FORMA EN ESTADO SÓLIDO DE AMG 706 Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS DE LA MISMA.

Forma en estado sólido de AMG 706 y composiciones farmacéuticas de la misma. CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere al compuesto AMG 706, y en particular a formas en estado sólido de ese fármaco, a composiciones farmacéuticas que comprenden tales formas en estado sólido, y a procedimientos para prepararlas. La invención se refiere además a métodos de tratamiento de trastornos mediados por angiogénesis que comprenden administrar tales formas en estado sólido o composiciones de las mismas a un sujeto, y a usar tales formas en estado sólido en la fabricación de medicamentos. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN N-(2,3-dihidro-3,3-dimetil-1H-indol-6-il)-2-[(4-piridinilmetil)amino]-3-piridincarboxamida, y sus sales farmacéuticamente aceptables incluyendo la sal de difosfato, también conocida como AMG 706, tiene un efecto antiangiogénico terapéutico y profiláctico. AMG 706 tiene utilidad en el tratamiento y la prevención de trastornos mediados por angiogénesis, y de tales trastornos en general. Existe la necesidad de nuevas formas de AMG 706, en particular formas adecuadas para preparar composiciones de acción rápida. Los sistemas de administración de fármacos de acción rápida pueden proporcionar beneficios significativos con respecto a las formas farmacéuticas convencionales. Generalmente, las preparaciones de acción rápida proporcionan un período corto hasta la respuesta terapéutica o profiláctica en comparación con las formas farmacéuticas convencionales de liberación inmediata o de liberación sostenida. Sin embargo, AMG 706 presenta determinados retos para la formulación como una forma farmacéutica de acción rápida, particularmente como una forma farmacéutica oral de acción rápida. Por ejemplo, AMG 706 tiene baja solubilidad en medios acuosos y por tanto puede no tener una absorción rápida entre otras razones, por tanto, es difícil preparar una composición de acción rápida, que pueda administrarse por vía oral, que contiene AMG 706 que tenga la uniformidad de combinación deseada. La biodisponibilidad de un fármaco administrado por vía oral, tal como se mide por su entrada en la circulación sistémica en el torrente sanguíneo, depende de al menos dos procesos fundamentales: disolución del fármaco en los líquidos gastrointestinales (liberación del fármaco in vivo) y posterior absorción del fármaco disuelto. Varios factores influyen en la disolución de un fármaco desde su portador, incluyendo el área superficial del fármaco presentada al medio disolvente de disolución, solubilidad del principio activo en el medio disolvente, y fuerzas impulsoras de la concentración de saturación de los materiales disueltos en el medio disolvente. Cuando el proceso de liberación del fármaco in vivo es más lento que el proceso de absorción, se dice que la absorción está limitada por la velocidad de disolución. Puesto que la disolución precede a la absorción en el proceso global, cualquier cambio en la liberación del fármaco o el proceso de disolución influirá posteriormente en la absorción del fármaco. Véase por ejemplo, Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Marcel Dekker, Nueva York, 1, 34-36 (1989). Por tanto, es evidente, que el tiempo de disolución determinado para una composición es una de las características fundamentales importantes a tener en cuenta cuando se evalúan composiciones destinadas para administración de acción rápida, particularmente cuando la absorción del fármaco está limitada por la velocidad de disolución. El documento WO 02/066470 A1 describe derivados de alquilamina sustituidos que son eficaces para la profilaxis y el tratamiento de la angiogénesis. Se describe la base libre del compuesto N(2,3-dihidro-3,3-dimetil-1H-indol­ 6-il)-2[(4-piridinilmetil]amino]3-piridincarboxamida (AMG706). Los sólidos cristalinos, debido a sus estructuras similares a redes, altamente organizadas, normalmente requieren una cantidad significativa de energía para su disolución. La energía requerida por una molécula de fármaco para escapar de un cristal, por ejemplo, es mayor que la que se requiere por la misma molécula de fármaco para escapar de una forma amorfa, no cristalina. Sin embargo, de manera importante, las formas cristalinas de fármacos que se han transformado en formas amorfas tienden a revertir a un estado estacionario de baja energía, concretamente la forma cristalina, con el tiempo y por tanto pueden no tener una vida media adecuada. Hasta ahora no se ha conocido en la técnica una forma amorfa de AMG 706. Tal como se indica en el presente documento a continuación, el tratamiento con AMG 706 está indicado en una gama muy amplia de estados y trastornos mediados por angiogénesis. Por tanto, si pudiera prepararse una forma amorfa de AMG 706, y en particular si pudiera desarrollarse una composición estable en almacenamiento que comprenda una forma amorfa de este tipo de AMG 706 que presente una biodisponibilidad mejorada, por ejemplo a través de la disolución rápida del fármaco, se realizaría un avance significativo en el tratamiento de estados y trastornos mediados por angiogénesis. AMG 706 proporciona una mejor solubilidad o un efecto terapéutico de acción más rápida si, tras la administración oral de una composición que comprende AMG 706, se presentan propiedades farmacocinéticas que 2 conducen a una mayor concentración en suero sanguíneo máxima (Cmáx) y/o un tiempo más corto tras la administración para alcanzar ese máximo (Tmáx). Se contempla que una mayor Cmáx y/o un Tmáx más corto puede resultar de la disolución más rápida de AMG 706 cuando se proporciona en forma amorfa en lugar de forma cristalina. Por consiguiente, la presente invención proporciona procedimientos para preparar AMG 706 amorfo. También se proporciona principio activo de AMG 706 en el que el AMG 706 está presente, en al menos una cantidad detectable, como AMG 706 amorfo. La expresión principio activo de AMG 706 tal como se usa en el presente documento significa AMG 706 per se según se califica mediante el contexto en el que se usa la expresión, y puede referirse a AMG 706 no formulado o a AMG 706 presente como un componente de una composición farmacéutica. Alternativamente, se proporciona un material compuesto de inhibidor de la cristalización-AMG 706 que comprende partículas de AMG 706 amorfo o principio activo de AMG 706 de la invención en asociación intima con uno o más inhibidores de la cristalización. Los inhibidores de la cristalización se seleccionan y están presentes en una cantidad suficiente para reducir sustancialmente la conversión de AMG 706 amorfo en AMG 706 cristalino. Los inhibidores de la cristalización preferidos son polímeros que forman con el AMG 706 un material compuesto de polímero-AMG 706. También se proporcionan procedimientos para preparar AMG 706 amorfo, y para preparar principio activo de AMG 706 de la invención. El principio activo de AMG 706 o polvo del mismo, preparado según tales procedimientos puede formularse además para proporcionar una forma de dosificación farmacéutica. Otras características de esta invención serán evidentes en parte y se señalarán en parte en el presente documento a continuación. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 muestra un perfil de difracción de rayos X de polvo (XRPD) del principio activo de AMG 706 preparado mediante un método de secado por pulverización del ejemplo 1. La figura 2 muestra un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) del principio activo de AMG 706 preparado mediante un método de secado por pulverización del ejemplo 1. La figura 3 muestra un perfil de difracción de rayos X de polvo (XRPD) del principio activo de AMG 706 preparado mediante el método de liofilización descrito en el ejemplo 2. La figura 4 muestra un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) del principio activo de AMG 706 cristalino. La figura 5 muestra un perfil de difracción de rayos X de polvo (XRPD) del principio activo de AMG 706 cristalino. AMG 706 amorfo ES 2 367 286 T3 La solicitud da a conocer una forma amorfa novedosa de AMG 706. El término amorfo, tal como se usa en el presente documento, se refiere a partículas en estado sólido que carecen de una estructura cristalina regular. Sin limitarse a la teoría, se cree que las partículas de AMG 706 amorfo requieren menos energía para su disolución que las partículas de AMG 706 cristalino de dimensiones similares, y que este requisito de energía de disolución reducida contribuye, al menos en parte, a un aumento de la velocidad de disolución y/o una disminución del tiempo de acción terapéutica presentado por el AMG 706 amorfo y las composiciones del mismo. Además del AMG 706 amorfo per se, la solicitud da a conocer el principio activo de AMG 706 que comprende AMG 706 amorfo. Al menos una cantidad detectable... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para preparar una forma amorfa de AMG706, en el que la forma amorfa tiene una transición vítrea en termograma de DSC a aproximadamente 110ºC, que comprende las etapas de: a) preparar una disolución de AMG706 y agua; y b) secar por pulverización la disolución o una etapa de liofilización sobre la disolución. 2. Procedimiento para preparar una forma amorfa de AMG706, en el que la forma amorfa tiene una exoterma en termograma de DSC de entre aproximadamente 150ºC a aproximadamente 160ºC, que comprende las etapas de: a) preparar una disolución de AMG706 y agua; y b) secar por pulverización la disolución o una etapa de liofilización sobre la disolución. 3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, que comprende secado por pulverización. 4. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, que comprende liofilización. 5. Procedimiento para preparar una forma amorfa de AMG706, en el que la forma amorfa tiene un análisis de difracción de rayos X de polvo de la figura 1, que comprende las etapas de: a) preparar una disolución de AMG706 y agua; y b) secar por pulverización la disolución o una etapa de liofilización sobre la disolución. 17 ES 2 367 286 T3 18 ES 2 367 286 T3 19 ES 2 367 286 T3 ES 2 367 286 T3 21 ES 2 367 286 T3 22