FORMAS HIDRATO DE AMG706.

Una forma salina fosfato hidrato de AMG 706, en donde dicha forma salina fosfato hidrato de AMG 706 muestra un inicio de pico endotérmico a alrededor de 125ºC mediante calorimetría diferencial de barrido,

en donde AMG 706 representa N-(2,3dihidro-3,3-dimetil-1H-indol-6-il)-2-[(4piridinilmetil)amino]-3-piridincarboxamida

La presente invención se refiere a formas salinas fosfato hidrato de AMG 706, a composiciones farmacéuticas que comprenden dichas formas en estado sólido y a procesos para prepararlas. La 5 invención se refiere además a usos médicos para el tratamiento de trastornos mediados por angiogénesis que comprende administrar tales formas en estado sólido o composiciones de las mismas a un sujeto y al uso de tales formas en estado sólido en la fabricación de medicamentos. 10

AMG706, también conocido como motesanib o N-(2,3-dihidro-3,3-dimetil-1H-indol-6-il)-2-[(4-piridinilmetil)amino]-3-piridincarboxamida, y sus sales farmacéuticamente aceptables incluyendo la sal difosfato, tiene un efecto terapéutico y profiláctico anti-angiogénico. AMG706 tiene utilidad en el 15 tratamiento y prevención de trastornos mediados por angiogénesis, incluyendo el tratamiento del cáncer.

La figura 1 muestra un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) de la forma salina fosfato dihidrato de la sustancia farmacéutica AMG 706. 20

La figura 2 muestra un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) de la forma salina difosfato anhídrido de la sustancia farmacéutica AMG 706.

La figura 3 muestra el perfil del análisis termogravimétrico (TGA) de la forma salina fosfato dihidrato de 25 la sustancia farmacéutica AMG 706.

Las patentes de EE. UU. No. 6.995.162 y 6.878.714 describen una familia de nicotinamidas, incluyendo AMG706, y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, como agentes anti-angiogénicos. Una forma preferida de sal de AMG 706 es la sal 30 difosfato. WO 02/066470 divulga derivados alquilamina sustituidos adecuados para tratar enfermedades mediadas por angiogénesis. Existe una necesidad para nuevas formas de AMG 706, en particular formas termodinámicamente estables adecuadas para la preparación de composiciones farmacéuticas, incluyendo 35 suspensiones acuosas.

Como se indica aquí más adelante, el tratamiento con AMG 706 está indicado en una amplia gama de afecciones mediadas por angiogénesis y otros trastornos. Por lo tanto, en el uso de la forma salina monofosfato hidrato termodinámicamente estable, en especial la forma dihidrato, se produciría un avance 5 significativo en el tratamiento de afecciones y trastornos mediados por angiogénesis. La sal difosfato anhidra de AMG 706 actualmente se fabrica como una forma cristalina. Esta forma cristalina se usa en las formulaciones de comprimidos para ensayos clínicos. Se ha encontrado que la sal difosfato anhidra 10 se puede desproporcionar y convertir en una sal monofosfato hidrato más estable en presencia de agua o mezclas acuosas de cosolventes.

Según esto, la presente invención proporciona una forma salina fosfato hidrato de AMG 706, en donde dicha forma salina 15 fosfato hidrato de AMG 706 muestra un inicio de pico endotérmico a alrededor de 125ºC mediante calorimetría diferencial de barrido.

Las formas de realización preferidas se exponen en las subreivindicaciones. 20

También se proporcionan procesos para preparar una forma salina fosfato hidrato de AMG 706 y para preparar la sustancia farmacéutica fosfato hidrato de AMG 706 de la invención. La sustancia farmacéutica fosfato hidrato de AMG 706 o un polvo de la misma, preparada según tales procesos se puede formular 25 adicionalmente para proporcionar una forma de dosificación farmacéutica. Preferiblemente el hidrato es la forma salina fosfato dihidrato de AMG 706.

También se proporciona un uso médico para tratar una afección o trastorno médico en un sujeto donde está indicado el 30 tratamiento con un inhibidor de angiogénesis, que comprende administrar, por ejemplo por vía oral, una composición de la invención en una cantidad terapéuticamente eficaz. Tal método es particularmente útil donde la afección o trastorno médico es angiogénesis. 35

La invención proporciona nuevas formas salinas fosfato hidrato de AMG 706, preferiblemente la forma dihidrato. Además de la forma salina fosfato hidrato de AMG 706 por sí misma, la invención proporciona una sustancia farmacéutica AMG 706 que comprende la forma salina fosfato hidrato de AMG 706. Al menos 5 está presente una cantidad detectable de la forma salina fosfato hidrato de AMG 706. Preferiblemente, desde alrededor del 10% hasta alrededor del 100%, más preferiblemente desde alrededor del 25% hasta alrededor del 100%, aún más preferiblemente desde alrededor del 60% hasta alrededor del 100% e incluso más 10 preferiblemente desde alrededor del 80% hasta alrededor del 100% en peso de AMG 706 en una sustancia farmacéutica AMG 706 de la invención es la forma salina fosfato hidrato, preferiblemente la forma salina fosfato dihidrato. En una forma de realización particular, sustancialmente todo el AMG 706 es la forma salina 15 fosfato hidrato, es decir, la sustancia farmacéutica AMG 706 es la forma salina fosfato hidrato de AMG 706 sustancialmente pura.

En una forma de realización, la cantidad de forma salina fosfato hidrato de AMG 706 en una sustancia farmacéutica AMG 706 es suficiente para proporcionar un efecto anti-angiogénico, en 20 donde todo, o una parte sustancial, el AMG 706 es sustancialmente la forma salina fosfato hidrato, preferiblemente la forma salina fosfato dihidrato.

La forma salina fosfato hidrato de AMG 706 o la sustancia farmacéutica AMG 706 de la invención se pueden preparar mediante 25 cualquier proceso adecuado, no limitado a los procesos descritos aquí. AMG706 se puede añadir a una solución acuosa, incluyendo soluciones alcohólicas, por ejemplo soluciones con etanol. Por ejemplo se pueden usar soluciones con menos de alrededor del 25% de etanol. Preferiblemente el AMG706 se disuelve en la solución 30 acuosa. La solución acuosa preferiblemente se calienta a una temperatura por encima de temperatura ambiente, tal como por encima de alrededor de 50ºC, preferiblemente a ebullición. El material hidrato en forma sólida se puede recoger tras enfriar. Preferiblemente el enfriamiento se produce durante tres horas. 35

La sustancia farmacéutica o polvo de fármaco AMG 706 preparado según el proceso anterior o cualquier otro proceso se puede administrar por vía oral, rectal o parenteral sin formulación adicional o en simple suspensión en agua u otro líquido farmacéuticamente aceptable. De forma alternativa, la 5 sustancia farmacéutica o polvo de fármaco AMG 706 puede rellenar directamente cápsulas para la administración oral. Sin embrago, preferiblemente la sustancia farmacéutica o polvo de fármaco AMG 706 se somete a procesamiento adicional, típicamente con uno o más excipientes, para preparar una composición farmacéutica, por 10 ejemplo una forma de dosificación oral, como se describe aquí más adelante.

La forma salina fosfato hidrato de AMG 706 o la sustancia farmacéutica AMG 706 como se proporciona aquí se puede formular adicionalmente junto con uno o más excipientes farmacéuticamente 15 aceptables para producir una composición farmacéutica. El término “excipiente” aquí significa cualquier sustancia, no siendo un agente terapéutico, usada como soporte o vehículo para la distribución de un agente terapéutico a un sujeto o añadida a una composición farmacéutica para mejorar sus propiedades de 20 manejo o almacenamiento o para permitir o facilitar la formación de una unidad de dosis de la composición en un artículo discreto tal como una cápsula o comprimido adecuado para la administración oral. Los excipientes incluyen, a modo de ilustración y no de limitación, diluyentes, disgregantes, 25 agentes aglutinantes, adhesivos, agentes humectantes, lubricantes, deslizantes, inhibidores de cristalización, agentes modificantes de superficie, sustancias añadidas para enmascarar o contrarrestar un sabor u olor desagradable, aromatizantes, colorantes, fragancias y sustancias añadidas para mejorar el 30 aspecto de la composición.

Los excipientes empleados en las composiciones de la invención pueden ser sólidos, semisólidos, líquidos o combinaciones de los mismos. Las composiciones de la invención que contienen excipientes se pueden preparar por cualquier 35 técnica conocida de farmacia que comprenda mezclar un excipiente con un fármaco o agente terapéutico. Una composición de la invención contiene una cantidad deseada de AMG 706 hidrato por unidad de dosis y, si se pretende para administración oral, puede estar en forma de, por ejemplo, un comprimido, un comprimido oblongo, una píldora, una cápsula dura o blanda, una 5 pastilla, una oblea, un polvo dispensable, gránulos, una...

1. Una forma salina fosfato hidrato de AMG 706, en donde dicha forma salina fosfato hidrato de AMG 706 muestra un inicio de pico endotérmico a alrededor de 125ºC mediante calorimetría 5 diferencial de barrido, en donde AMG 706 representa N-(2,3-dihidro-3,3-dimetil-1H-indol-6-il)-2-[(4-piridinilmetil)amino]-3-piridincarboxamida.

2. La forma salina fosfato hidrato de AMG 706 de la 10 reivindicación 1 en donde el hidrato es el dihidrato.

3. Una composición farmacéutica que comprende una forma salina fosfato hidrato de AMG 706 en una cantidad de dosis total de AMG 706 desde alrededor de 0,1 mg hasta alrededor de 500 mg 15 y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, en donde dicha forma salina fosfato hidrato de AMG 706 muestra un inicio de pico endotérmico de alrededor de 125ºC medible mediante calorimetría diferencial de barrido.

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4. La composición farmacéutica de la reivindicación 3 en donde la cantidad de dosis es desde alrededor de 1 mg hasta alrededor de 250 mg.

5. La composición farmacéutica de la reivindicación 3 en donde 25 la cantidad de dosis es desde alrededor de 10 mg hasta alrededor de 175 mg.

6. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 3-5 en donde la composición es una 30 suspensión.

7. Una forma salina fosfato dihidrato de AMG 706.

8. Una forma salina fosfato hidrato de AMG 706 que comprende 35 desde alrededor del 5,7% hasta alrededor del 8,5% de agua.

9. El hidrato de la reivindicación 7 que comprende alrededor del 7,1% de agua.

10. Una forma salina fosfato hidrato de AMG 706 que comprende 5 una estequiometría desde alrededor de 1,6 hasta alrededor de de 2,4 moles de agua a AMG 706.

11. El hidrato de la reivindicación 10 que posee una estequiometría de alrededor de 2 moles de agua a AMG 706. 10

12. Una forma salina fosfato hidrato de AMG 706 que comprende alrededor del 74% de N-(2,3-dihidro-3,3-dimetil-1H-indol-6-il)-2-[(4-piridinilmetil)amino]-3-piridincarboxamida.

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13. Una forma salina fosfato hidrato de AMG 706 que comprende una estequiometría desde alrededor de 0,9 hasta alrededor de de 1,1 moles de fosfato a AMG 706.

14. Un hidrato de cualquiera de las reivindicaciones 1-2 o 7-12 20 para su uso en el control o tratamiento de angiogénesis en un sujeto.

15. Una composición de cualquiera de las reivindicaciones 3-6 para su uso en el control o tratamiento de angiogénesis en 25 un sujeto.

16. Uso de un hidrato de cualquiera de las reivindicaciones 1-2 o 7-12 para la fabricación de un medicamento para el control o tratamiento de angiogénesis en un sujeto. 30

17. Uso de una composición de cualquiera de las reivindicaciones 3-6 para la fabricación de un medicamento para el control o tratamiento de angiogénesis en un sujeto.

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