Un compuesto que es ácido {5-fluoro-2-metil-3-[3-(piridina-2-sulfonil)tiofen-2-ilmetil]indol-1-il}acético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

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Esta invención se refiere a una clase de compuestos de indol, que son ligandos del receptor CRTH2 (molécula quimioatrayente homóloga al receptor expresada en células auxiliares T de tipo 2), y a su uso en el tratamiento de enfermedades sensibles a la modulación de la actividad del receptor CRTH2, principalmente enfermedades que tiene un significativo componente inflamatorio. La invención también se refiere a nuevos miembros de esa clase de ligandos y a composiciones farmacéuticas que los contienen.

Antecedentes de la invención

Se sabe que los mastocitos juegan un importante papel en las respuestas alérgicas e inmunes mediante la liberación de varios mediadores, tales como histamina, leucotrienos, citocinas, prostaglandina D2, etc. (Boyce; Allergy Asthma Proc., 2004, 25, 27-30). La Prostaglandina D2 (PGD2) es el principal metabolito producido por la acción de la ciclooxigenasa sobre el ácido araquidónico por los mastocitos en respuesta al desafío de alérgenos (Lewis et al; J. Immunol., 1982, 129, 1627-1631). Se ha demostrado que la producción de PGD2 está aumentada en pacientes con mastocitosis sistémica (Roberts; N. Engl. J. Med., 1980, 303, 1400-1404), rinitis alérgica (Naclerio et al; Am. Rev. Respir. Dis., 1983, 128, 597-602; Brown et al; Arch. Otolarynol. Head Neck Surg., 1987, 113, 179-183; Lebel et al; J. Allergy Clin. Immunol., 1988, 82, 869-877), asma bronquial (Murray et al; N. Engl. J. Med., 1986, 315, 800-804; Liu et al; Am. Rev. Respir. Dis., 1990, 142, 126-132; Wenzel et al; J. Allergy Clin. Immunol., 1991, 87, 540-584), y urticaria (Heavey et al; J. Allergy Clin. Immunol., 1986, 78, 458-461). La PGD2 media sus efectos a través de dos receptores, el receptor de PGD2 (o DP) (Boie et al; J. Biol. Chem., 1995, 270, 18910-18916) y la molécula quimioatrayente homóloga al receptor expresada en Th2 (o CRTH2) (Nagata et al; J. Immunol., 1999, 162, 1278-1289; Powell; Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids, 2003, 69,179-185). Por tanto, se ha postulado que los agentes que antagonizan los efectos de la PGD2 en sus receptores pueden tener efectos beneficiosos en varios estados de enfermedad.

Se ha demostrado que el receptor CRTH2 se expresa en tipos de células asociados con la inflamación alérgica, tales como basófilos, eosinófilos y células auxiliares inmunitarias de tipo Th2 (Hirai et al; J. Exp. Med., 2001, 193, 255-261). Se ha demostrado que el receptor CRTH2 media en la migración celular mediada por PGD2 en estos tipos de células (Hirai et al; J. Exp. Med., 2001, 193, 255-261), y también que juegan un papel principal en el reclutamiento celular de neutrófilos y eosinófilos en un modelo de dermatitis de contacto (Takeshita et al; Int. Immunol., 2004, 16, 947-959). Se ha demostrado que el Ramatroban {ácido (3R)-3-[(4-fluorofenil)sulfonilamino]1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-propanoico}, un antagonista dual de los receptores CRTH2 y tromboxano A2, atenúa estas respuestas (Sugimoto et al; J. Pharmacol. Exp. Ther., 2003, 305, 347-352; Takeshita et al; op. cit.). El potencial de la PGD2 tanto para potenciar la inflamación alérgica como inducir una respuesta inflamatoria se ha demostrado en ratones y ratas. Los ratones transgénicos que sobreexpresan PDG2 sintasa exhiben una eosinofilia pulmonar potenciada y niveles aumentados de citocinas de Th2 en respuesta al desafío con alérgenos (Fujitani et al,

J. Immunol., 2002, 168, 443-449). Además, los agonistas de CRTH2 administrados de manera exógena potencian la respuesta alérgica en ratones sensibilizados (Spik et al; J. Immunol., 2005, 174, 3703-3708). En ratas, los agonistas de CRTH2 aplicados de manera exógena causan una eosinofilia pulmonar, pero un agonista de DP (BW 245C) o un agonista de TP (I-BOP) no mostraron efecto (Shirashi et al; J. Pharmacol. Exp Ther., 2005, 312, 954-960). Estas observaciones sugieren que los antagonistas de CRTH2 pueden tener propiedades valiosas para el tratamiento de enfermedades mediadas por la PGD2.

Además del Ramatroban, se han descrito varios otros antagonistas de CRTH2. los ejemplos incluyen: ácidos indolacéticos (documentos WO2008/012511; WO2007/065684; WO2007/045867; WO2006/034419; WO2005/ 094816; WO2005/044260; WO2005/040114; WO2005/040112; GB2407318; WO2005/019171; WO2004/106302; WO2004/078719; WO2004/007451; WO2003/101981; WO2003/101961; WO2003/097598; WO2003/097042; WO2003/066047; WO2003/066046; WO2003/022813), ácidos indolizina-acéticos (documentos WO2008/113965; WO2008/074966; WO2007/031747; WO2006/136859), ácidos pirrol-acéticos (documentos WO2007/144127; WO2006/063763), quinolinas (documentos WO2008/122784; WO2008/119917; WO2007/036743), tetrahidroquinolinas (documentos WO2006/091674; US2005/256158; WO2005/100321; WO2005/007094; WO2004/035543; WO2004/032848; EP1435356; EP1413306), ácidos fenoxiacéticos (documentos WO2007/062678; WO2007/062773; WO2006/125596; WO2006/125593; WO2006/056752; WO2005/115382; WO2005/105727; WO2005/018529; WO2004/089885; WO2004/089884) y ácidos fenilacéticos (documento WO2004/ 058164).

La solicitud de patente internacional WO2006/095183 describe compuestos útiles para el tratamiento de trastornos inflamatorios, incluyendo el asma, por medio de la modulación de la actividad del receptor CRTH2. Un compuesto descrito es el ácido {5-fluoro-2-metil-3-[1-(fenilsulfonil)pirrol-2-ilmetil]indol-1-il}acético.

Descripción detallada de la invención

Según un aspecto de la presente invención, un nuevo compuesto es el ácido {5-fluoro-2-metil-3-[3-(piridina-2sulfonil)tiofen-2-ilmetil]indol-1-il}acético, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

El compuesto de la invención se puede preparar o recuperar en la forma de una sal, y en algunos casos como un

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hidrato o solvato. Cualquier referencia en la presente memoria a “compuestos de la invención” o “compuestos de los que se ocupa la invención” incluye la referencia a las sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables.

Los compuestos de la invención son antagonistas del receptor CRTH2, pero también pueden tener efectos beneficiosos en otros receptores prostanoides, tales como el receptor de PGD2 o el receptor de tromboxano A2.

Los ejemplos de dolencias sensibles a la modulación de la actividad del receptor CRTH2 incluyen asma, rinitis, síndrome alérgico de las vías respiratorias, rinobronquitis alérgica, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), poliposis nasal, sarcoidosis, pulmón del granjero, pulmón fibroide, fibrosis quística, tos crónica, conjuntivitis, dermatitis atópica, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, complejo de demencia del SIDA, enfermedad de Huntington, demencia frontotemporal, demencia con cuerpos de Lewy, demencia vascular, síndrome de Guillain-Barre, polirradiculoneuropatía desmielinizante crónica, neuropatía motora multifocal, plexopatía, esclerosis múltiple, encefalomielitis, panencefalitis, degeneración cerebelar y encefalomielitis, trauma del SNC, migraña, ictus, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, enfermedad de Behçet, bursitis, síndrome del túnel carpiano, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, dermatomiositis, síndrome de Ehlers-Danlos (EDS), fibromialgia, dolor miofascial, osteoartritis (OA), osteonecrosis, artritis psoriática, síndrome de Reiter (artritis reactiva), sarcoidosis, esclerodermia, síndrome de Sjogren, enfermedad de los tejidos blandos, enfermedad de Still, tendinitis, poliarteritis nodosa, granulomatosis de Wegener, miositis (polimiositisdermatomiositis), gota, aterosclerosis, lupus eritematoso, lupus eritematoso sistémico (LES), diabetes de tipo I, síndrome nefrítico, glomerulonefritis, fallo renal agudo y crónico, fascitis eosinofílica, síndrome hiper IgE, sepsis, choque séptico, lesión por reperfusión isquémica en el corazón, rechazo a los aloinjertos después de transplantes, y enfermedad del injerto frente a huésped.

Sin embargo, los compuestos de los que se ocupa la invención son principalmente valiosos para el tratamiento del asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, rinitis, síndrome alérgico de las vías respiratorias o rinobronquitis alérgica. La psoriasis, dermatitis atópica y no atópica, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y enfermedad del intestino irritable son otras dolencias específicas en las que los presentes compuestos pueden tener utilidad particular.

Otro aspecto de la invención es una composición farmacéutica... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que es ácido {5-fluoro-2-metil-3-[3-(piridina-2-sulfonil)tiofen-2-ilmetil]indol-1-il}acético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para el tratamiento del asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, rinitis, síndrome alérgico de las vías respiratorias, o rinobronquitis alérgica.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para el tratamiento de la psoriasis, dermatitis atópica y no atópica, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa o enfermedad del intestino irritable.