabético es al menos un agente seleccionado del grupo que consiste en metformina, gliburida, glimepirida, glipirida, glipizida, clorpropamida, gliclazida, acarbosa, miglitol, pioglitazona, troglitazona, rosiglitazona, insulina, isaglitazona, repaglinida y nateglinida.

12. La combinación según se define en la Reivindicación 9 en la que el compuesto de fórmula I está presente en una relación de pesos al agente antidiabético en el intervalo desde aproximadamente 0,01 hasta aproximadamente

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300:1.

13. La combinación según se define en la Reivindicación 8 en la que el agente antiobesidad es al menos un agente seleccionado del grupo que consiste en un agonista beta 3 adrenérgico, un inhibidor de lipasa, un inhibidor de la recaptación de la serotonina (y dopamina), un compuesto para el receptor beta de hormona tiroidea y un agente anoréxico.

14. La combinación según se define en la Reivindicación 13 en la que el agente antiobesidad es al menos un agente seleccionado del grupo que consiste en orlistat, sibutramina, topiramato, axokina, dexanfetamina, fentermina, fenilpropanolamina y mazindol.

15. La combinación según se define en la Reivindicación 8 en la que el agente que disminuye los lípidos es al menos un agente seleccionado del grupo que consiste en un inhibidor de MTP, proteína de transferencia de ésteres de colesterol, un inhibidor de HMG CoA reductasa, un inhibidor de escualeno sintetasa, un derivado de ácido fíbrico, un regulador por acumulación de la actividad del receptor de LDL, un inhibidor de lipooxigenasa, o un inhibidor de la ACAT.

16. La combinación según se define en la Reivindicación 15 en la que el agente que disminuye los lípidos es al menos un agente seleccionado del grupo que consiste en pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, nisvastatina, visastatina, fenofibrato, gemfibrozil, clofibrato y avasimibe.

17. La combinación según se define en la Reivindicación 8 en la que el compuesto de fórmula I está presente en una relación de pesos al agente que disminuye los lípidos en el intervalo desde aproximadamente 0,01 hasta aproximadamente 100:1.

18. El uso de un compuesto según se define en una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6 en la fabricación de un medicamento para tratar o retardar la progresión o la aparición de la diabetes, la retinopatía diabética, la neuropatía diabética, la nefropatía diabética, la cicatrización de heridas, la resistencia a la insulina, la hiperglucemia, la hiperinsulinemia, el Síndrome X, las complicaciones diabéticas, los niveles sanguíneos elevados de ácidos grasos libres o glicerol, la hiperlipidemia, la obesidad, la hipertrigliceridemia, la aterosclerosis o la hipertensión.

19. El uso según la Reivindicación 18 que además comprende administrar, de manera concurrente o secuencial, una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos otro agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en un agente antidiabético, un agente antiobesidad, un agente antihipertensivo, un agente antiaterosclerótico, un agente para inhibir el rechazo de aloinjertos en transplantes y un agente que disminuye los lípidos.

20. El uso de un compuesto según se define en una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6 en la fabricación de un medicamento para inhibir la DPP-IV.

21. El compuesto según se define en una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6 para su uso en el tratamiento o para retardar la progresión o la aparición de la diabetes, la retinopatía diabética, la neuropatía diabética, la nefropatía diabética, la cicatrización de heridas, la resistencia a la insulina, la hiperglucemia, la hiperinsulinemia, el Síndrome X, las complicaciones diabéticas, los niveles sanguíneos elevados de ácidos grasos libres o glicerol, la hiperlipidemia, la obesidad, la hipertrigliceridemia, la aterosclerosis o la hipertensión.