HETEROCICLOS DE CICLOALQUILO PARA TRATAR EL VIRUS DE LA HEPATITIS C.
Un compuesto de Formula (I) **Fórmula** en la que: **Fórmula** A-L es A(CH2)0-6 -,
o A es CO2R5, CONSO2R5, SO2NCOR5, **Fórmula** o Het es pirazol, imidazol, oxazol o triazol; X es O, S, NR5 o CH2; R1 es hidrogeno, halogeno, alquilo C1-6, trifluorometilo o fenilo; R2 es cicloalquilo C3-7 o bicicloalquilo C5-12 con puente; R3 es hidrogeno, halogeno, alquilo C1-6 o alcoxi C1-6; R4 es **Fórmula** R5 es hidrogeno o alquilo C1-6; R6 es hidrogeno, metilo o OR5; R7 es alcoxi C1-4, ciano, trifluorometilo, -CO2R5, -CONR9R10, SO2R5 o SO2NR9R10; R8 es hidrogeno, halogeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, ciano, trifluorometilo, aceto, CO2R5 o CONR9R10; R9 y R10 son independientemente hidrogeno, alquilo C1-6, -CH2CH2OH; o NR9R10 tomados juntos forman pirrolidina, piperidina, 4-hidroxipiperidina, piperazina, 4-metilpiperazina, morfolina o tiomorfolina; y Ar1 es tiofeno o fenilo sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de halogeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, ciano, trifluorometilo, aceto, CO2R5 y CONR9R10; o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable de estos compuestos
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2004/027533.
Solicitante: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: ROUTE 206 AND PROVINCE LINE ROAD PRINCETON, NJ 08543-4000 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.
Inventor/es: GLUNZ,PETER,W, MARTIN,SCOTT,W, DOUTY,Brent,D, ROMINE,Jeffrey.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 24 de Agosto de 2004.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D231/12 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 231/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazol-1,2 o diazol-1,2 hidrogenado. › con solamente átomos de hidrógeno, radicales hidrocarbonados o hidrocarbonados sustituidos, unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo.
- C07D231/14 C07D 231/00 […] › con heteroátomos o con átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con a lo sumo un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo, unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo.
Clasificación PCT:
- A01N43/50 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A01 AGRICULTURA; SILVICULTURA; CRIA; CAZA; CAPTURA; PESCA. › A01N CONSERVACION DE CUERPOS HUMANOS O ANIMALES O DE VEGETALES O DE PARTES DE ELLOS (conservación de alimentos o productos alimenticios A23 ); BIOCIDAS, p. ej. EN TANTO QUE SEAN DESINFECTANTES, PESTICIDAS O HERBICIDAS (preparaciones de uso médico, dental o para el aseo que eliminan o previenen el crecimiento o la proliferación de organismos no deseados A61K ); PRODUCTOS QUE ATRAEN O REPELEN A LOS ANIMALES; REGULADORES DEL CRECIMIENTO DE LOS VEGETALES. › A01N 43/00 Biocidas, productos que atraen o repelen a los animales perjudiciales, o reguladores del crecimiento de los vegetales, que contienen compuestos heterocíclicos (que contienen anhídridos cíclicos, imidas cíclicas A01N 37/00; que contienen compuestos de fórmula , que no tienen más que un heterociclo en los que m≥1 y n≥0 y es una pirrolidina, una piperidina, una morfolina, una tiomorfolina, una piperazina o una polimetilenoimina, no sustituida o sustituida por un alcoilo, que tiene al menos cuatro grupos CH 2 A01N 33/00 - A01N 41/12; que contienen ácidos ciclopropanocarbhoxílicos o sus derivados, p. ej. ésteres con heterociclos, A01N 53/00). › 1,3-Diazoles; Diazoles hidrogenados.
- A61K31/41 A […] › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen ciclos con cinco eslabones con varios heteroátomos, uno al menos nitrógeno, p. ej. tetraazoles.
- A61K31/415 A61K 31/00 […] › 1,2-Diazoles.
- C07D231/10 C07D 231/00 […] › que tienen dos o tres enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y miembros no cíclicos.
- C07D257/00 C07D […] › Compuestos heterocíclicos que contienen cuatro átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo.
Clasificación antigua:
- A61K6/00 A61K […] › Preparaciones para técnica dental.
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.
PDF original: ES-2358904_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Antecedentes de la invención
La presente invención está dirigida a compuestos que inhiben la ARN polimerasa dependiente de ARN (RdRp) codificada por el virus de la Hepatitis C (VHC). Los compuestos, o sus sales farmacéuticamente aceptables, son útiles para el tratamiento de las infecciones virales por VHC.
El virus de la hepatitis C (VHC) es un patógeno humano principal, que infecta de forma estimada a 170 millones de personas en todo el mundo. Una fracción sustancial de estos individuos infectados por VHC desarrollan enfermedad hepática progresiva grave, incluyendo cirrosis y carcinoma hepatocelular (Lauer, G. M.; Walquer, B. D. N. Engl. J. Med. 2001, 345, 41-52).
Actualmente, la terapia para VHC más eficaz utiliza una combinación de interferón alfa y ribavirina, que da lugar a una eficacia sostenida en un 40% de los pacientes. (Poynard, T. y col. Lancet (1998), 352, 1426-1432). Recientes resultados clínicos demuestran que el interferón alfa pegilado es superior al interferón alfa sin modificar como monoterapia (Zeuzem, S. y col. N. Engl. J. Med (2000), 343,1666-1672). Sin embargo, incluso con regímenes terapéuticos experimentales que implican combinaciones de interferón alfa pegilado y ribavirina, una fracción sustancial de pacientes no tienen una reducción sostenida en la carga viral. Además, las perspectivas para el desarrollo de una vacuna terapéutica o profiláctica no son alentadoras, a pesar de los intensos esfuerzos de investigación. Por consiguiente, existe una clara necesidad de desarrollar compuestos terapéuticos eficaces para el tratamiento de la infección por VHC.
El VHC es un virus de ARN de cadena positiva. En base a una comparación de la secuencia de aminoácidos deducida y la gran similitud en la región 5' no traducida, el VHC se ha clasificado como un género separado en la familia de Flaviviridae. Todos los miembros de la familia de Flaviviridae tienen viriones encapsulados que contienen un genoma de ARN de cadena positiva que codifica todas las proteínas específicas para virus conocidas mediante la traducción de un solo marco de lectura abierta, no interrumpida.
En todo el genoma del VHC se encuentra heterogeneidad considerable dentro de la secuencia de nucleótidos y la secuencia de aminoácidos codificada. Se han caracterizado al menos seis genotipos principales, y se han descrito más de 50 subtipos. Los genotipos principales del VHC difieren en su distribución en todo el mundo, y la importancia clínica de la heterogeneidad genética del VHC se mantiene esquiva a pesar de numerosos estudios sobre el posible efecto de los genotipos en la patogénesis y la terapia.
El genoma de ARN tiene aproximadamente una longitud de 9,6 Kb y codifica un único polipéptido de aproximadamente 3000 aminoácidos. La región 5' no traducida contiene un sitio interno de entrada de ribosomas (IRES), que dirige los ribosomas celulares al AUG correcto para la iniciación de la traducción. El producto traducido contiene las siguientes proteínas: core-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5B. Esta proteína precursora se procesa cotraduccionalmente y postraduccionalmente en al menos 10 proteínas virales estructurales (core, E1, E2) y no estructurales (NS2-NS5B) por acción de la señal peptidasa de la célula huésped y por dos actividades proteinasa virales distintas (NS2/3 y NS3).
Aunque las funciones de las proteínas NS no están completamente definidas, se sabe que NS3 es una serina proteasa/ARN helicasa, NS4A es un cofactor de proteasa y NS5B es una ARN polimerasa dependiente de ARN implicada en la replicación viral. Recientemente se ha demostrado que la NS5B funcional es necesaria para la infectividad del virus en chimpancés (Kolykhalov, A. A. y col. J. Virol. (2000), 74, 2046-2051). Debido a que el VHC sólo infecta a chimpancés y a seres humanos, este resultado sugiere de manera convincente que la inhibición de la RdRp de NS5B es un enfoque factible para el desarrollo de agentes terapéuticos para el VHC.
Descripción detallada de la técnica relacionada
Los esfuerzos realizados hacia el desarrollo de inhibidores de la RdRp de NS5B del VHC han dado como resultado las siguientes divulgaciones:
Altamura y col. (Istituto Di Rhielorche Di Biologia Molecolare) describe dicetoácidos inhibidores de RdRp (documento WO 00/06529). Altamura y col. siguieren que los dicetoácidos inhiben la RdRp de VHC al interferir con la unión de los grupos fosforilo en el sitio activo de la enzima.
Una serie de tres divulgaciones de Viropharma Inc. (Bailey, T. R. y col, documento WO 00/10573; Bailey, T. R. y col, documento WO 00/13708; Young, D. C. y col, documento WO 00/18231) describen los inhibidores RdRp de VHC. El documento WO 00/10573 informa acerca de una serie de derivados de rodamina, el documento WO 00/13708 informa acerca de una serie de derivados de ácido barbitúrico o ácido tiobarbitúrico y el documento WO 0018231 informa acerca de una serie de derivados de dihidrobenzotiofeno.
R. Storer (Biochem Pharma, Inc.) ha dado a conocer el uso de una serie de nucleósidos de dioxolano para el tratamiento del VHC (documento WO 01/32153). Hashimoto y col, (Japan Tobacco, Inc.) dan a conocer una serie de heterociclos de anillos condensados como inhibidores de la RdRp de VHC (documentos WO 01/47883 y US 03/0050320), y una serie similar de heterociclos de anillos condensados también se da a conocer por Boehringer Ingelheim (documentos WO 02/04425, WO 03/007945, WO 03/010141 y en el documento WO 03/026587). ShireBiochem (documento WO 02/100851) da a conocer carboxilatos de 5 miembros. Agouron Pharmaceuticals da a conocer piran-2-onas (documento EP 1 256 628).
Descripción de la invención
La presente invención abarca compuestos que son útiles para la inhibición de la ARN polimerasa dependiente de ARN de NS5B de hepatitis C y para tratar la hepatitis C. También se abarcan las composiciones farmacéuticas y los procedimientos para el tratamiento de la hepatitis C usando estos compuestos.
Un aspecto de la invención son los compuestos de Fórmula (I)
**(Ver fórmula)**
en la que: A-L es A(CH2)0-6 -,
**(Ver fórmula)**
o
A es CO2R5, CONSO2R5, SO2NCOR5,
**(Ver fórmula)**
**(Ver fórmula)**
o
Het es pirazol, imidazol, oxazol o triazol; X es O, S, NR5 o CH2;
**(Ver fórmula)**
R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, trifluorometilo o fenilo; R2 es cicloalquilo C3-7 o bicicloalquilo C5-12 con puente; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 o alcoxi C1-6;
R4 es
**(Ver fórmula)**
R5 es hidrógeno o alquilo C1-6; R6 es hidrógeno, metilo o OR5; R7 es alcoxi C1-4, ciano, trifluorometilo, -CO2R5, -CONR9R10, SO2R5 o SO2NR9R10; R8 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, ciano, trifluorometilo, aceto, CO2R5 o CONR9R10; R9 y R10 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, -CH2CH2OH; o NR9R10 tomados juntos forman pirrolidina, piperidina, 4-hidroxipiperidina, piperazina, 4-metilpiperazina, morfolina, o
tiomorfolina; y
Ar1 es tiofeno o fenilo sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, ciano, trifluorometilo, aceto, CO2R5 y CONR9R10; y las sales y los solvatos farmacéuticamente aceptables de estos compuestos. Otro aspecto de la invención son los compuestos que tienen la siguiente configuración geométrica 1,3,4 en un anillo
heterocíclico de 5 miembros:
**(Ver fórmula)**
Otro aspecto de la presente invención son los compuestos de Fórmula Ia.
**(Ver fórmula)**
Otro aspecto de la presente invención son los compuestos de Fórmula Ib. Otro aspecto de la presente invención son los compuestos de Fórmula Ic.
**(Ver fórmula)**
**(Ver fórmula)**
**(Ver fórmula)**
Otro aspecto de la presente invención son los compuestos de Fórmula Ie.
**(Ver fórmula)**
**(Ver fórmula)**
Otro aspecto de la presente invención son los compuestos de Fórmula Ig.
**(Ver fórmula)**
Otro aspecto de la presente invención son los compuestos de Fórmula Ih.
Otro aspecto de la invención son los compuestos de Fórmula I en la que A-L es -CO2R5, -(CH2)1-6 CO2R5,
**(Ver fórmula)**
o
**(Ver fórmula)**
15 Otro aspecto de la invención son los compuestos de Fórmula I en la que R4 es
**(Ver fórmula)**
Reivindicaciones:
1. Un compuesto de Fórmula (I)
**(Ver fórmula)**
en la que: A-L es A(CH2)0-6 -,
**(Ver fórmula)**
o
**(Ver fórmula)**
A es CO2R5, CONSO2R5, SO2NCOR5,
**(Ver fórmula)**
Het es pirazol, imidazol, oxazol o triazol; X es O, S, NR5 o CH2; R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, trifluorometilo o fenilo; R2 es cicloalquilo C3-7 o bicicloalquilo C5-12 con puente; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 o alcoxi C1-6;
R4 es R5 es hidrógeno o alquilo C1-6;
**(Ver fórmula)**
R6 es hidrógeno, metilo o OR5;
R7 es alcoxi C1-4, ciano, trifluorometilo, -CO2R5, -CONR9R10, SO2R5 o SO2NR9R10;
R8 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, ciano, trifluorometilo, aceto, CO2R5 o CONR9R10;
R9 y R10 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, -CH2CH2OH; o
NR9R10 tomados juntos forman pirrolidina, piperidina, 4-hidroxipiperidina, piperazina, 4-metilpiperazina, morfolina o tiomorfolina; y
Ar1 es tiofeno o fenilo sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, ciano, trifluorometilo, aceto, CO2R5 y CONR9R10;
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de estos compuestos.
2. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que X es O.
3. Un compuesto de la reivindicación 2 en el que A-L es R5O2CCH2CH2CH2,
o
**(Ver fórmula)**
4. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que la Fórmula (I) es la Fórmula (Ia). 5. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que la Fórmula (I) es la Fórmula (Ib).
**(Ver fórmula)**
**(Ver fórmula)**
6. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que la Fórmula (I) es la Fórmula (Ic).
**(Ver fórmula)**
**(Ver fórmula)**
8. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que la Fórmula (I) es la Fórmula (Ie).
9. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que R2 es ciclohexilo.
10. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que R4
11. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en
**(Ver fórmula)**
**(Ver fórmula)**
(1) 1-ciclohexil-5-(4-benciloxifenil)-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo;
(2) (2E)-3-{5-[4-(benciloxi)fenil]-1-ciclohexil-1H-pirazol-3-il}-2-propenoato de metilo;
(3) ácido (2E)-3-[1-ciclohexil-5-(4-benciloxifenil)-1H-pirazol-3-il]-2-propenoico;
(4) (2E)-3-(5-{4-[(4'-cloro-4-metoxi-1,1'-bifenil-2-il)metoxi]fenil}-1-ciclohexil-1H-pirazol-3-il)-2-propenoato de metilo; ( ) ácido (2E)-3-(5-{4-[(4'-cloro-4-metoxi-1,1'-bifenil-2-il)metoxi]fenil}-1-ciclohexil-1H-pirazol-3-il)-2-propenoico;
(6) (2E)-3-{5-[4-(benciloxi)fenil]-1-ciclohexil-1H-pirazol-3-il}-2-metil-2-propenoato de etilo;
(7) ácido (2E)-3-{5-[4-(benciloxi)fenil]-1-ciclohexil-1H-pirazol-3-il}-2-metil-2-propenoico;
(8) (2E)-3-(5-{4-[(4'-cloro-4-metoxi-1,1'-bifenil-2-il)metoxi]fenil}-1-ciclohexil-1H-pirazol-3-il)-2-metil-2-propenoato de etilo;
(9) ácido (2E)-3-(5-{4-[(4'-cloro-4-metoxi-1,1'-bifenil-2-il)metoxi]fenil}-1-ciclohexil-1H-pirazol-3-il)-2-metil-2propenoico;
( ) (2E)-3-(5-{4-[(t-butil-2-bromo-5-fenilcarboxilato)metoxi]fenil}-1-ciclohexil-1H-pirazol-3-il)-2-metil-2-propenoato de etilo;
(11) (2E)-3-(5-{4-[(4'-cloro-4-t-butoxicarbonil-1,1'-bifenil-2-il)metoxi]fenil}-1-ciclohexil-1H-pirazol-3-il)-2-metil-2propenoato de etilo;
(12) (2E)-3-(5-{4-[(4'-cloro-4-N-metilcarbamaoil-1,1'-bifenil-2-il)metoxi]fenil}-1-ciclohexil-1H-pirazol-3-il)-2-metil-2propenoato de etilo;
(13) ácido (2E)-3-(5-{4-[(4'-cloro-4-N-metilcarbamaoil-1,1'-bifenil-2-il)metoxi]fenil}-1-ciclohexil-1H-pirazol-3-il)-2-metil2-propenoico;
(14) 3-{5-[4-(benciloxi)fenil]-1-ciclohexil-1H-pirazol-3-il}propanoato de metilo; ( ) ácido 3-{5-[4-(benciloxi)fenil]-1-ciclohexil-1H-pirazol-3-il}propanoico;
(16) 3-(5-{4-[(4'-cloro-4-metoxi-1,1'-bifenil-2-il)metoxi]fenil}-1-ciclohexil-1H-pirazol-3-il)propanoato de metilo;
(17) ácido 3-(5-{4-[(4'-cloro-4-metoxi-1,1-bifenil-2-il)metoxi]fenil}-1-ciclohexil-1H-pirazol-3-il)propanoico;
(18) 3-{5-[4-(benciloxi)fenil]-1-ciclohexil-1H-pirazol-3-il}-2-propinoato de etilo;
(19) ácido 3-{5-[4-(benciloxi)fenil]-1-ciclohexil-1H-pirazol-3-il}-2-propinoico; ( ) 3-(5-{4-[(4'-cloro-4-metoxi-1,1'-bifenil-2-il)metoxi]fenil}-1-ciclohexil-1H-pirazol-3-il)-2-propinoato de etilo;
(21) ácido 3-(5-{4-[(4'-cloro-4-metoxi-1,1'-bifenil-2-il)metoxi]fenil}-1-ciclohexil-1H-pirazol-3-il)-2-propinoico;
(22) 5-[4-(benciloxi)fenil]-4-bromo-1-ciclohexil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo;
(23) (2E)-3-{5-[4-(benciloxi)fenil]-4-bromo-1-ciclohexil-1H-pirazol-3-il}-2-propenoatos de metilo;
(24) ácido (2E)-3-{5-[4-(benciloxi)fenil]-4-bromo-1-ciclohexil-1H-pirazol-3-il}-2-propenoico; ( ) (2E)-3-{5-[4-(benciloxi)fenil]-1-ciclohexil-4-fenil-1H-pirazol-3-il}-2-propenato de metilo;
(26) ácido (2E)-3-(5-[4-(benciloxi)fenil]-1-ciclohexil-4-fenil-1H-pirazol-3-il)-2-propenoico;
(27) (2E)-3-(5-{4-[4'-cloro-4-metoxi-1,1-bifenil)metoxi]fenil}-1-ciclohexil-4-fenil-5-1H-pirazol-3-il]-2-propenoato de metilo;
(28) ácido (2E)-3-(5-{4-[4'-cloro-4-metoxi-1,1-bifenil)metoxi]fenil}-1-ciclohexil-4-fenil-5-1H-pirazol-3-il]-2-propenoico;
(29) 1-[4-(benciloxi)fenil]-5-ciclohexil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo; ( ) (2E)-3-{1-[4-(benciloxi)fenil]-5-ciclohexil-1H-pirazol-3-il}-2-propenoato de metilo;
(31) ácido (2E)-3-{1-[4-(benciloxi)fenil]-5-ciclohexil-1H-pirazol-3-il}-2-propenoico;
(32) (2E)-3-(1-{4-[(4'-cloro-4-metoxi-1,1'-bifenil-2-il)metoxi]fenil}-5-ciclohexil-1H-pirazol-3-il)-2-propenoato de metilo;
(33) ácido (2E)-3-(1-{4-[(4'-cloro-4-metoxi-1,1'-bifenil-2-il)metoxi]fenil}-5-ciclohexil-1H-pirazol-3-il)-2-propenoico;
(34) (2E)-3-{1-[4-(benciloxi)fenil]-5-ciclohexil-1H-pirazol-3-il}-2-metil-2-propenoato de etilo; ( ) ácido (2E)-3-{1-[4-(benciloxi)fenil]-5-ciclohexil-1H-pirazol-3-il}-2-metil-2-propenoico;
(36) (2E)-3-(1-{4-[(4'-cloro-4-metoxi-1,1'-bifenil-2-il)metoxi]fenil}-5-ciclohexil-1H-pirazol-3-il)-2-metil-2-propenoato de etilo;
(37) ácido (2E)-3-(1-{4-[(4'-cloro-4-metoxi-1,1'-bifenil-2-il)metoxi]fenil}-5-ciclohexil-1H-pirazol-3-il)-2-metil-2propenoico;
(38) (2E)-1-[4-(4'-cloro-4-metilcarbamaoil-bifenil-2-ilmetoxi)-fenil]-5-ciclohexil-1H-pirazol-3-il]-2-metil-2-propenoato de etilo;
(39) ácido (2E)-1-[4-(4'-cloro-4-metilcarbamaoil-bifenil-2-ilmetoxi)-fenil]-5-ciclohexil-1H-pirazol-3-il]-2-metil-2propenoico;
(40) 3-{1-[4-(benciloxi)fenil]-5-ciclohexil-1H-pirazol-3-il}propanoato de metilo;
(41) ácido 3-{1-[4-(benciloxi)fenil]-5-ciclohexil-1H-pirazol-3-il}propenoico;
(42) 3-(1-{4-[(4'-cloro-4-metoxi-1,1'-bifenil-2-il)metoxi]fenil}-5-ciclohexil-1H-pirazol-3-il)propanoato de metilo;
(43) ácido 3-(1-{4-[(4'-cloro-4-metoxi-1,1'-bifenil-2-il)metoxi]fenil}-5-ciclohexil-1H-pirazol-3-il)propanoico;
(44) (2E)-3-{2-[4-(benciloxi)fenil]-1-ciclohexil-1H-imidazol-4-il}-2-propenoato de terc-butilo;
(45) ácido (2E)-3-{2-[4-(benciloxi)fenil]-1-ciclohexil-1H-imidazol-4-il}-2-propenoico;
(46) (2E)-3-{2-[4-(benciloxi)fenil]-1-ciclohexil-1H-imidazol-4-il}-2-propenoato de metilo;
(47) (2E)-3-(2-{4-[(4'-cloro-4-metoxi-1,1'-bifenil-2-il)metoxi]fenil}-1-ciclohexil-1H-imidazol-4-il)-2-propenoato de metilo;
(48) ácido (2E)-3-(2-{4-[(4'-cloro-4-metoxi-1,1'-bifenil-2-il)metoxi]fenil}-1-ciclohexil-1H-imidazol-4-il)-2-propenoico;
(49) (2E)-3-{2-[4-(benciloxi)fenil]-1-ciclohexil-1H-imidazol-4-il}-2-metil-2-propenoato de etilo;
(50) ácido (2E)-3-{2-[4-(benciloxi)fenil]-1-ciclohexil-1H-imidazol-4-il}-2-metil-2-propenoico;
(51) (2E)-3-(2-{4-[(4'-cloro-4-metoxi-1,1'-bifenil-2-il)metoxi]fenil}-1-ciclohexil-1H-imidazol-4-il)-2-metil-2-propenoato de etilo;
(52) ácido (2E)-3-(2-{4-[(4'-cloro-4-metoxi-1,1'-bifenil-2-il)metoxi]fenil}-1-ciclohexil-1H-imidazol-4-il)-2-metil-2propenoico;
(53) (2E)-3-(2-{4-[(4'-cloro-4-N-metilcarbamaoil-1,1'-bifenil-2-il)metoxi]fenil}-1-ciclohexil-1H.imidazol-4-il)-2-metil-2propenoato de t-butoxi; y
(54) ácido (2E)-3-(2-{4-[(4'-cloro-4-N-metilcarbamaoil-1,1'-bifenil-2-il)metoxi]fenil}-1-ciclohexil-1H-imidazol-4-il)-2metil-2-propenoico.
12. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéutica de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
13. La composición farmacéutica de la reivindicación 12 que además comprende una cantidad terapéutica de
(a) un inhibidor de replicasa,
(b) un inhibidor de metaloproteasa,
(c) un inhibidor de NS3 proteasa,
(d) un inhibidor de NS3 helicasa,
(e) un inhibidor de NS5A,
(f) un inhibidor de NS5B polimerasa,
(g) o una combinación de los anteriores.
14. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para uso en el tratamiento o la prevención de una infección viral de hepatitis C.
15. Un compuesto para uso según la reivindicación 14 en el que el uso además comprende la administración conjunta de una cantidad terapéutica de
(a) un inhibidor de replicasa,
(b) un inhibidor de metaloproteasa,
(c) un inhibidor de NS3 proteasa,
(d) un inhibidor de NS3 helicasa, 5 (e) un inhibidor de NS5A,
(f) un inhibidor de NS5B polimerasa,
(g) o una combinación de los anteriores.
16. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para uso en el tratamiento o la prevención de la hepatitis C.
17. Un compuesto para uso según la reivindicación 16 en el que el uso además comprende la administración conjunta de una cantidad terapéutica de
(a) un inhibidor de replicasa,
(b) un inhibidor de metaloproteasa,
(c) un inhibidor de NS3 proteasa, 15 (d) un inhibidor de NS3 helicasa,
(e) un inhibidor de NS5A,
(f) un inhibidor de NS5B polimerasa,
(g) o una combinación de los anteriores.
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