INHIBIDORES DE CINASA DE PIRROLOTRIAZINA.

Esta invención se refiere a nuevos compuestos de pirrolotriazina que son útiles como agentes anti-cancerosos. Esta invención también se refiere a un procedimiento de uso de los compuestos en el tratamiento de enfermedades proliferativas y a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos. Antecedentes de la invención ES 2 365 814 T3 Las cinasas relacionadas con tropomiosina (Trk) son una familia de tirosina cinasas receptoras compuesta por tres miembros de la familia, TrkA, TrkB y TrkC. Las Trk se unen con gran afinidad a, y mediante la transducción de señales inducida por la familia de ligandos neurotrofina, cuyos miembros prototípicos son el factor de crecimiento nervioso (NGF), factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y neurotrofina-3, -4 y -5 (NT-3, NT-4 y NT-5). Además, se ha identificado un co-receptor que carece de actividad enzimática, p75, que se une a todas las neurotrofinas (NT) con baja afinidad y regula la señalización de neurotrofina. Un papel crítico de las Trk y sus ligandos durante el desarrollo de los sistemas nerviosos central y periférico se ha establecido mediante estudios de alteración génica en ratones. En particular, se demostró que la interacción TrkA-NGF era un requisito para la supervivencia de ciertas poblaciones de neuronas periféricas implicadas en la mediación de la señalización del dolor. Además, también se han documentado estas consecuencias en el desarrollo de la señalización de Trk, la subversión de este receptor y su ruta de señalización en ciertas enfermedades. Son de particular interés los informes sobre la expresión aberrante de la cinasa receptora NGF y TrkA que están implicadas en el desarrollo y progreso de carcinoma prostático humano y adrenocarcinoma ductal pancreático y activación de las redisposiciones cromosómicas de Trk en leucemia mielógena aguda (LMA), cánceres de tiroide y mama, y mutaciones en el punto de recepción predichas para que se activen constitutivamente en tumores de colon. Además de estos mecanismos de activación, se ha informado también de elevadas cantidades de receptor de Trk y ligando en una diversidad de tipos de tumor, incluyendo mieloma múltiple, melanoma, neuroblastoma, carcinoma de ovario y pancreático. Las neurotrofinas y sus subtipos de receptor Trk correspondiente han demostrado ejercer una diversidad de respuestas pleiotrópicas sobre células malignas, incluyendo invasividad de tumor potenciada y quimiotaxis, activación de apoptosis, estimulación del crecimiento clonal, y morfología celular alterada. Estos efectos se han observado en carcinomas de próstata, de mama, de tiroides, de colon, melanomas malignos, carcinomas de pulmón, glioblastomas, carcinoides pancreáticos y una gran diversidad de tumores pediátricos y de origen neuroectodérmico incluyendo tumor de Wilm, neuroblastomas y meduloblastomas. Las neurotrofinas y sus subtipos de receptor se han visto implicados en estos cánceres a través de mecanismos autocrinos o paracrinos, que implican células de carcinoma y los tejidos parenquimales y estromales que las rodean. Además, recientemente se ha conseguido una reducción profunda o muy atenuada del dolor de huesos provocado por metástasis de cáncer de próstata, mediante la utilización del anticuerpo anti-NGF. En su conjunto, las propiedades oncogénicas de señalización de Trk en múltiples tipos de tumor hacen a la modulación de la señalización del receptor de Trk un punto de intervención terapéutica potencialmente atractivo en diferentes neoplasias malignas. Las tirosina cinasas receptoras (RTK) son importantes en la transmisión de señales bioquímicas a través de la membrana plasmática de las células. Estas moléculas transmembrana característicamente consisten en un dominio extracelular de unión a ligando, conectado mediante un segmento en la membrana plasmática a un dominio de tirosina cinasa intracelular. En general, las RTK están activadas por oligomerización inducida por ligando y autofosforilación con tirosina de sustratos intracelulares específicos, tales como PLC, PI3 cinasa, ras, y raf./MEK/Erk1. La actividad de tirosina cinasa es un requisito absoluto para la transducción de señales a través de esta clase de receptor. La familia Trk de las RTK frecuentemente se expresa en cánceres de pulmón, mama, pancreático y de próstata, así como en cierto tipo de leucemia mielógena aguda y fibrosarcoma congénito. Se cree que la actividad tirosina cinasa de Trk promueve la activación no regulada de la maquinaria de proliferación celular. Se cree que los inhibidores de cualquiera de las cinasas TrkA, TrkB, o TrkC, individualmente o en combinación, tienen utilidad contra alguno de los cánceres más comunes, tales como cáncer de cerebro, melanoma, mieloma múltiple, de células escamosas, de vejiga, gástrico, pancreático, de mama, de cabeza, de cuello, de esófago, de próstata, colorectal, de pulmón, renal, de ovario, ginecológico, de tiroides, y cierto tipo de neoplasias malignas hematológicas. El documento WO03/027111 desvela derivados de aza-oxindol. El documento WO 2005/049033 desvela derivados de pirazol. El documento WO 00/71129 ejemplifica pirrolotriazinas que tienen un sustituyente en la posición 4 que comprende al menos un resto cíclico, y en el que la pirrolotriazina también tiene un sustituyente en la posición 6. El documento WO 2007/056170 desvela compuestos de fórmula (I) para el tratamiento de cáncer: 2 El anillo A fijado a la posición 5 del anillo de pirrolotriazina está unido al mismo mediante un enlace directo. Descripción detallada de la invención La invención proporciona compuestos de fórmula I, composiciones farmacéuticas que emplean dichos compuestos y compuestos para usos como los expuestos en las reivindicaciones adjuntas. De acuerdo con la presente invención, se desvelan compuestos de fórmula I en la que X es -C=O-; -Y-Z- están constituidos juntos por un arilo o anillo heteroaromático unido a un grupo urea sustituido, como se detallará a continuación con referencia a la fórmula (II). La invención se refiere a compuestos de fórmula (II): en la que W es -CR 9 - o N-; ES 2 365 814 T3 35 R 1 es H, alquilo C1-C6, arilalquilo, cicloalquilo C3-C8, bicicloalquilo C9-C14, arilo C6-C10, heteroarilo C5-C13, heterociclilo C4-C12 y heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros y cada uno de dichos grupos está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno,-OH, -OR 7 , -C(=O)OR 7 -, - S(=O)NHR 7 , _SO2NHR 7 , -SO2R 7 , alquilo, alquilo sustituido, -CN, -NHR 7 , -CONHR 7 , -OCONHR 7 , -CONHSO2R 7 , - NHCONHR 7 , -CH2OR 7 , -CH2CH2OH, alcoxi, alcoxi sustituido, arilo o arilo sustituido, 40 R 7 es hidrógeno o alquilo C1-C4; cicloalquilo C3-C6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heterociclilo, ariloxi, ariloxi sustituido, -CF3 y -OCF3, dos de los cuales pueden estar fijados al mismo átomo de carbono del anillo con la condición de que el compuesto resultante sea químicamente estable; R 2 es H, halógeno, -NR 8 R 9 , alquilo C1-C6, alquenilo C1-C6, alquinilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, arilalquilo o heterociclilo C4-C8 con al menos un átomo del anillo seleccionado entre un átomo de nitrógeno o de oxígeno, y cada 45 uno de dichos grupos R 2 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados entre el grupo que consiste 3 en -OH, OR 8 , -NH2, -NR 8 R 9 , -CONHR 8 , -OCONHR 8 , -CONHSO2R 8 , -NHCONHR 8 -SR 8 , -S(=O)R 8 , -SO2R 8 , -SO2N R 8 R 9 ; R 8 es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, un arilo opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo; seleccionándose dichos sustituyentes en el arilo sustituido o grupo heteroarilo sustituido entre el grupo que consiste en uno o más de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, ariloxi y ariloxi sustituido; R 9 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6 o alcoxi C1-C6; o R 8 y R 9 pueden tomarse junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de heterociclilo opcionalmente sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero del mismo. En otra realización, la invención comprende un compuesto de fórmula III en la que W es -CR 9 - o N-; ES 2 365 814 T3 R 1 es H, alquilo C1-C6, arilalquilo, cicloalquilo C3-C8, bicicloalquilo C9-C14, arilo C6-C10, heteroarilo C5-C13, heterociclilo C4-C12 y heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros y cada uno de dichos grupos está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno,-H, -OR 7 , -C(=O)OR 7 -, - S(=O)NHM 7 , -SO2NHR 7 , -SO2R 7 , alquilo, alquilo sustituido, -CN, -NHR 7 , -CONHR 7 , -OCONHR 7, -CONHSO2R 7 , - NHCONHR 7 , -CH2OR 7 , -CH2CH2OH, alcoxi, alcoxi sustituido, arilo, arilo sustituido, R 7 es hidrógeno o alquilo C1-C4; cicloalquilo... [Seguir leyendo]

R 1 es H, alquilo C1-C6, arilalquilo, cicloalquilo C3-C8, bicicloalquilo C9-C14, arilo C6-C10, heteroarilo C5-C13, heterociclilo C4-C12 y heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros y cada uno de dichos grupos está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, - OH, -OR 7 , -C(=O)OR 7 -, -S(=O)NHR 7 , -SO2NHR 7 , -SO2R 7 , alquilo, alquilo sustituido, -CN, -NHR 7 , -CONHR 7 , - OCONHR 7 , - CONHSO2R 7 , -NHCONHR 7 , -CH2OR 7 , -CH2CH2OH, alcoxi, alcoxi sustituido, arilo o arilo sustituido, R 7 es hidrógeno o alquilo C1-C4; cicloalquilo C3-C6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heterociclilo, ariloxi, ariloxi sustituido, -CF3 y -OCF3, dos de los cuales pueden estar fijados al mismo átomo de carbono del anillo con la condición de que el compuesto resultante sea químicamente estable; R 2 es hidrógeno, halógeno, -NR 8 R 9 , alquilo C1-C6, alquenilo C1-C6, alquinilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, arilalquilo o heterociclilo C4-C8, con al menos un átomo del anillo seleccionado entre un átomo de nitrógeno o de oxígeno, y cada uno de dichos grupos R 2 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados entre el grupo que consiste en -OH, OR 8 , -NH2, -NR 8 R 9 , -CONHR 8 , -OCONHR 8 , -CONHSO2R 8 , -NHCONHR 8 , -SR 8 , -S(=O)R 8 , -SO2R 8 , - SO2NR 8 R 9 ; R 8 es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, un arilo opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo; seleccionándose dichos sustituyentes en el arilo sustituido o grupo heteroarilo sustituido entre el grupo que consiste en uno o más de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, ariloxi y ariloxi sustituido; R 9 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6 o alcoxi C1-C6; o R 8 y R 9 pueden tomarse junto con el átomo de nitrógeno al que están fijados para formar un anillo de heterociclilo opcionalmente sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero del mismo. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es de fórmula III: en la que W es -CR 9 - o -N-; ES 2 365 814 T3 44 ES 2 365 814 T3 R 1 es H, alquilo C1-C6, arilalquilo, cicloalquilo C3-C8, bicicloalquilo C9-C14, arilo C6-C10, heteroarilo C5-C13, heterociclilo C4-C12 y heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros y cada uno de dichos grupos está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, - OH, -OR 7 , -C(=O)OR 7 -, -S(=O)NHR 7 , -SO2NHR 7 , -SO2R 7 , alquilo, alquilo sustituido, -CN, -NHR 7 , -CONHR 7 , - OCONHR 7 , - CONHSO2R 7 , -NHCONHR 7 , -CH2OR 7 , -CH2CH2OH, alcoxi, alcoxi sustituido, arilo o arilo sustituido, R 7 es hidrógeno o alquilo C1-C4; cicloalquilo C3-C6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heterociclilo, ariloxi, ariloxi sustituido, -CF3 y -OCF3, dos de los cuales pueden estar fijados al mismo átomo de carbono del anillo con la condición de que el compuesto resultante sea químicamente estable; o una sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero del mismo. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que dicho compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en: 1-(5-{[4-amino-7-(1-metiletil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]carbonil}-3-piridinil)-3-(2,4-diclorofenil)urea; 1-(3-{[4-amino-7-(1-metiletil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]carbonil}fenil)-3-[3-(1,1-dimetiletil)-1-metil-1H-pirazol-5il]urea; 1-(5-{[4-amino-7-(1-metiletil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]carbonil}-3-piridinil)-3-(2,4-difluorofenil)urea; 1-(5-{[4-amino-7-(1-metiletil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]carbonil -3-piridinil)-3-(2-fluorofenil)urea; 1-(3-{[4-amino-7-(1-metiletil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]carbonil}fenil)-3-(3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5-il)urea; 1-(5-{[4-amino-7-(1-metiletil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]carbonil}-3-piridinil)-3-(4-clorofenil)urea; 1-(5-{[4-amino-7-(1-metiletil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]carbonil}-3-piridinil)-3-(2-cianofenil)urea; 1-(5-{[4-amino-7-(1-metiletil)pirrolo [1,2,4]triazin-5-il]carbonil}-3-piridinil)-3-[1-metil-3-(1-metil-etil)-1H-pirazol-5-il]urea; 1-[5-({4-amino-7-[3-(dimetilamino)-1-propin-1-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il}carbonil)-3-piridinil]-3-(2,4diclorofenil)urea; 1-(5-{[4-amino-7-(1-metiletil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]carbonil}-3-piridinil)-3-[2-(trifluorometil)fenil]urea; 1-(3-(4-amino-7-(3-(dimetilamino)prop-1-inil)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-carbonil)fenil)-3-(2,4-diclorofenil)urea; 1-{3-[(4-amino-7-isopropil-pirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-5-il)carbonil]fenil}-3-[4-(trifluorometil)fenil]urea; 1-(3-{[4-amino-7-(1-metiletil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]carbonil}fenil)-3-[3-(1,1-dimetiletil)-1-(2-hidroxietil)-1Hpirazol-5-il]urea; 1-{3-[(4-amino-7-isopropil-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)carbonil]fenil}-3-(4-bromofenil)urea; 1-{3-[(4-amino-7-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)carbonil]fenil}-3-(3-ciclopropil-1-metil- 1H-pirazol-5-il)urea; 1-{3-[(4-amino-7-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)carbonil]fenil}-3-(2,4-diclorofenil)urea; 1-(3-{[4-amino-7-(1-metiletil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]carbonil}fenil)-3-{3-ciclopropil-1-[2-(4-morfolinil)etil]-1Hpirazol-5-il}urea; 1-(5-{[4-amino-7-(1-metiletil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]carbonil}-3-piridinil)-3-[4-(dimetilamino)fenil]urea; 1-[3-({4-amino-7-[3-(dimetilamino)-1-propin-1-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il}carbonil)fenil]-3-(3-ciclopropil-1-metil- 1H-pirazol-5-il)urea; 1-{3-[(4-amino-7-isopropilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)carbonil]fenil}-3-(2,4-diclorofenil)urea; 1-{3-[(4-amino-7-isopropil-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)carbonil]fenil}-3-fenilurea; 1-{3-[(4-amino-7-isopropil-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)carbonil]fenil}-3-(2-metoxifenil)urea; 1-{3-[(4-amino-7-isopropil-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)carbonil]fenil}-3-[2-(trifluorometil)fenil]urea; 1-{3-[(4-amino-7-isopropil-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)carbonil]fenil}-3-(3-metoxifenil)urea; 1-{3-[(4-amino-7-isopropil-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)carbonil]fenil}-3-(3-metilfenil)urea; 1-{3-[(4-amino-7-isopropil-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)carbonil]fenil}-3-(4-fluorofenil)urea; 1-{3-[(4-amino-7-isopropil-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)carbonil]fenil}-3-(4-fenoxifenil)urea; 1-{3-[(4-amino-7-isopropil-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)carbonil]fenil}-3-(2,4-dimetilfenil)urea; 1-{3-[(4-amino-7-isopropil-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)carbonil]fenil}-3-(1-naftil)urea; 1-{3-[(4-amino-7-isopropil-pirrolo [1,2,4]triazin-5-il)carbonil]fenil}-3-[4-(dimetilamino)fenil]urea; 1-{3-[(4-amino-7-isopropil-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)carbonil]fenil}-3-[4-(benciloxi)fenil]urea; 1- {3-[(4-amino-7-isopropil-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)carbonil]fenil}-3-piridin-3-ilurea; 1-{3-[(4-amino-7-isopropil-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)carbonil]fenil}-3-(1,3-benzodioxol-5-il)urea; 1-{3-[(4-amino-7-isopropil-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)carbonil]fenil}-3-(2-naftil)urea; 1-{3-[(4-amino-7-isopropil-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)carbonil]fenil}-3-bifenil-2-ilurea; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. ES 2 365 814 T3 4. Una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 5. Una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable y uno o más agentes anti-canceroso o citotóxico diferente. 6. Uno o más compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 como sustancias activas para su uso en el tratamiento de una enfermedad proliferativa en una especie de mamífero. 7. Uno o más compuestos para su uso en el tratamiento de una enfermedad proliferativa de acuerdo con la reivindicación 6, en el que la enfermedad proliferativa se selecciona entre el grupo que consiste en cáncer, psoriasis y artritis reumatoide. 8. Uno o más compuestos para su uso en el tratamiento de una enfermedad proliferativa de acuerdo con la reivindicación 7, en el que la enfermedad proliferativa es cáncer. 9. Uno o más compuestos para su uso en el tratamiento de una enfermedad proliferativa de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el cáncer se selecciona entre el grupo que consiste en carcinoma de la próstata, adrenocarcinoma pancreático ductal, de mama, de colon, de pulmón, de ovario, de páncreas y de tiroides, neuroblastoma, glioblastoma, meduloblastoma y melanoma, mieloma múltiple, y leucemia mielogenosa aguda (LMA). 10. Uno o más compuestos para su uso en el tratamiento de una enfermedad proliferativa de acuerdo con la reivindicación 9, asociada con uno o más agentes anti-canceroso o citotóxicos diferentes para su administración a una especie de sangre caliente, en el que el compuesto o compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y el uno o más agentes anti-cancerosos o citotóxicos diferentes, se formulan juntos en un producto de combinación, o se formulan por separado para administración simultánea, secuencial o por separado. 11. Uno o más compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, como sustancias activas para su uso en la modulación de la actividad del receptor de tirosina cinasa en una especie de mamífero. 12. Uno o más compuestos para modular la actividad del receptor de tirosina cinasa de acuerdo con la reivindicación 11, en el que dicho receptor de tirosina cinasa es uno o más de TrkA, TrkB, TrkC o Flt-3. 46