Compuestos de Fórmula (I)**Fórmula** en la que: R representa cicloalquilo,

adamantilo en que al menos uno de los CH puede estar sustituido con C-halógeno o C-alquilo y uno de los CH2puede estar sustituido con O, S, CH-halógeno, CH-arilo, CH-heteroarilo, CH-arilalquilo, CH-heteroarilalquilo; R' representa OR'", OCOR'", CORlvR'-D representa O-(CH2)n-O; en la que n = 1-3; D representa H, OH, O-alquilo, (CH2)n-NH2, (CH2)n-NH-alquilo, (CH2)n-OH, en la que n = 1-4; R" representa tetrazol, SO3H, NHSO3H, CHO, COOH, COO-alquilo, CONHOH, CONH-arilo, CONH-C6H4 OH, CH2OR '"; PO3H2; CO(CH2)n-arilo, en la que n = 0-4; R'" representa H, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, SO3H α o β D- y L-glicosilo; RIVrepresenta H, OH, OR'", [A] representa, [C(Rv, Rvl )-C(RVll, RVlll)]n, [C(RlX)=C(Rx)]n, [C=C]n, en la que n = 0-3; RV, RVI , RVII, RVIII representan H, alquilo, halógeno, OH, OR'", NO2, NH2, arilo, -O- ,-CH2-, CX2- (en el que X es halógeno), -CH(R"') -; RIX, Rx representan H, OH, halógeno, alquilo, arilo, CN, NO2, COOR'"

La presente invención se refiere a derivados de retinoides, dotados con actividad antiangiogénica, proapoptótica, antiinflamatoria, que tienen Fórmula general (I):

**(Ver fórmula)**

en la que:

R representa, cicloalquilo, adamantilo en el que al menos uno de los CH puede estar sustituido con C-halógeno o C-alquilo y uno de los CH2 puede estar sustituido con O, S, CH-halógeno,CH-arilo, CH-heteroarilo, CH-arilalquilo, CH-heteroarilalquilo, CH-amino;

R 'representa ORIII, OCORIII, COR lV; R'-D representa O-(CH2)n-O; en la que n = 1-3;

D representa H, OH, O-alquilo, (CH2)n-NH2, (CH2)n-NH-alquilo, (CH2)n-OH, en la que n = 1-4;

R" representa tetrazol, SO3H NHSO3H CHO, COOH, COO-alquilo: CONHOH, CONH-arilo, CONH-C6H4OH, CH2ORIII; PO3H2; CO-(CH2)n-arilo, en la que n = 0-4;

RIII

representa H, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, SO3H, un D- y un L-glicosilo º o º; RIV representa H, OH, ORIII;

[A] representa [C (Rv, RVl ]-C (RV", RVl II)] n, [C (RlX)=C(Rx )] n, [C = C] n, en el que n = 0-3;

, RVII, RVIII

Rv, RVI representan H, alquilo, halógeno, OH, OR'", NO2NH2, arilo, -O-, -CH2-, CX2- (en el que X es halógeno),-CH(R"') -;

RIX, Rx representan H, OH, halógeno, alquilo, arilo, CN, NO2COOR"'.

La vitamina A y sus derivados biológicamente activos, retinal y ácido retinoico, desempeñan un papel importante en la visión, son necesarios en el sistema reproductor, actúan como agentes durante crecimiento embrionario morfogénico y regulan el crecimiento y diferenciación de un intervalo amplio de tipos celulares en la base del crecimiento de un organismo [M. Sporn, A. Roberts, D. Goodman, The Retinoid, Raven Press, Nueva York 1994]. La acción biológica de ácido retinoico y sus derivados está mediada por la interacción con receptores nucleares pertenecientes a dos familias: la primera llamada RAR (receptor de ácido retinoico) y la segunda llamada RXR (receptor X de retinoides) [P. Chambon, FASEB J., 1996, 10, 940-54], Cada familia se divide en 3 subtipos (º, º, º) codificados por tres genes diferentes.

Todos los Ácidos Trans-Retinoicos (ATRA) se unen a RAR y a RXR, mientras que 9-cis RA se une sólo a RXR.

Los retinoides, bien sean análogos de vitamina A naturales o sintéticos, ejercen una gran influencia sobre la proliferación celular, la diferenciación celular y la apoptosis: estas propiedades son ampliamente explotadas en el control de patologías tumorales y dermatológicas, y de patologías ligadas a una angiogénesis alterada.

La angiogénesis en el adulto es normalmente quiescente, pero representa un función normal, por ejemplo en la curación de heridas, o en la reconstrucción del endometrio durante el ciclo reproductor femenino.

La respuesta angiogénica se estimula fisiológicamente cuando las funciones vasculares se reducen y cuando la perfusión tisular es inadecuada.

De forma más general, se puede reivindicar que, en condiciones fisiológicas, la angiogénesis constituye una retroalimentación positiva en respuesta a perfusión inadecuada, o a un suministro de oxígeno y nutrientes reducido, tal como ocurre, por ejemplo, en el caso de oclusión de una arteria, en situaciones de crecimiento masivos de tejidos (por ejemplo, la neovascularización que acompaña la formación de tejido muscular); y en el caso de trabajo un aumento de carga de trabajo en asociación con un requerimiento de oxígeno y de nutrientes aumentado.

En el curso de isquemia local, debido a oclusión parcial o completa de una arteria, el desarrollo de vasos colaterales es necesario para mantener la perfusión.

Se sabe bien que el crecimiento de un tumor primario está favorecido por el desarrollo de una buena vascularización de tejido tumoral. Un adecuado suministro de oxígeno y nutrientes promueve crecimiento rápido del tumor por sí mismo.

Se ha demostrado que la extensión de la angiogénesis puede ser un factor extremadamente negativo en el pronóstico de neoplasmas (van Hinsbergh V.W., Collen A., Koolwijk P.; Ann. Oncol., Supl. 10, 4: 60-3, 1999; Buolamwini JK; Curr., Opt., Chem., Biol., 3 (4): 500-9, agosto de 1999).

Se sabe también, que una fase de la biología fundamental de la célula tumoral es la adquisición de capacidad de metastatizar.

Las células tumorales que metastatizan son capaces de perder adherencia a las estructuras circundantes, invadir sangre y vasos linfáticos y colonizar otros tejidos a una distancia donde continúan reproduciéndose por sí mismas.

La metástasis es también un evento crítico en la historia clínica de la enfermedad, siendo la principal causa de muerte debida a cáncer. Ello está asociado cercanamente y se facilita por la presencia de tejido vascular en el sitio tumoral o en las áreas adyacentes.

La migración de células tumorales a través de las estructuras circundantes permite a las células alcanzar los vasos sanguíneos intratumorales, si son preexistentes o si están formados por neo-angiogénesis, y así alcanzar el torrente sanguíneo (JM De Rayos., Stetler -

Stevenson WG; Eur. Respir. J., 7 (11): 2062-72,1994; Stetler-Stevenson WG, Liotta LA, Kleiner DE Jr; FASEB J., 7 (15): 1434-4], diciembre de 1993).

La presencia de comunicación entre vasos linfáticos y vasos sanguíneos en la región vascular del tumor permite a las células neoplásicas moverse en ambos sistemas vasculares.

Estudios recientes han mostrado una relación directa entre angiogénesis y enfermedad artrítica (Koch A.E.; Arthritis and Rheumatism 41: 951-962, 1998). En particular, se ha demostrado que la neo-vascularización de los cartílagos articulares juega un papel crucial en la formación de pannus y en la progresión de artritis. Un cartílago normal no posee vasos sanguíneos, mientras que el fluido sinovial de pacientes artríticos contiene un factor estimulador de angiogénesis producido por células endoteliales (EASF).

La presencia de este factor está asociada con vascularización y degradación del cartílago.

Otras enfermedades se refieren también a la angiogénesis anormal.

Se ha encontrado que, en retinopatía diabética [Histol Histopathol 1999 Oct; 14 (4): 1287-94], soriasis [Br. J. Dermatol. diciembre 1999; 141 (6): 1054-60], inflamación crónica y aterosclerosis [Planta Med. diciembre de 1998; 64 (8): 686-95], la neovascularización de los tejidos es un factor facilitador.

El control de neovascularización es por lo tanto uno de los elementos básicos para el control y cura de estas enfermedades.

Ya se conocen retinoides útiles para tratar cáncer o que tienen actividad antiangiogénica.

Un compuesto que pertenece a la última generación de retinoides, CD437 (Cancer Research, 2002; 62 (8), 2430-6; Blood, 2000; 95, 2672-82; Leukemia, 1999,13, 739-49; Cancer Letters, 1999,137, 217-2) es selectivo para RARº, inhibe el crecimiento celular e induce apoptosis en carcinoma de mama, melanoma y líneas celulares de carcinomas del cuello uterino, incluyendo aquellos ATRA-resistentes, con un mecanismo de unión a receptor independiente (documento W09703682; J.Med.Chem. 1995, 38, 4993-5006). Tanto CD437 como otros derivados tales como el derivado de cis-TTNPB (benzoato del ácido tetrametil-tetrahidro-naftalenil-propenílico), actúan como conductores para el desarrollo de nuevos agentes inductores de apoptosis.

En paralelo, algunos retinoides, obtenidos por síntesis, tales como TAC-101 [Clin.Cancer Res. 1999, 5,2304-10] o derivados tales como RE-80, AM-580 o Am-80 [Eur.J.Pharmacol. 1993, 249, 113-6] han mostrado propiedades antiangiogénicas.

A pesar del progreso realizado en los últimos años, la investigación farmacológica implicada en el descubrimiento de nuevos fármacos para el tratamiento de enfermedades tumorales y enfermedades caracterizadas por angiogénesis anormal es aún considerado por muchos expertos en medicina como uno de los campos más prometedores.

De hecho, hasta la fecha existe todavía la necesidad fuertemente percibida de nuevos compuestos capaces de bloquear o interferir con las enfermedades tumorales y las enfermedades provocadas por la angiogénesis anormal. Como se menciona anteriormente, estas enfermedades incluyen tumores, metástasis de tumores, inflamación crónica, enfermedades artríticas,... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de Fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

en la que: 5 R representa cicloalquilo, adamantilo en que al menos uno de los CH puede estar sustituido con C-halógeno o

C-alquilo y uno de los CH2puede estar sustituido con O, S, CH-halógeno, CH-arilo, CH-heteroarilo, CH-arilalquilo, CH-heteroarilalquilo; R' representa OR'", OCOR'", CORlvR'-D representa O-(CH2)n-O; en la que n = 1-3; D representa H, OH, O-alquilo,

(CH2)n-NH2, (CH2)n-NH-alquilo, (CH2)n-OH, en la que n = 1-4; R" representa tetrazol, SO3H, NHSO3H, CHO, COOH, COO-alquilo, CONHOH, CONH-arilo, CONH-C6H4 OH, CH2OR '"; PO3H2; CO(CH2)n-arilo, en la que n = 0-4; R'" representa H, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, SO3H º o º D- y L-glicosilo; RIVrepresenta H, OH, OR'",

[A] representa, [C(Rv, Rvl )-C(RVll, RVlll)]n, [C(RlX)=C(Rx)]n, [C=C]n, 15 en la que n = 0-3;

RV, RVI , RVII, RVIII representan H, alquilo, halógeno, OH, OR'", NO2, NH2, arilo, -O- ,-CH2-, CX2- (en el que X es halógeno), -CH(R"') -; RIX, Rx representan H, OH, halógeno, alquilo, arilo, CN, NO2, COOR'".

2. Compuestos de Fórmula: 2-[4-(3-(1-adamantilo)-4-hidroxifenil)]ciclopropanocarboxilato de metilo; ácido 2-(4-(3-(1-adamantil)-4-hidroxifenil)]ciclopropanocarboxílico; ácido 2-(4-(3-(1-adamantilo)-4-hidroxifenil)]ciclopropano-carboxílico en cis; ácido 2-(4-(3-(1-adamantilo)-4-hidroxifenil)]ciclopropanocarboxílico en trans.

3. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 ó 2 como ingrediente activo y 25 al menos un excipiente y/o diluyente farmacéuticamente aceptable.

4. Uso de los compuestos de la reivindicación 1 ó 2, para la preparación de un medicamento.

5. Uso según la reivindicación 4 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de patologías relacionadas con angiogénesis alterada.

6. Uso según la reivindicación 5, en el que la patología está seleccionada del grupo que consiste en: patología 30 artrítica, tumores, metastatización, retinopatía diabética, soriasis, inflamación crónica, y aterosclerosis.

7. Uso según la reivindicación 6, en el que la patología es retinopatía diabética.

8. Uso según la reivindicación 6, en el que la patología es soriasis.

9. Uso según la reivindicación 6, en el que la patología es una enfermedad inflamatoria crónica.

10. Uso según la reivindicación 6, en el que la patología es aterosclerosis. 29

11. Uso según la reivindicación 6 para el tratamiento de patologías artríticas.

12. Uso según la reivindicación 4 en la preparación de un medicamento que tiene actividad antitumoral.

13. Uso según la reivindicación 12, en el que la actividad antitumoral es de naturaleza citotóxica.

14. Uso según la reivindicación 12, en el que la actividad antitumoral es de naturaleza apoptótica.

15. Uso según la reivindicación 12, en la que la actividad antitumoral es de naturaleza antiangiogénica.

16. Uso según la reivindicación 4 en la preparación de un medicamento útil en la prevención y tratamiento de metástasis tumorales.

17. Uso según las reivindicaciones 12-16 en el que el tumor está seleccionado del grupo consiste en: sarcoma, carcinoma, carcinoide, tumor óseo, tumor neuroendocrino, leucemia linfoide, leucemia mieloide, leucemia monocítica, leucemia megacariocítica o enfermedad de Hodgkin.

18. Uso según la reivindicación 17 en el que el tumor es una leucemia promielocítica aguda.

19. Combinación que consiste en uno o más compuestos de la reivindicación 1 ó 2 con uno o más fármacos anticancerígenos conocidos.

20. Combinación de la reivindicación 19, en la que el fármaco anticancerígeno está seleccionado del grupo que consiste en: agentes alquilantes, inhibidores de topoisomerasa, agentes antitubulina, compuestos intercalantes, anti-metabolitos, productos naturales tales como alcaloides de vinca, epipodofilotoxinas, antibióticos, enzimas, taxanos, compuestos de citodiferenciación, inhibidores de fosfotirosina quinasas tales como Iressa o Glivec, TRAIL (ligando inductor de apoptosis relacionado con factor de necrosis tumoral), agonistas de receptores de DR4 o DR5 (sitios de TRAIL), compuestos para terapia antitumoral inmunológica, vacunas antitumorales, o interferón a, ß, º.

21. Composición farmacéutica que comprende la combinación de la reivindicación 19, y uno o más excipientes o vehículos farmacológicamente aceptables.

22. Uso de la combinación de la reivindicación 19 para la preparación de un medicamento en el tratamiento de tumor.

23. El uso según la reivindicación 23 caracterizado porqueel compuesto de la reivindicación 1 ó 2 está presente como un coadyuvante del fármaco anticancerígeno.