DIOXANOS DERIVADOS DEL REAGRUPAMIENTO DEL CARBOHIDRATOS Y C-GLICOSIDOS, SU PROCEDIMIENTO DE OBTENCION Y SUS USOS.
Dioxanos derivados del reagrupamiento de carbohidratos y C-glicósidos,
su procedimiento de obtención y sus usos.La presente invención se refiere a compuestos con núcleo de dioxano derivados de carbohidratos y C-glucósidos, su procedimiento de obtención, el uso de dichos compuestos como citotóxicos y antiproliferativos y el uso para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer
Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P200930359.
Solicitante: CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGACIONES CIENTIFICAS (CSIC).
Nacionalidad solicitante: España.
Provincia: MADRID.
Inventor/es: BOTO CASTRO,ALICIA, ALVAREZ GONZALEZ,ELEUTERIO, DIAZ GONZALEZ,MARIO, HERNANDEZ GONZALEZ,ROSENDO, HERNANDEZ MESA,DACIL, MARIN CRUZADO,RAQUEL.
Fecha de Solicitud: 25 de Junio de 2009.
Fecha de Publicación: .
Fecha de Concesión: 7 de Noviembre de 2011.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D319/10 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 319/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros que tienen dos átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › Dioxanos-1,4; Dioxanos-1,4 hidrogenados.
Clasificación PCT:
- A61K31/357 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › teniendo dos o más átomos de oxígeno en el mismo ciclo, p. ej. eteres en corona, guanadrel.
- A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Agentes antineoplásicos.
- C07D319/10 C07D 319/00 […] › Dioxanos-1,4; Dioxanos-1,4 hidrogenados.
PDF original: ES-2350674_A1.pdf
Fragmento de la descripción:
Dioxanos derivados del reagrupamiento de carbohidratos y C-glicósidos, su procedimiento de obtención y sus usos.
La presente invención se refiere a compuestos con núcleo de dioxano derivados de carbohidratos y C-glucósidos, su procedimiento de obtención, el uso de dichos compuestos como citotóxicos y antiproliferativos y el uso para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.
Estado de la técnica anterior
El desarrollo de procesos dominó y secuenciales es un campo de gran interés en Química Sostenible (o Química Verde). Estos procesos disminuyen el tiempo de síntesis, al realizarse varias reacciones de forma consecutiva, sin necesidad de añadir sustratos distintos a los de partida ni de extraer los productos intermedios de la reacción, con lo que se ahorran materiales y se reducen los residuos a tratar. La aplicación de estos procesos a la preparación de productos de alto valor añadido a partir de sustratos relativamente baratos tiene especial interés.
Se conocen procesos dominó y secuenciales que acoplan reacciones radicalarias a reacciones iónicas, y que tienen lugar en condiciones suaves, compatibles con la mayor parte de los grupos funcionales (A. Boto, D. Hernández, R. Hernández, E. Álvarez, J. Org. Chem. 2007, 72, 9523-9532 y A. Boto, D. Hernández, R. Hernández, E. Suárez, J. Org. Chem. 2003, 68, 5310-5319). Estos procesos son útiles para la escisión de O-radicales anoméricos de carbohidratos o bien O-radicales primarios.
En cuanto a métodos alternativos para formar dioxanos con alta funcionalización, se ha descrito la protección de azúcares con 1,2-diacetales (S. V. Ley, A. Polara, J. Org. Chem. 2007, 72, 5943-5959). Sin embargo, este método no supone la transformación directa del anillo del azúcar en su análogo de dioxano, sino la creación de un anillo adicional. Por otra parte, dicho método sólo describe la formación de dioxanos para proteger grupos del azúcar mientras se efectúan distintas transformaciones sintéticas, al final de las cuales, el dioxano es destruido.
Descripción de la invención
La presente invención proporciona una serie de análogos de carbohidratos y C-glicósidos y su método de obtención mediante un proceso químico dominó, es decir, un proceso en el que se producen varias reacciones consecutivas, sin cambiar las condiciones de reacción y sin necesidad de aislar los productos intermedios.
En un primer aspecto, la presente invención describe un compuesto de fórmula (I):
donde
R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo, acilo, arilo o heteroarilo.
R2 se selecciona entre hidrógeno, alquilo, arilo.
R3 se selecciona entre hidrógeno, alquilo, arilo
R4 se selecciona entre hidrógeno, alquilo, arilo, alcoxi, aciloxi, amino o amido; o
R4 y R5 no existen y se forma un grupo éter entre el carbono en posición 6 y el oxígeno unido al carbono en posición 3.
R5 se selecciona entre hidrógeno, alquilo o acilo.
R6 se selecciona entre alquilo, arilo o alcoxi
R7 se selecciona entre alcoxi, alquilo, arilo, -CH2-COR8 o heterociclo.
R8 se selecciona entre alquilo o arilo
y sus isómeros, sales y solvatos.
El término "alquilo" se refiere, en la presente invención, a cadenas alifáticas, lineales o ramificadas, saturadas o insaturadas, que tienen preferiblemente de 1 a 18 átomos de carbono, y más preferiblemente de 1 a 8 átomos de carbono. Por ejemplo, pero sin limitarse a, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, terc-butilo, sec-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo etc. Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes tales como halógeno, hidroxilo, amino o ácido carboxílico.
El término "acilo" se refiere, en la presente invención, a un derivado de ácido carboxílico por eliminación de un grupo hidroxilo. Los derivados de ácido carboxílico tienen como fórmula general R4-CO-, donde R4 es un grupo alquilo con las acepciones anteriores y preferiblemente se refiere a grupos alquilo (C1-C10), lineal o ramificado. Como por ejemplo, pero sin limitarse a propionilo, butanoilo, hexanoilo, pivaloilo, octanoilo o miristoilo.
El término "arilo" se refiere, en la presente invención, a anillos aromáticos sencillos o múltiples, que tienen de entre 5 a 18 eslabones en los que se ha eliminado un protón del anillo. Los grupos arilo son por ejemplo, pero sin limitarse a, fenilo, naftilo, difenilo, indenilo, fenantrilo, o antracilo, y preferiblemente el grupo arilo tiene de 5 a 10 átomos de carbono. Los radicales arilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes tales como alquilo (C1-C6), halógeno, hidroxilo o ácido carboxílico.
El término "heteroarilo" se refiere, en la presente invención, a un radical arilo como definido anteriormente pero donde el anillo presenta al menos un heteroátomo (oxígeno, nitrógeno, azufre), como por ejemplo, pero sin limitarse a, furilo, tiazolilo, y radicales derivados de la pirimidina y purina.
El término "alcoxi" se refiere, en la presente invención, a un grupo alquilo unido a un átomo de oxígeno, es decir, RO-, en donde R es un grupo alquilo como definido anteriormente.
El término "aciloxi" se refiere, en la presente invención, a un grupo acilo [RC(O)] unido a un átomo de oxígeno, es decir, RC(O)O-, en donde R es un grupo alquilo o arilo como definido anteriormente.
El término "amino" se refiere, en la presente invención a un radical de fórmula -NH2, -NHR o -NRR', opcionalmente cuaternizado, donde R y R' son radicales alquilo como definido anteriormente.
El término "amido" se refiere, en la presente invención a un radical de fórmula R-C(O)-NHR', donde R y R' son radicales alquilo como definido anteriormente.
En una realización preferida, en el compuesto de fórmula (I) R1 es metilo.
En una realización preferida, en el compuesto de fórmula (I) R2 es hidrógeno.
En una realización preferida, en el compuesto de fórmula (I) R3 es hidrógeno.
En una realización preferida, en el compuesto de fórmula (I) R4 es acetoxi o alcoxi. Preferiblemente R4 es acetoxi.
En una realización preferida, en el compuesto de fórmula (I) R4 y R5 no existen y se forma un grupo éter entre el carbono en posición 6 y el oxígeno unido al carbono en posición 3, dando lugar a un compuesto con la siguiente fórmula general:
donde R1, R2, R3, R6 y R7 tienen un significado como descrito anteriormente.
En una realización preferida, en el compuesto de fórmula (I) R6 es O-metilo.
En una realización preferida, en el compuesto de fórmula (I) R7 es O-metilo.
En una realización preferida, en el compuesto de fórmula (I) R7 es -CH2-COR8 y R8 es fenilo.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento de obtención de un compuesto de fórmula (I) según descrito anteriormente que comprende una reacción de escisión radicalaria regioselectiva del enlace C2-C3 con otra de oxidación, seguida por una delación intramolecular que genera un anillo de dioxano, y finalmente la introducción de grupos acilo o alcoxilo, bien de forma ínter ó intramolecular.
Este proceso permite la conversión de azúcares o de glicósidos fáciles de obtener en diacetales mono o bicíclicos con un núcleo de dioxano, mediante un reagrupamiento en que el anillo de furanosa del carbohidrato se escinde y el grupo carbonilo resultante da lugar a una ciclación intramolecular que genera un anillo de dioxano. Dado... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un compuesto de fórmula (I):
donde
R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo, acilo, arilo o heteroarilo
R2 se selecciona entre hidrógeno, alquilo, arilo.
R3 se selecciona entre hidrógeno, alquilo, arilo.
R4 se selecciona entre hidrógeno, alquilo, arilo, alcoxi, aciloxi, amino o amido; o R4 y R5 no existen y se forma un grupo éter entre el carbono en posición 6 y el oxígeno unido al carbono en posición 3.
R5 se selecciona entre hidrógeno, alquilo o acilo.
R6 se selecciona entre alquilo, arilo o alcoxi
R7 se selecciona entre alcoxi, alquilo, arilo, -CH2-COR8 o heterociclo.
R8 se selecciona entre alquilo o arilo
y sus isómeros, sales y solvatos.
2. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 donde es R1 es metilo.
3. Compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 donde R2 y R3 son hidrógeno.
4. Compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 donde R4 es acetoxi o alcoxi.
5. Compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 donde R5 es acetilo.
6. Compuesto de fórmula (I) donde R4 y R5 no existen y se forma un grupo éter entre el carbono en posición 6 y el oxígeno unido al carbono en posición 3, dando lugar a un compuesto con la siguiente fórmula general:
donde R1, R2, R3, R6 y R7 tienen un significado como se describe en la reivindicación 1.
7. Compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 donde R6 es O-metilo.
8. Compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 donde R7 es O-metilo.
9. Compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 donde R7 es -CH2-COR8 y R8 es fenilo.
10. Procedimiento de obtención de un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 que comprende una reacción de escisión radicalaria regioselectiva del enlace C2-C3 con otra de oxidación, seguida por una ciclación intramolecular que genera un anillo de dioxano, y finalmente la introducción de grupos acilo o alcoxilo, bien de forma inter o intramolecular.
11. Compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para su uso como medicamento.
12. Uso de un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 como citotóxicos o antiproliferativos.
13. Uso de un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento del cáncer.
14. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
15. Composición farmacéutica según la reivindicación 14 que además comprende otro principio activo.
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