DÍMEROS DE ISOFLAVONOIDES.

Compuesto de fórmula general (Ia): **Fórmula** en la que: R1 es hidrógeno o alquilo C1-6,

R2, R3 y R4 son, independientemente, hidrógeno, hidroxi, OR9, OC(O)R9, OSi(R10)3, alquilo C110 6, arilo, aril-alquilo C1-6 o halo, R5, R6, R7 y R8 son, independientemente, hidrógeno, hidroxi, OR9, OC(O)R9, OSi(R10)3, alquilo C1-6, arilo, aril-alquilo C1-6 o halo, R9 es alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-6 o aril-alquilo C1-6, y R10 es, independientemente, alquilo C1-6 en el que arilo es fenilo o naftilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos

5 Campo de la invención

La presente invención se refiere de manera general a nuevos compuestos diméricos que presentan un esqueleto nafto[1,2-g]criseno. Los compuestos se basan en la dimerización de los sistemas de anillos (isoflavonoides) de 3-fenilcromano. Asimismo, la presente invención se refiere a la síntesis de los compuestos isoflavonoides diméricos, a composiciones que los contienen y a su utilización como agentes terapéuticos. En particular, los compuestos diméricos de la presente invención resultan útiles en el tratamiento y prevención de un abanico de importantes enfermedades humanas, entre ellas cánceres, trastornos inflamatorios, trastornos autoinmunológicos, trastornos cardiovasculares y trastornos asociados a la activación de los receptores de estrógeno.

15 Antecedentes de la invención

Las isoflavonas vegetales naturales es conocido que presentan un amplio abanico de efectos biológicos fundamentales sobre las células humanas, entre ellos la antioxidación y la regulación positiva y negativa 20 de una amplia diversidad de enzimas y mecanismos de transducción de señales. La detención mitótica y la citotoxicidad de las células cancerosas humanas, la permeabilidad capilar incrementada, la adhesión celular incrementada, la respuesta incrementada de las células de músculo liso vascular a los vasorelajantes y el agonismo de los receptores de estrógeno, son sólo unos cuantos ejemplos de las respuestas de las células animales a los efectos biológicos de los isoflavonoides naturales. Algunas isoflavonas naturales comunes son la daidzeína, la genisteína, la formononetina, la biocanina A, la gliciteína, el coumestrol, la daidzina, la glicitina y la genistina.

Recientemente se ha despertado interés en las propiedades biológicas de las formas diméricas de los isoflavonoides. Algunos dímeros basados en la genisteína se ha informado que son inhibidores de la 530 alfa-reductasa que resultan útiles para el tratamiento de la prostatomegalia (patente JP nº 07-224944; publicación nº JP 09-067362). En una forma, el dímero resulta de la unión mediante un único enlace C-C de la posición 3' del grupo fenilo colgante de la genisteína con la posicion 6 del anillo benzopirano de la

**(Ver fórmula)**

35 Dichos compuestos diméricos pueden denominarse generalmente bis-(3'→6)-isoflavonas según sus posiciones de unión. Otros compuestos descritos se basan en dímeros basados en genisteína y/o daidzeína de la misma estructura genérica de anillos.

Otro dímero se basa en una estructura de bis-(2→2)-isoflavona pero que presenta una molécula conectora

40 entre las dos moléculas de isoflavona, tal como se muestra posteriormente, aunque no se le ha atribuido ninguna actividad biológica o beneficio terapéutico [Al-Maharik N.I., Kaltia S.A.A., Mutikainen I. y Wahala K., Synthesis of C-C-Bridged Bis-Isoflavones, J. Org. Chem. 65:2305, 2000].

**(Ver fórmula)**

Recientemente se ha descubierto otra clase de compuestos isoflavonoides diméricos que muestran una fuerte afinidad de unión para ambos receptores de estrógeno y por lo tanto que muestran una notable actividad fisiológica [patente WO Nº 02/070502]. El compuesto dimérico cabeza de serie era un compuesto bis-(4→6)-isoflavonoide basado en el deshidroequol, tal como se indica a continuación:

**(Ver fórmula)**

La totalidad de dichos compuestos isoflavonoides diméricos de la técnica anterior se construye mediante la unión de dos estructuras de anillos isoflavonoides mediante un único enlace carbono-carbono, o mediante una molécula conectora o molécula de puente.

10 A pesar de la considerable investigación y conocimientos acumulados sobre las isoflavonas y derivados de las mismas, todavía no se conoce el alcance completo de los compuestos isoflavonoides terapéuticamente útiles y de sus actividades. Además, existe una necesidad continua de nuevos agentes activos mejorados

o por lo menos alternativos para el tratamiento, profilaxis, mejora, defensa y/o prevención de diversas 15 enfermedades y trastornos.

Por consiguiente, existe una necesidad de compuestos de nueva generación que muestren propiedades fisiológicas importantes para la salud y bienestar de los animales, particularmente seres humanos, y de encontrar nuevos métodos que aprovechen dichas propiedades para el tratamiento, mejora y profilaxis de las enfermedades.

Descripción resumida de la invención

Inesperadamente, por primera vez, los presentes inventores han sintetizado una nueva clase de moléculas diméricas basada en compuestos isoflavonoides unidos mediante dos (2) enlaces sencillos carbono-carbono. El esqueleto se basa en una estructura nafto[1,2-g]-criseno tras la unión bis(4→4) y (2'→3) de dos sistemas de anillos 3-fenilcromano tal como se ilustra en la Estructura A genérica, posteriormente. Las líneas discontinuas representan los dos enlaces C-C formados durante la dimerización de los monómeros correspondientes.

**(Ver fórmula)**

El sistema de numeración proporcionado anteriormente para el 2,11-dioxo-12a-fenil-(1H,12H)6b,6c,12a,16b-tetrahidronafto[1,2-g]criseno (Estructura A') se utiliza durante toda la presente memoria en 5 aras de la consistencia. Las moléculas diméricas de la presente invención resultan prometedoras en su utilización potencial como agentes fisiológicamente activos y en particular por su capacidad de mostrar afinidad de unión para los receptores de estrógeno. Los estudios con líneas celulares también han subrayado la notable e inesperada utilidad de los compuestos isoflavonoides diméricos de la presente invención como agentes quimioterapéuticos. Los compuestos también resultan útiles como quimiosensibilizadores, radiosensibilizadores, agentes antiinflamatorios y en aplicaciones cardiovasculares, incluyendo la vasodilatación.

De esta manera, según un primer aspecto de la presente invención se proporciona un compuesto de fórmula general (Ia):

15 en la que:

**(Ver fórmula)**

R1 es hidrógeno o alquilo C1-6, R2, R3 y R4 son, independientemente, hidrógeno, hidroxi, OR9, OC(O)R9, OSi(R10)3, alquilo C1-6, arilo, aril-alquilo C1-6 o halo, R5, R6, R7 y R8 son, independientemente, hidrógeno, hidroxi, OR9, OC(O)R9, OSi(R10)3, alquilo C1-6, arilo, aril-alquilo C1-6 o halo, R9 es alquilo C1-6, fluoro-alquilo C1-6 o aril-alquilo C1-6, y R10 es, independientemente, alquilo C1-6,

en el que arilo es fenilo o naftilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, más preferentemente 25 presentan los sustituyentes siguientes, en los que:

R1 es hidrógeno, R2, R3 y R4 son, independientemente, hidrógeno, hidroxi, OR9, OC(O)R9, OSi(R10)3, alquilo C1-4 o halo, R5, R6, R7 y R8 son, independientemente, hidrógeno, hidroxi, OR9, OC(O)R9, OSi(R10)3, alquilo C1-4 o halo, R9 es alquilo C1-4 o aril-alquilo C1-4, y R10 es, independientemente, metilo, etilo o t-butilo,

30 R1 es hidrógeno, R2, R3 y R4 son, independientemente, hidrógeno, hidroxi, OR9, OC(O)R9, metilo, etilo o bromo, R5, R6 ,R7 y R8 son, independientemente, hidrógeno, hidroxi, OR9, OC(O)R9, metilo, etilo o bromo, y R9 es metilo, etilo, propilo, isopropilo o bencilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Según un segundo aspecto de la presente invención se proporciona un método para la preparación de un compuesto de fórmula (Ia), incluyendo dicho método la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II):

**(Ver fórmula)**

en la que: R1 es hidrógeno o alquilo C1-6,

10 R2, R3 y R4 son, independientemente, hidrógeno, hidroxi, OR9, OC(O)R9, OSi(R10)3, alquilo C1-6, arilo, aril-alquilo C1-6, o halo,

R5, R6, R7 y R8 son, independientemente, hidrógeno, hidroxi, OR9, OC(O)R9, OSi(R10)3, alquilo C1-6, 15 arilo, aril-alquilo C1-6 o halo,

R9 es alquilo C1-6, fluoro-alquilo C1-6 o aril-alquilo C1-6, y

R10 es, independientemente, alquilo C1-6, 20 R13 es hidrógeno, R9, C(O)R9, Si(R10)3, alquil-C1-6-sulfonilo o bencenosulfonilo,

X es O, en el que arilo es fenilo o naftilo, con un agente de acoplamiento.

En una realización preferente, el anillo fenilo colgante de la estructura de 3-fenilcromano es donador de electrones y existe por lo menos un átomo de ortohidrógeno para facilitar la formación del enlace (2'→3) durante la dimerización. El grupo OR13 alternativamente puede ser un grupo... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula general (Ia):

en la que:

R1 es hidrógeno o alquilo C1-6, R2, R3 y R4 son, independientemente, hidrógeno, hidroxi, OR9, OC(O)R9, OSi(R10)3, alquilo C16, arilo, aril-alquilo C1-6 o halo, R5, R6, R7 y R8 son, independientemente, hidrógeno, hidroxi, OR9, OC(O)R9, OSi(R10)3, alquilo C1-6, arilo, aril-alquilo C1-6 o halo, R9 es alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-6 o aril-alquilo C1-6, y R10 es, independientemente, alquilo C1-6

en el que arilo es fenilo o naftilo, 15 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

R6 es hidrógeno, y R9 es metilo o bencilo,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Compuesto según la reivindicación 3, en el que R4 es metoxi.

5. Compuesto según la reivindicación 3, en el que R3 y R4 son metoxi.

6. Compuesto según la reivindicación 3, en el que R8 es metilo.

7. Compuesto según la reivindicación 3 seleccionado de entre los compuestos (1) a (7) y (1-Ac) a (7Ac):

4,9-Dihidroxi-14,15-dimetoxi-12a-(3',4'-dimetoxifenil)-2,11-dioxa-(1H,12H)-6b,6c,12a,16btetrahidro-nafto[1,2-g]criseno (1),

4,9-Diacetoxi-14,15-dimetoxi-12a-(3',4'-dimetoxifenil)-2,11-dioxa-(1H,12H)-6b,6c,12a,16btetrahidro-nafto[1,2-g]criseno (1-Ac),

4,9-Dihidroxi-14,15-dimetoxi-12a-(3',4'-dimetoxifenil)-3,10-dimetil-2,11-dioxa(1H,12H)6b,6c,12a,16b-tetrahidronafto[1,2-g]criseno (2),

4,9-Diacetoxi-14,15-dimetoxi-12a-(3',4'-dimetoxifenil)-3,10-dimetil-2,11-dioxa-(1H,12H)6b,6c,12a,16b-tetrahidronafto[1,2-g]criseno (2-Ac),

4,9-Dihidroxi-14-metoxi-12a-(4'-metoxifenil)-2,11-dioxa-(1H,12H)-6b,6c,12a,16btetrahidronafto[1,2-g]criseno (3),

4,9-Diacetoxi-14-metoxi-12a-(4'-metoxifenil)-2,11-dioxa-(1H,12H)-6b,6c,12a,16btetrahidronafto[1,2-g]criseno (3-Ac),

4,9-Dihidroxi-14-metoxi-12a-(4'-metoxifenil)-3,10-dimetil-2,11-dioxa-(1H,12H)-6b,6c,12a,16btetrahidronafto[1,2-g]criseno (4),

4,9-Diacetoxi-14-metoxi-12a-(4'-metoxifenil)-3,10-dimetil-2,11-dioxa-(1H,12H)-6b,6c,12a,16btetrahidronafto[1,2-g]criseno (4-Ac),

4,9,14-Trihidroxi-12a-(4'-hidroxifenil)-3,10-dimetil-2,11-dioxa-(1H,12H)-6b,6c,12a,16btetrahidronafto[1,2-g]criseno (5),

4,9,14-Triacetoxi-12a-(4'-acetoxifenil)-3,10-dimetil-2,11-dioxa-(1H,12H)-6b,6c,12a,16btetrahidronafto[1,2-g]criseno (5-Ac),

4,9-Dihidroxi-15-metoxi-12a-(3'-metoxifenil)-2,11-dioxa-(1H,12H)-6b,6c,12a,16btetrahidronafto[1,2-g]criseno (6),

4,9-Diacetoxi-15-metoxi-12a-(3'-metoxifenil)-2,11-dioxa-(1H,12H)-6b,6c,12a,16btetrahidronafto[1,2-g]criseno (6-Ac),

4,9,15-Trihidroxi-12a-(3'-hidroxifenil)-3,10-dimetil-2,11-dioxa-(1H,12H)-6b,6c,12a,16btetrahidronafto[1,2-g]criseno (7),

4,9,15-Triacetoxi-12a-(3'-acetoxifenil)-3,10-dimetil-2,11-dioxa-(1H,12H)-6b,6c,12a,16btetrahidronafto[1,2-g]criseno (7-Ac).

8. Método para la preparación de un compuesto de fórmula (Ia) según la reivindicación 1, incluyendo el método la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II):

**(Ver fórmula)**

en la que:

, R, R, R, R, F, R, R, Ry Rson tal como se define en la reivindicación 1,

R123456789 10 10 R13 es hidrógeno, R9, C(O)R9, Si(R10)3, alquilsulfonilo C1-6 o bencenosulfonilo, y

X es O,

con un agente de acoplamiento.

15 9. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para el tratamiento de una enfermedad

o trastorno seleccionado de entre cáncer, proliferación o regulación positiva no deseadas del crecimiento celular, inflamación o trastornos inflamatorios, trastornos autoinmunológicos, trastornos cardiovasculares y trastornos asociados a la activación de los receptores de estrógeno.

20 10. Compuesto según la reivindicación 9, en el que el tratamiento es el tratamiento del dolor asociado a la inflamación.

11. Compuesto según la reivindicación 9 ó 10, en el que el trastorno inflamatorio es la enfermedad

intestinal inflamatoria, colitis ulcerosa, proctitis ulcerosa, colitis distal o enfermedad de Cröhn. 25

12. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, en el que el tratamiento del trastorno inflamatorio no presenta efectos secundarios cardiovasculares y/o es protector intestinal.

13. Compuesto según la reivindicación 12, en el que el tratamiento es cardioprotector. 30

14. Compuesto según la reivindicación 9, en el que el cáncer se selecciona de entre leucemia, glioma, melanoma y cáncer prostático, ovárico, mamario, colorrectal, pulmonar y pancreático.

15. Compuesto según la reivindicación 9 para el tratamiento del cáncer, en el que dicho compuesto

35 se utiliza en una terapia de combinación que comprende administrar en un paciente de cáncer sometido a radioterapia un compuesto de fórmula (Ia), o pretratar dicho paciente de cáncer con dicho compuesto de fórmula (Ia) antes de dicha radioterapia.

16. Compuesto según la reivindicación 9 para el tratamiento del cáncer, en el que dicho compuesto

40 se utiliza en una terapia de combinación que comprende administrar en un paciente de cáncer un compuesto de fórmula (Ia) y un segundo agente quimioterapéutico, o pretratar dicho paciente de cáncer con dicho compuesto de fórmula (Ia) antes del tratamiento con dicho segundo agente quimioterapéutico.

45 17. Composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en asociación con uno o más portadores y/o excipientes farmacéuticos.

18. Bebida o alimento que contiene uno o más compuestos según cualquiera de las reivindicaciones

1 a 7. 50

19. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para la utilización en un método para incrementar o restituir la sensibilidad de las células cancerosas o de un tumor a un agente quimioterapéutico mediante la puesta en contacto de dichas células o tumor con el compuesto de

fórmula (Ia).

20. Compuesto según la reivindicación 19, en el que el agente quimioterapéutico es un inhibidor de receptor del crecimiento o un estimulador de receptor de muerte.

21. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para la utilización en un método para proteger una célula no tumoral frente a la quimioterapia o radioterapia mediante la puesta en contacto de la célula no tumoral o una masa celular con el compuesto de fórmula (Ia).