DIAMINOCICLOHEXANO Y DERIVADOS DE DIAMINOCICLOPENTANO.

Compuesto de fórmula general (I): **Fórmula** en la que: R1 se selecciona de entre el grupo que consiste de hidrógeno,

alquilo C1-C6, cicloalquilo, halo y ciano, R2 se selecciona de entre el grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo, alcoxi C1-C6 e hidroxialquilo C1-C6, R3 se selecciona de entre el grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo, alquilcarbonilo C1- C6, arilo y heteroarilo, R4 se seleccionan de entre el grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo, halo, haloalquilo C1-C6 y ciano, m es 1 ó 2, y n es 0 ó 1, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos

La invención se refiere a antagonistas del receptor de la hormona concentradora de melanina y derivados de los mismos. Los antagonistas y derivados de los mismos resultan útiles para el tratamiento de la obesidad, la hiperfagia, la ansiedad, la depresión y trastornos y enfermedades relacionados. 5

La hormona concentradora de melanina (MCH) es un péptido cíclico aislado originalmente de la pituitaria del salmón chum (Kawauchi et al., Nature 305:321-333, 1983). Se ha demostrado que la secuencia de la MCH es idéntica en todos los peces teleósteos, en los que causa la granulación de la melanina y, por lo tanto, regula el cambio de color. Algunas publicaciones recientes también sugieren que la MCH desempeña un papel en la ingesta de alimento en los teleósteos. La MCH también inhibe la liberación de ACTH, actuando de esta manera como un 10 antagonista de α-MSH. La MCH fue posteriormente identificada en mamíferos como nonapéptido cíclico. El primer receptor de MCH (denominado posteriormente MCHR1) es un receptor acoplado a proteína G (GPCR) y se identificó utilizando un enfoque de "farmacología inversa". Es decir, se demostró que el ligando natural de GPCR huérfano, SLC-1, era MCH en mamíferos. Posteriormente a esta determinación, se ha identificado un segundo receptor de MCH (MCHR-2). El papel de la MCH en el comportamiento de alimentación en mamíferos ha sido objeto de 15 investigaicón durante varios años (Qu et al., Nature 380:243-247, 1996; Rossi et al., Endocrinology 138:351-355, 1997; Shimada et al., Nature 396:670-674, 1998). La MCH se expresa predominantemente en el hipotálamo lateral y en la zona incerta del sistema nervioso central (SNC). Es conocido que la administración central de MCH estimula la ingestión de alimento y regula el equilibrio energético. La MCH se encuentra regulada positivamente en el hipotálamo lateral durante el ayuno (Rossi et al., Endocrinology 138:351-355, 1997). Los experimentos de 20 inactivación génica han demostrado que los ratones que no presentan el péptido MCH son magros, hipofágicos y mantienen tasas metabólicas elevadas. Los niveles de ARNm de la MCH se encuentran incrementados en ratones tanto normales como obesos. Los ratones transgénicos que sobreexpresan MCH son obesos y resistentes a la insulina. Los animales genéticamente alterados que no presentan el gen codificante del receptor de MCH son moderadamente hiperfágicos pero muestran resistencia a convertirse en obesos y presentan una tasa metabólica 25 incrementada (Shimada et al., Nature 396:670-674, 1998). Se cree que MCH ejerce sus efectos sobre el comportamiento de alimentación mediante su unión a un receptor de la MCH (MCHR1 o MCHR2), resultando en la movilización de calcio intracelular y en una reducción concomitante de los niveles de AMP cíclico. La consistencia de estos resultados sugiere que el antagonismo de la MCH podría conducir de manera segura a pérdidas de peso en el ser humano. A modo de apoyo adicional de ello, varios estudios describen una reducción estadísticamente 30 significativa de la ingesta de alimentos en roedores tras la administración aguda de antagonistas del receptor de la MCH y/o una reducción estadísticamente significativa del peso corporal tras la administración crónica de antagonistas de molécula pequeña del receptor de MCH (Borowsky et al., Nature Medicine 8(8):825-830, 2002; Souers et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 15:2752-2757, 2005; Vasudevan et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 15:4174-4179, 2005; Kym et al., J. Med. Chem. 5888-91, 2005, McBriar et al., J. Med. Chem. 48:2274, 2005; Takekawa et al., 35 Eur. J. Pharmacol. 438(3):129-135, 2002; Kowalski et al., Eur. J. Pharmacol. 497:41-47, 2004). Estos estudios no aclaran cuál es el papel exacto de la MCH en la atenuación de la ingesta de alimento, ya que los antagonistas de molécula pequeña del receptor de MCH que se han descrito son: 1) no selectivos para el receptor de MCH, ó 2) no se dan a conocer datos de selectividad.

El antagonismo de MCHR1 con una molécula pequeña ahora se reconoce como estrategia prometedora 40 para el tratamiento de la obesidad. Las referencias siguientes se refieren a antagonistas de molécula pequeña del receptor de MCH: Kato et al., patente WO nº 2001/21577; Chen et al., patente WO nº 2002/089729; Collins et al., patente WO nº 2003/105850; Souers et al., patente US nº 2005/0137243; Hulme et al., patente WO nº 2005/019167; Tempest et al., patente WO nº 2005/019240; Barvian et al., patente WO nº 2004/092181; Barvian et al., patente WO nº 2005/042541; McKittrick et al., patente WO nº 2002/051809; Sasikumar et al., patente WO nº 2005/034947; Devita 45 et al., patente WO nº 2003/045313; Gillig et al., patente WO nº 2005/040257; Schwink et al., patente WO nº 2004/072025 y Moriya et al., patente WO nº 2004/031177.

Se ha demostrado que la MCH modula los comportamientos y estados de enfermedad diferentes de la hiperfagia y la obesidad. Se ha demostrado que los antagonistas de MCHR1 inhiben comportamientos en roedores que son modelos para la depresión y la ansiedad en el ser humano (Hervieu, Experto Opinion on Therapeutic 50 Targets 7(4):495-511, 2003, y referencias en la misma; Georgescu et al., Journal of Neuroscience 25(11):2933-2940, 2005; Chaki et al., Journal of Pharm. and Exptl. Therapeutics 313:831-839, 2005). Entre estos modelos de roedor se incluyen el ensayo de natación forzada, la vocalización y diversos modelos de interacción social. Algunos estudios recientes también dan soporte a que MCHR1 presente un papel en la cognición (Adamantidis et al., European Journal of Neuroscience 21:2837-2844, 2005). 55

Todavía existe una necesidad de antagonistas selectivos de receptor de MCH que ayuden a elucidar el papel del receptor de MCH en la ingesta de alimento y en la regulación del peso corporal. En contraste con varios medicamentos existentes para perder peso, se cree que un antagonista selectivo del receptor de MCH proporcionaría un medio para reducir de manera segura la ingesta de alimento y el peso corporal en seres humanos. Estos antagonistas selectivos del receptor de MCH resultarían útiles para el tratamiento de, por ejemplo, la 60 obesidad, la hiperfagia, la ansiedad, la depresión y trastornos relacionados.

En una realización de la presente invención, se proporciona un compuesto con la fórmula general:

en la que:

R1 se selecciona de entre el grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, halo y ciano,

R2 se selecciona de entre el grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, alcoxi e 5 hidroxialquilo,

R3 se selecciona de entre el grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, alquilcarbonilo inferior, arilo y heteroarilo,

R4 se selecciona de entre el grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, halo, haloalquilo inferior y ciano, 10

m es 1 ó 2, y

n es 0 ó 1,

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I), en la que:

R1 se selecciona de entre el grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, halo y ciano, 15

R2 se selecciona de entre el grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi e hidroxialquilo,

R3 se selecciona de entre el grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, alquilcarbonilo inferior y arilo,

R4 se selecciona de entre el grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, halo, haloalquilo inferior y ciano,

m es 1 ó 2, y 20

n es 0 ó 1,

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En una realización adicional, se proporciona un compuesto de fórmula (I) según la invención, en la que:

R1 es alquilo inferior, halo o ciano, y

R3 es hidrógeno o alquilo inferior. 25

Además, se proporciona un compuesto de fórmula (I) según la invención, en la que:

R2 es alquilo inferior, alcoxi o hidroxialquilo, y

R4 es halo o ciano.

En una realización preferente, se proporciona un compuesto de fórmula (I) según la presente invención, en la que R1 es alquilo inferior, halo o ciano. Más preferentemente, R1 es halo o ciano. Resulta más preferente un 30 compuesto de fórmula (I), en la que R1 es metilo o cloro.

En otra realización preferente, se proporciona un compuesto de fórmula (I), en la que R2 es alquilo... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula general (I):

en la que:

R1 se selecciona de entre el grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo, halo y ciano, 5

R2 se selecciona de entre el grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo, alcoxi C1-C6 e hidroxialquilo C1-C6,

R3 se selecciona de entre el grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo, alquilcarbonilo C1-C6, arilo y heteroarilo,

R4 se seleccionan de entre el grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo, halo, haloalquilo 10 C1-C6 y ciano,

m es 1 ó 2, y

n es 0 ó 1,

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

2. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en el que: 15

R1 se selecciona de entre el grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-C6, halo y ciano,

R2 se selecciona de entre el grupo que consiste de hidrógeono, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 e hidroxialquilo C1-C6,

R3 se selecciona de entre el grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6 y arilo,

R4 se selecciona de entre el grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-C6, halo, haloalquilo C1-C6 y ciano, 20

m es 1 ó 2, y

n es 0 ó 1,

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

3. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 ó 2, en el que:

R1 es alquilo C1-C6, halo o ciano, y 25

R3 es hidrógeno o alquilo C1-C6.

4. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 ó 2, en el que:

R2 es alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o hidroxialquilo C1-C6, y

R4 es halo o ciano.

5. Compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R1 es alquilo C1-C6, 30 halo o ciano.

6. Compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1a 5, en el que R1 es halo o ciano.

7. Compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R1 es metilo o cloro.

8. Compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R2 es alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o hidroxialquilo C1-C6.

9. Compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R2 es alquilo C1-C6 o hidroxialquilo C1-C6. 5

10. Compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R2 es metilo o 2-hidroarilpropilo.

11. Compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 4 a 10, en el que R3 es hidrógeno o acetilo.

12. Compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que R3 es hidrógeno. 10

13. Compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 ó 5 a 12, en el que R4 es hidrógeno, halo, haloalquilo C1-C6 o ciano.

14. Compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 ó 5 a 13, en el que R4 es hidrógeno, bromo, cloro, flúor, trifluorometilo o ciano.

15. Compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 ó 5 a 13, en el que R4 es bromo, 15 cloro, flúor, trifluorometilo o ciano.

16. Compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en el que m es 2.

17. Compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en el que n es 1.

18. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto se selecciona de entre el grupo que consiste de: 20

cis-(S)-2-(1-{4-[(5-bromo-indán-2-ilmetil)-amino]-cicloheacil}-5-cloro-1H-benzoimidazol-2-il)-propán-2-ol,

cis-2-(5-cloro-1-{4-[(indán-2-ilmetil)-amino]-ciclohexil}-1H-benzoimidazol-2-il)-propán-2-ol,

cis-(5-cloro-indán-2-ilmetil)-[4-(2,5-dimetil-benzoimidazol-1-il)-ciclohexil]-amine,

cis-(S)-2-({4-[5-cloro-2-1-hydroxy-1-metil-etil)-benzoimidazol-1-il]-ciclohexilamino}-metil)-indán-5- carbonitrilo, 25

cis-(S)-2-{[4-(2,5-dimetil-benzoimidazol-1-il)-ciclohexilamino]-metil}-indán-5-carbonitrilo,

cis-(S)-2-({4-[2-(1-hydroxy-1-metil-etil)-5-metil-benzoimdazol-1-il]-ciclohexilamino}-metil)-indán-5-carbonitrilo,

cis-2-(1-{4-[(5-cloro-indán-2-ilmetil)-amino]-ciclohexil}-5-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-propán-2-ol,

cis-(S)-N-{4-[5-cloro-2-(1-hydroxy-1-metil-etil)-benzoimidazol-1-il]-ciclohexil}-N-(5-cyano-indán-2-ilmetil)-acetamida, 30

cis-(R)-2-({4-[5-cloro-2-(1-hydroxy-1-metil-ethil)-benzoimidazol-1H-il]-ciclohexilamino}-metil)-indán-5-carbonitrilo,

cis-(S)-2-{[4-(5-fluoro-2-metil-benzoimidazol-1-il)-ciclohexilamino]-metil}-indán-5-carbonitrilo,

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

19. Composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de 35 fórmula (I) según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable.

20. Compuesto de fórmula 8I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para la utilización como sustancia terapéuticamente activa.

21. Compuesto de fórmula 8I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para la utilización para el 40 tratamiento de obesidad, hiperfagia, ansiedad o depresión.

22. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, para la preparación de medicamentos destinados al tratamiento de obesidad, hiperfagia, ansiedad o depresión.

23. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, comprendiendo el procedimiento la aminación reductora de un compuesto de fórmula (II): 45

en la que R4 es tal como se ha definido en la reivindicación 1, con una amina de fórmula (III):

en la que R1, R2 y m son tal como se define en la reivindicación 1, mediante la utilización de NaCNBH3 o 5 NaBH(OAc)3 para obtener un compuesto de fórmula (I), en la que n es 1,

y, si se desea, convertir el compuesto resultante de fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

24. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, comprendiendo el procedimiento la ciclización de anillos de un compuesto de fórmula (IV): 10

en la que R1, R3, R4, m y n son tal como se ha definido en la reivindicación 1, con un ácido carboxílico de fórmula (V):

R2COOH (V)

en la que R2 es tal como se ha definido en la reivindicación 1, con el fin de obtener un compuesto de 15 fórmula (I), en la que n es 0 y, si se desea, convertir el compuesto resultante de fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.