Una dispersión sólida en donde un compuesto de fenilalanina de la siguiente fórmula (1) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo se dispersan en estado amorfo en una o más sustancias poliméricas solubles en agua:

en donde A representa una de las siguientes fórmulas (2), (3), (3-1) y (3-2): en donde Arm representa un grupo cicloalquilo o un anillo aromático que contiene 0, 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno, la línea compuesta de la línea sólida y la línea punteada en la fórmula (3-2) representa un enlace simple o un enlace doble, U, V y X representan C(=O), S(=O)2, C(-R5)(-R6), C(=C(R5)(R6)), C(=S), S(=O), P(=O)(-OH) o P(-H)(=O), W representa C(-R7) o un átomo de nitrógeno, R1, R2, R3, R4 R5, R6 y R7 pueden ser iguales o diferentes entre sí y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior, un grupo alquilo inferior sustituido, un grupo alquenilo inferior, un grupo alquenilo inferior sustituido, un grupo alquinilo inferior, un grupo alquinilo inferior sustituido, un grupo cicloalquilo que puede contener uno o más heteroátomos en el anillo del mismo, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo alquilo inferior sustituido con uno o más grupos cicloalquilo que pueden contener uno o más heteroátomos en el anillo del mismo, un grupo alquilo inferior sustituido con uno o más grupos arilo, un grupo alquilo inferior sustituido con uno o más grupos heteroarilo, un grupo alcoxi inferior, un grupo alquiltio inferior, un grupo alcoxi inferior y un grupo alquiltio inferior sustituidos con uno o más grupos cicloalquilo que pueden contener uno o más heteroátomos en el anillo del mismo, un grupo alcoxi inferior y un grupo alquiltio inferior sustituidos con uno o más grupos arilo, un grupo alcoxi inferior y un grupo alquiltio inferior sustituido con uno o más grupos heteroarilo, un grupo cicloalquiloxi que puede contener uno o más heteroátomos en el anillo del mismo, un grupo ariloxi, un grupo heteroariloxi, un grupo hidroxi-alquilo inferior, un grupo hidroxi-alquenilo inferior, un grupo hidroxi-alcoxi inferior, un grupo halógeno-alquilo inferior, un grupo halógeno-alcoxi inferior, un grupo halógeno-alquiltio inferior, un grupo halógeno-alquenilo inferior, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo amino sustituido o no sustituido, un grupo carboxilo, un grupo alquiloxicarbonilo inferior, un grupo carbamoilo sustituido o no sustituido, un grupo alcanoilo inferior, un grupo aroilo, un grupo alquilsulfonilo inferior, un grupo sulfamoilo sustituido o no sustituido o un grupo amonio, R5 y R6 pueden estar unidos para formar un anillo que puede contener uno o dos átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre, B representa un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi inferior o un grupo hidroxilamino, E representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alquenilo inferior, un grupo alquinilo inferior, un grupo alquilo inferior sustituido con uno o más grupos cicloalquilo que pueden contener uno o más heteroátomos en el anillo del mismo, un grupo alquilo inferior sustituido con uno o más grupos arilo o un grupo alquilo inferior sustituido con uno o más grupos heteroarilo, D representa un grupo alquilo inferior, un grupo alquenilo inferior, un grupo alquinilo inferior, un grupo cicloalquilo que puede contener uno o más heteroátomos en el anillo del mismo, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo alquilo inferior sustituido con uno o más grupos cicloalquilo que pueden contener uno o más heteroátomos en el anillo del mismo, un grupo alquilo inferior sustituido con uno o más grupos arilo, un grupo alquilo inferior sustituido con uno o más grupos heteroarilo, un grupo alcoxi inferior, un grupo alcoxi inferior sustituido con uno o más grupos cicloalquilo que pueden contener uno o más heteroátomos en el anillo del mismo, un grupo alcoxi inferior sustituido con uno o más grupos arilo, un grupo alcoxi inferior sustituido con uno o más grupos heteroarilo, un grupo cicloalquiloxi que puede contener uno o más heteroátomos en el anillo del mismo, un grupo ariloxi, un grupo heteroariloxi, un grupo hidroxi-alquilo inferior, un grupo hidroxi-alquenilo inferior, un grupo hidroxi-alcoxi inferior, un grupo halógeno-alquilo inferior, un grupo halógeno-alcoxi inferior, un grupo halógeno-alquenilo inferior, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo amino sustituido o no sustituido, un grupo carboxilo, un grupo alquiloxicarbonilo inferior, un grupo carbamoilo sustituido o no sustituido, un grupo alcanoilo inferior, un grupo aroilo, un grupo alquiltio inferior, un grupo alquilsulfonilo inferior o un grupo sulfamoilo sustituido o no sustituido, E y D pueden estar unidos para formar juntos un anillo que puede contener uno o dos átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre, T representa un enlace interatómico, C(=O), C(=S), S(=O), S(=O)2, N(H)-C(=O) o N(H)-C(=S), y J y J' pueden ser iguales o diferentes entre sí y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alquiloxi inferior o un grupo nitro

Dispersión sólida o preparación de dispersión sólida medicinal de un derivado de fenilalanina.

Campo técnico de la invención

La presente invención se refiere a dispersiones sólidas o preparaciones farmacéuticas de dispersión sólida de derivados de fenilalanina o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que tienen una actividad inhibitoria de integrina α 4 y son útiles como agentes para tratar enfermedades inflamatorias intestinales. Adicionalmente, la presente invención también se refiere a preparaciones farmacéuticas solubilizadas de los derivados mencionados anteriormente o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Antecedentes de la invención

Convencionalmente, se sabe que la solubilidad o absorbabilidad de los fármacos poco solubles se mejora dispersando los fármacos poco solubles en polímeros para formar dispersiones sólidas. Por ejemplo, se sabe que se mejora la solubilidad dispersando Griseofulvin en polímero de polietilenglicol que es una sustancia polimérica soluble en agua para formar una dispersión sólida (Bibliografía distinta de las patentes 1).

Por otro lado, los compuestos de la fórmula (1), que son un objeto de la presente invención, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son los compuestos que tienen una actividad inhibitoria de integrina α 4 y son útiles como agentes para tratar enfermedades inflamatorias intestinales. Aunque el compuesto puede producirse de acuerdo con la descripción de la Bibliografía de patente 1 y la publicación divulga comprimidos, cápsulas y similares en donde el compuesto de la fórmula (1) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo se dispensan, no hay una divulgación sobre dispersiones sólidas o preparaciones farmacéuticas de dispersión sólida en la misma. Tampoco existe divulgación sobre preparaciones farmacéuticas solubilizadas. Los compuestos de la fórmula (1) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son fármacos poco solubles y su solubilidad o absorbabilidad debe mejorarse. [Bibliografía de patente 1] WO02/16329.

[Bibliografía distinta de las patentes 1] J. Pharm. Sci., GO, 9, págs. 1281-1302, (1971).

El documento WO03/024426 también es relevante.

Descripción de la invención

El objeto de la presente invención es proporcionar una forma en donde se mejora la solubilidad o absorbabilidad del compuesto de la fórmula (1) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo y una preparación farmacéutica de las mismas.

Los inventores estudiaron extensamente el problema mencionado anteriormente para resolverlo del punto de vista de una preparación farmacéutica, y descubrieron que la solubilidad y absorbabilidad del compuesto de la fórmula (1) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo mejora tratando los compuestos en estado amorfo con una o más sustancias poliméricas solubles en agua para formar una dispersión sólida. La presente invención se completó en base a este descubrimiento.

También descubrieron que la solubilidad y absorbabilidad del compuesto de la fórmula (1) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo mejoran mediante la disolución y dispersión de los compuestos en uno o más solubilizantes. La presente invención se completó en base a este descubrimiento. En este caso, puede agregarse uno o más tensioactivos o uno o más aceites farmacéuticamente aceptables a los compuestos.

Específicamente, la presente invención se refiere a una dispersión sólida en donde un compuesto de fenilalanina de la siguiente fórmula (1) (en adelante denominado compuesto (I)) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo se dispersan en estado amorfo en una o más sustancias poliméricas solubles en agua:

en donde A representa una de las siguientes fórmulas (2), (3), (3-1) y (3-2):

en donde Arm representa un grupo cicloalquilo o un anillo aromático que contiene 0, 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno,

la línea compuesta de la línea sólida y la línea punteada en la fórmula (3-2) representa un enlace simple o un enlace doble,

U, V y X representan C(=O), S(=O)₂, C(-R5)(-R6), C(=C(R5)(R6)), C(=S), S(=O), P(=O)(-OH) o P(-H)(=O),

W representa C(-R7) o un átomo de nitrógeno,

R¹, R², R³, R⁴ R⁵, R⁶ y R⁷ pueden ser iguales o diferentes entre sí y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior, un grupo alquilo inferior sustituido, un grupo alquenilo inferior, un grupo alquenilo inferior sustituido, un grupo alquinilo inferior, un grupo alquinilo inferior sustituido, un grupo cicloalquilo que puede contener uno o más heteroátomos en el anillo del mismo, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo alquilo inferior sustituido con uno o más grupos cicloalquilo que pueden contener uno o más heteroátomos en el anillo del mismo, un grupo alquilo inferior sustituido con uno o más grupos arilo, un grupo alquilo inferior sustituido con uno o más grupos heteroarilo, un grupo alcoxi inferior, un grupo alquiltio inferior, un grupo alcoxi inferior y un grupo alquiltio inferior sustituidos con uno o más grupos cicloalquilo que pueden contener uno o más heteroátomos en el anillo del mismo, un grupo alcoxi inferior y un grupo alquiltio inferior sustituidos con uno o más grupos arilo, un grupo alcoxi inferior y un grupo alquiltio inferior sustituido con uno o más grupos heteroarilo, un grupo cicloalquiloxi que puede contener uno o más heteroátomos en el anillo del mismo, un grupo ariloxi, un grupo heteroariloxi, un grupo hidroxi-alquilo inferior, un grupo hidroxi-alquenilo inferior, un grupo hidroxi-alcoxi inferior, un grupo halógeno-alquilo inferior, un grupo halógeno-alcoxi inferior, un grupo halógeno-alquiltio inferior, un grupo halógeno-alquenilo inferior, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo amino sustituido o no sustituido, un grupo carboxilo, un grupo alquiloxicarbonilo inferior, un grupo carbamoilo sustituido o no sustituido, un grupo alcanoilo inferior, un grupo aroilo, un grupo alquilsulfonilo inferior, un grupo sulfamoilo sustituido o no sustituido o un grupo amonio, R⁵ y R⁶ pueden estar unidos para formar un anillo que puede contener uno o dos átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre,

B representa un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi inferior o un grupo hidroxilamino,

E representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alquenilo inferior, un grupo alquinilo inferior, un grupo alquilo inferior sustituido con uno o más grupos cicloalquilo que pueden contener uno o más heteroátomos en el anillo del mismo, un grupo alquilo inferior sustituido con uno o más grupos arilo o un grupo alquilo inferior sustituido con uno o más grupos heteroarilo,

D representa un grupo alquilo inferior, un grupo alquenilo inferior, un grupo alquinilo inferior, un grupo cicloalquilo que puede contener uno o más heteroátomos en el anillo del mismo, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo alquilo inferior sustituido con uno o más grupos cicloalquilo que pueden contener uno o más heteroátomos en el anillo del mismo, un grupo alquilo inferior sustituido con uno o más grupos arilo, un grupo alquilo inferior sustituido con uno o más grupos heteroarilo, un grupo alcoxi inferior, un grupo alcoxi inferior sustituido con uno o más grupos cicloalquilo que pueden contener uno o más heteroátomos en el anillo del mismo, un grupo alcoxi inferior sustituido con uno o más grupos arilo, un grupo alcoxi inferior sustituido con uno o más grupos heteroarilo, un grupo cicloalquiloxi que puede contener uno o más heteroátomos en el anillo del mismo, un grupo ariloxi, un grupo heteroariloxi, un grupo hidroxi-alquilo inferior, un grupo hidroxi-alquenilo inferior, un grupo hidroxi-alcoxi inferior, un grupo halógeno-alquilo inferior, un grupo halógeno-alcoxi inferior, un grupo halógeno-alquenilo inferior, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo amino sustituido o no sustituido, un grupo carboxilo, un grupo alquiloxicarbonilo inferior, un grupo carbamoilo sustituido o no sustituido, un grupo alcanoilo inferior, un grupo aroilo, un grupo alquiltio... [Seguir leyendo]

1. Una dispersión sólida en donde un compuesto de fenilalanina de la siguiente fórmula (1) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo se dispersan en estado amorfo en una o más sustancias poliméricas solubles en agua:

en donde A representa una de las siguientes fórmulas (2), (3), (3-1) y (3-2):

en donde Arm representa un grupo cicloalquilo o un anillo aromático que contiene 0, 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno,

la línea compuesta de la línea sólida y la línea punteada en la fórmula (3-2) representa un enlace simple o un enlace doble,

U, V y X representan C(=O), S(=O)₂, C(-R5)(-R6), C(=C(R5)(R6)), C(=S), S(=O), P(=O)(-OH) o P(-H)(=O),

W representa C(-R7) o un átomo de nitrógeno,

R¹, R², R³, R⁴ R⁵, R⁶ y R⁷ pueden ser iguales o diferentes entre sí y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior, un grupo alquilo inferior sustituido, un grupo alquenilo inferior, un grupo alquenilo inferior sustituido, un grupo alquinilo inferior, un grupo alquinilo inferior sustituido, un grupo cicloalquilo que puede contener uno o más heteroátomos en el anillo del mismo, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo alquilo inferior sustituido con uno o más grupos cicloalquilo que pueden contener uno o más heteroátomos en el anillo del mismo, un grupo alquilo inferior sustituido con uno o más grupos arilo, un grupo alquilo inferior sustituido con uno o más grupos heteroarilo, un grupo alcoxi inferior, un grupo alquiltio inferior, un grupo alcoxi inferior y un grupo alquiltio inferior sustituidos con uno o más grupos cicloalquilo que pueden contener uno o más heteroátomos en el anillo del mismo, un grupo alcoxi inferior y un grupo alquiltio inferior sustituidos con uno o más grupos arilo, un grupo alcoxi inferior y un grupo alquiltio inferior sustituido con uno o más grupos heteroarilo, un grupo cicloalquiloxi que puede contener uno o más heteroátomos en el anillo del mismo, un grupo ariloxi, un grupo heteroariloxi, un grupo hidroxi-alquilo inferior, un grupo hidroxi-alquenilo inferior, un grupo hidroxi-alcoxi inferior, un grupo halógeno-alquilo inferior, un grupo halógeno-alcoxi inferior, un grupo halógeno-alquiltio inferior, un grupo halógeno-alquenilo inferior, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo amino sustituido o no sustituido, un grupo carboxilo, un grupo alquiloxicarbonilo inferior, un grupo carbamoilo sustituido o no sustituido, un grupo alcanoilo inferior, un grupo aroilo, un grupo alquilsulfonilo inferior, un grupo sulfamoilo sustituido o no sustituido o un grupo amonio, R⁵ y R⁶ pueden estar unidos para formar un anillo que puede contener uno o dos átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre,

B representa un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi inferior o un grupo hidroxilamino,

E representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alquenilo inferior, un grupo alquinilo inferior, un grupo alquilo inferior sustituido con uno o más grupos cicloalquilo que pueden contener uno o más heteroátomos en el anillo del mismo, un grupo alquilo inferior sustituido con uno o más grupos arilo o un grupo alquilo inferior sustituido con uno o más grupos heteroarilo,

D representa un grupo alquilo inferior, un grupo alquenilo inferior, un grupo alquinilo inferior, un grupo cicloalquilo que puede contener uno o más heteroátomos en el anillo del mismo, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo alquilo inferior sustituido con uno o más grupos cicloalquilo que pueden contener uno o más heteroátomos en el anillo del mismo, un grupo alquilo inferior sustituido con uno o más grupos arilo, un grupo alquilo inferior sustituido con uno o más grupos heteroarilo, un grupo alcoxi inferior, un grupo alcoxi inferior sustituido con uno o más grupos cicloalquilo que pueden contener uno o más heteroátomos en el anillo del mismo, un grupo alcoxi inferior sustituido con uno o más grupos arilo, un grupo alcoxi inferior sustituido con uno o más grupos heteroarilo, un grupo cicloalquiloxi que puede contener uno o más heteroátomos en el anillo del mismo, un grupo ariloxi, un grupo heteroariloxi, un grupo hidroxi-alquilo inferior, un grupo hidroxi-alquenilo inferior, un grupo hidroxi-alcoxi inferior, un grupo halógeno-alquilo inferior, un grupo halógeno-alcoxi inferior, un grupo halógeno-alquenilo inferior, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo amino sustituido o no sustituido, un grupo carboxilo, un grupo alquiloxicarbonilo inferior, un grupo carbamoilo sustituido o no sustituido, un grupo alcanoilo inferior, un grupo aroilo, un grupo alquiltio inferior, un grupo alquilsulfonilo inferior o un grupo sulfamoilo sustituido o no sustituido,

E y D pueden estar unidos para formar juntos un anillo que puede contener uno o dos átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre,

T representa un enlace interatómico, C(=O), C(=S), S(=O), S(=O)₂, N(H)-C(=O) o N(H)-C(=S), y

J y J' pueden ser iguales o diferentes entre sí y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alquiloxi inferior o un grupo nitro.

2. La dispersión sólida de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la sustancia polimérica soluble en agua es una o más sustancias poliméricas seleccionadas del grupo que consiste en celulosas o derivados de las mismas seleccionados de metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetiletilcelulosa, carboxilmetilcelulosa de sodio, hidroxietilcelulosa y ftalato acetato de celulosa; polímeros sintéticos seleccionados de polietilenglicol, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, polivinilacetal dietilaminoacetato, copolímero E de metacrilato de aminoalquilo, copolímero RS de metacrilo de aminoalquilo, copolímero L de ácido metacrílico, copolímero LD de ácido metacrílico, copolímero S de ácido metacrílico y polímero de carboxilvinilo; y polímeros naturales o azúcares seleccionados de goma arábiga, alginato de sodio, alginato de propilenglicol, agar, gelatina, goma tragacanto y goma xantana.

3. La dispersión sólida de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la sustancia polimérica soluble en agua es una o más sustancias poliméricas seleccionadas del grupo que consiste en metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polietilenglicol, alcohol polivinílico y polivinilpirrolidona.

4. La dispersión sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la relación en peso entre el compuesto de fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo y la o las sustancias poliméricas solubles en agua es 1:0,1 a 1:100.

5. La dispersión sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la relación en peso entre el compuesto de fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo y la o las sustancias poliméricas solubles en agua es 1:0,25 a 1:20.

6. La dispersión sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la relación en peso entre el compuesto de fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo y la o las sustancias poliméricas solubles en agua es 1:0,5 a 1:10.

7. La dispersión sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el compuesto de fenilalanina de la fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo son, en la fórmula (1), el compuesto o sales farmacéuticamente aceptables del mismo en donde R1 representa un grupo metilo o un grupo etilo; y

R2, R3 y R4 representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior sustituido, un grupo alquenilo inferior sustituido, un grupo alquinilo inferior sustituido, un grupo heteroarilo, un grupo hidroxi-alquilo inferior, un grupo amino sustituido con un grupo alquilo inferior o un grupo carbamoilo sustituido con un grupo alquilo inferior, en donde los sustituyentes en el grupo alquilo inferior sustituido, el grupo alquenilo inferior sustituido y el grupo alquinilo inferior sustituido incluyen un grupo amino, un grupo amino sustituido con un grupo alquilo inferior, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo inferior, un grupo ciano, un grupo alquiltio inferior y un grupo alquilsulfonilo inferior.

8. La dispersión sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el compuesto de la fórmula (1) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo son el siguiente compuesto (A) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

9. Una preparación farmacéutica de dispersión sólida que se prepara procesando la dispersión sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.

10. Una preparación farmacéutica de dispersión sólida que contiene la dispersión sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y uno o más agentes espumantes.

11. Una preparación farmacéutica de dispersión sólida que se prepara recubriendo un componente central que contiene la dispersión sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 con un agente(s) de recubrimiento.

12. La preparación farmacéutica de dispersión sólida de acuerdo con la reivindicación 11, en donde el agente de recubrimiento es uno o más agentes de recubrimiento seleccionados del grupo que consiste en copolímero E de metacrilato de aminoalquilo, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, metilhidroxietilcelulosa, Opadry, carmelosa cálcica, carmelosa sódica, polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, dextrina, pululano, gelatina, agar y goma arábiga.

13. Un método para producir una dispersión sólida que comprende las etapas de disolver o dispersar el compuesto de la fórmula (1) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo en uno o más disolventes orgánicos junto con una o más sustancias poliméricas solubles en agua y luego eliminar el o los disolventes orgánicos.

14. Un método para producir una dispersión sólida que comprende las etapas de disolver o dispersar el compuesto de la fórmula (1) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo en una o más sustancias poliméricas solubles en agua con calentamiento y luego enfriar la mezcla.

15. Un método para producir una dispersión sólida que comprende las etapas de disolver o dispersar el compuesto de la fórmula (1) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo en una o más sustancias poliméricas solubles en agua con calentamiento y presión y luego enfriar la mezcla.

16. Un método para producir una dispersión sólida que comprende las etapas de mezclar el compuesto de la fórmula (1) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo junto con una o más sustancias poliméricas solubles en agua y luego moler la mezcla.

17. El método para producir la dispersión sólida de acuerdo con la reivindicación 13, en donde el disolvente orgánico es uno o más disolventes orgánicos seleccionados de hidrocarburos y alcoholes hidrogenados.

18. Una preparación farmacéutica solubilizada que contiene uno o más solubilizantes y el compuesto de la fórmula (1) de acuerdo con la reivindicación 1 o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

19. Una preparación farmacéutica solubilizada que contiene uno o más solubilizantes, uno o más tensioactivos y el compuesto de la fórmula (1) de acuerdo con la reivindicación 1 o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

20. La preparación farmacéutica solubilizada de acuerdo con las reivindicaciones 18 o 19 que contiene uno o más aceites farmacéuticamente aceptables.

21. La preparación farmacéutica solubilizada de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 18 a 20, en donde el solubilizante se selecciona del grupo que consiste en carbonato de propileno, propilenglicol, polietilenglicoles, citrato de trietilo, monocaprato de glicerina y monooleato de glicerina.

22. La preparación farmacéutica solubilizada de acuerdo con las reivindicaciones 19 o 20, en donde el tensioactivo es uno o más tensioactivos de polioxietileno.

23. La preparación farmacéutica solubilizada de acuerdo con la reivindicación 20, en donde el aceite farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en ésteres de glicerina de ácidos grasos con 6 a 18 átomos de carbono, aceites de ricino hidrogenados con polioxietileno, ésteres de ácido graso de sorbitán y ésteres de ácido graso de propilenglicol.

24. La preparación farmacéutica solubilizada de acuerdo con la reivindicación 20, en donde el tensioactivo es uno o más tensioactivos de polioxietileno; y el aceite farmacéuticamente aceptable es ésteres de glicerina de ácidos grasos con 6 a 18 átomos de carbono, aceites de ricino hidrogenados con polioxietileno, ésteres de ácido graso de sorbitán o ésteres de ácido graso de propilenglicol.

25. La preparación farmacéutica solubilizada de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 18 a 24, en donde el compuesto de la fórmula (1) de acuerdo con la reivindicación 1 o sales farmacéuticamente aceptables del mismo son el compuesto de la fórmula (A) de acuerdo con la reivindicación 8 o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.