PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIÓN DE DERIVADOS PIRDO[2,1-A]ISOQUINOLINA, QUE COMPRENDE LA RESOLUCIÓN ÓPTICA DE UNA ENAMINA.

Procedimiento para la preparación de derivados pirido[2,1-a]isoquinolina, que comprende la resolución óptica de una enamina La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de derivados pirido[2,1-a]isoquinolina de fórmula: en la que R 2 , R 3 y R 4 se seleccionan, cada uno independientemente, de entre el grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior y alquenilo inferior, en el que alquilo inferior, alcoxi inferior y alquenilo inferior pueden sustituirse opcionalmente con un grupo que consiste de alcoxicarbonilo inferior, arilo y heterociclilo, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, resultan útiles para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades asociadas a DPP IV. Los derivados pirido[2,1-a]isoquinolina de fórmula I se dan a conocer en la solicitud de patente internacional PCT nº WO 2005/000848. Una tarea importante en la síntesis de los compuestos de fórmula I es la introducción del centro quiral en la fracción pirido[2,1-a]isoquinolina, que en la síntesis actual según la solicitud de patente PCT nº WO 2005/000848 implica la separación en un estadio tardío del racemato mediante HPLC quiral. Sin embargo, dicho procedimiento resulta difícil de controlar a escala técnica. Por lo tanto, el problema que debe resolverse es encontrar un procedimiento adecuado alternativo que permita obtener el isómero óptico deseado en una etapa temprana del procedimiento, lo que proporciona un rendimiento más alto y que pueda llevarse a cabo a escala técnica. Se ha encontrado que, mediante el procedimiento de la presente invención, tal como se indica de manera general posteriormente, podía resolverse el problema. A menos que se indique lo contrario, se proporcionan las definiciones siguientes para ilustrar y definir el significado y alcance de los diversos términos utilizados para describir la presente invención. El término halógeno se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo, siendo preferentes flúor, bromo y cloro. El término "alquilo", solo o en combinación con otros grupos, se refiere a un radical hidrocarburo alifático saturado monovalente ramificado o de cadena lineal que presenta entre uno y veinte átomos de carbono, preferentemente entre uno y dieciséis átomos de carbono, más preferentemente entre uno y diez átomos de carbono. En la presente memoria, el término "inferior" se utiliza para referirse a un grupo que consiste de uno a seis, preferentemente uno a cuatro átomos de carbono. De esta manera, la expresión "alquilo inferior", solo en combinación con otros grupos, se refiere a un radical alquilo monovalente de cadena ramificada o lineal de uno a seis átomos de carbono, preferentemente de uno a cuatro átomos de carbono. La expresión se ejemplifica adicionalmente mediante radicales tales como metilo, etilo, npropilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo, 3-metilbutilo, n-hexilo, 2-etilbutilo y similares. Preferentemente los residuos alquilo inferior son metilo y etilo, siendo metilo especialmente preferente. El término "alquenilo" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un radical cadena hidrocarburo no sustituido o sustituido que presenta entre dos y seis átomos de carbono, preferentemente entre dos y cuatro átomos de carbono, y que presenta uno o dos dobles enlaces olefínicos, preferentemente un doble enlace olefínico. Son ejemplos, vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo (alilo) ó 2-butenilo (crotilo). El término "alcoxi" se refiere al grupo R'-O-, en el que R' es alquilo. La expresión "alcoxi inferior" se refiere al grupo R'-O-, en el que R' es un grupo alquilo inferior tal como se ha definido anteriormente. Son ejemplos de grupos alcoxi inferior, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi y hexiloxi, siendo metoxi especialmente preferente. 2   La expresión "alcoxicarbonilo inferior" se refiere al grupo R'-O-C(O)-, en el que R' es un grupo alquilo inferior tal como se ha definido anteriormente. El término "arilo" se refiere a un radical monocarbocíclico o policarbocíclico monovalente aromático, tal como fenilo o naftilo, preferentemente fenilo, que opcionalmente puede encontrarse monosustituido, disustituido o trisustituido con alquilo inferior, alcoxi inferior, halogeno, ciano, azido, amino, dialquilamino inferior o hidroxi. El término "heterociclilo" se refiere a un residuo N-heterocíclico aromático o saturado de 5 ó 6 elementos, que opcionalmente puede contener un átomo adicional de nitrógeno u oxígeno, tal como asimidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, piridilo, pirimidilo, morfolino, piperazino, piperidino o pirrolidino, preferentemente piridilo, tiazolilo o morfolino. Dichos anillos heterocíclicos opcionalmente pueden encontrarse monosustituidos, disustituidos o trisustituidos con alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, ciano, azido, amino, dialquilamino inferior o hidroxi. El sustituyente preferente es alquilo inferior, siendo preferente el metilo. La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" comprende sales de los compuestos de fórmula I con ácidos inorgánicos u orgánicos, tales como ácido hidroclórico, ácido hidrobrómico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido maleico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido salicílico, ácido p-toluenosulfónico y similares, que son no tóxicos para los organismos vivos. Las sales preferentes con ácidos son los formatos, maleatos, citratos, hidrocloruros, hidrobromuros y sales de ácido metanosulfónico, siendo los hidrocloruros especialmente preferentes. En mayor detalle, el procedimiento para la preparación de los derivados pirido[2,1-a]isoquinolina de fórmula: en la que R 2 , R 3 y R 4 se seleccionan, cada uno independientemente, de entre el grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior y alquenilo inferior, en el que alquilo inferior, alcoxi inferior y alquenilo inferior pueden sustituirse opcionalmente con un grupo seleccionado de entre alcoxicarbonilo inferior, arilo y heterociclilo, comprende una o más de las etapas a), b), c) o d), en el que a) comprende la resolución óptica de una enamina de fórmula: en la que R 2 , R 3 y R 4 son tal como se ha definido anteriormente, y R 1 es alquilo inferior o bencilo, en presencia de un agente ópticamente activo de resolución óptica, formando la sal (S)-enamina de fórmula: en la que R 1 , R 2 , R 3 y R 4 son tal como se ha definido anteriormente, y RCO2 es la base conjugada del agente de resolución; la etapa b) comprende la transformación de la sal (S)-enamina de fórmula III en el éster de fórmula: 3   en la que R 1 , R 2 , R 3 y R 4 son tal como se ha indicado anteriormente y "Prot" se refiere a un grupo protector de amino; la etapa c) comprende la amidación del éster de fórmula IV para formar la amida de fórmula: en la que R 2 , R 3 , R 4 y Prot son tal como se ha definido anteriormente, y la etapa d) comprende la degradación de la amida de fórmula V para formar la amina de fórmula: en la que R 2 , R 3 , R 4 y Prot son tal como se ha definido anteriormente, en el que el procedimiento de la presente invención comprende la etapa a) tal como se ha definido anteriormente, y en el que la resolución óptica en la etapa a) es una resolución dinámica inducida por cristalización. En otra realización, el procedimiento de la presente invención comprende la etapa a) seguido de la etapa b), tal como se ha definido anteriormente. En todavía otra realización de la presente invención, el procedimiento comprende las etapas a) a d) conjuntamente. En una realización adicional, la presente invención se refiere al procedimiento para la preparación de derivados pirido[2,1-a]isoquinolina de fórmula I, en el que las etapas b) y c) se llevan a cabo sin aislamiento del intermediario IV. Preferentemente, R 1 es alquilo inferior. Más preferentemente, R 1 es metilo, etilo o isopropilo. Todavía más preferentemente, R 1 es etilo. Preferentemente, R 2 , R 3 y R 4 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo inferior y alcoxi inferior. Resultan especialmente preferentes aquellos compuestos en los que R 2 y R 3 son alcoxi inferior y R 4 es hidrógeno. La etapa a) comprende la resolución óptica de una enamina de fórmula: en la que R 2 , R 3 y R 4 son tal como se ha definido anteriormente, y R 1 es alquilo inferior o bencilo, en presencia de un agente ópticamente activo de resolución óptica, formando la sal (S)-enamina de fórmula: 4   en la que R 1 , R 2 , R 3 y R 4 son tal como se ha definido anteriormente y RCO2 es la base conjugada del agente de resolución. La enamina de fórmula II puede sintetizarse a partir de precursores disponibles comercialmente, según el Esquema 1, a continuación. Son agentes de resolución adecuados... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para la preparación de derivados pirido[2,1-a]isoquinolina de fórmula: en la que R 2 , R 3 y R 4 se seleccionan, cada uno independientemente, de entre el grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y alquenilo C1-C6, en el que alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y alquenilo C1- C6 pueden sustituirse opcionalmente con un grupo seleccionado de entre alcoxicarbonilo C1-C6, arilo y heterociclilo, comprendiendo una o más de las etapas a), b), c) o d), en el que a) comprende la resolución óptica de una enamina de fórmula: en la que R 2 , R 3 y R 4 son tal como se ha definido anteriormente, y R 1 es alquilo C1-C6 o bencilo, en presencia de un agente ópticamente activo de resolución óptica, formando la sal (S)-enamina de fórmula: en la que R 1 , R 2 , R 3 y R 4 son tal como se ha definido anteriormente, y RCO2 es la base conjugada del agente de resolución; la etapa b) comprende la transformación de la sal (S)-enamina de fórmula III en el éster de fórmula: en la que R 1 , R 2 , R 3 y R 4 son tal como se ha indicado anteriormente y "Prot" se refiere a un grupo protector de amino; la etapa c) comprende la amidación del éster de fórmula IV para formar la amida de fórmula:   en la que R 2 , R 3 , R 4 y Prot son tal como se ha definido anteriormente, y la etapa d) comprende la degradación de la amida de fórmula V para formar la amina de fórmula: en la que R 2 , R 3 , R 4 y Prot son tal como se ha definido anteriormente, en el que el procedimiento comprende la etapa a), y en el que el procedimiento se caracteriza porque la resolución óptica en la etapa a) es una resolución dinámica inducida por cristalización. 2. Procedimiento según la reivindicación 1, que comprende las etapas a) y b). 3. Procedimiento según la reivindicación 1, que comprende las etapas a) a d). 4. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que las etapas b) y c) se llevan a cabo sin aislamiento del intermediario IV. 5. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la resolución óptica en la etapa a) se lleva a cabo con un agente de resolución de fórmula: en la que: R 5 se selecciona de entre el grupo que consiste de fenilo no sustituido, fenilo sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de entre alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y halógeno, alquilo C1-C6, bencilo, en el que el anillo fenilo se encuentra no sustituido o sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de entre alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y halógeno, y -NH-fenilo, en el que el anillo fenilo se encuentra no sustituido o sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de entre alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y halógeno; y R 6 se selecciona de entre el grupo que consiste de hidroxi, alcoxi C1-C6 y -NR 7 R 8 , en el que R 7 y R 8 , independientemente, son alquilos C1-C6. 6. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la resolución óptica en la etapa a) se lleva a cabo con un agente de resolución de fórmula: 21   en la que R 5 se selecciona de entre el grupo que consiste de fenilo no sustituido, fenilo sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de entre alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y halógeno, y -NH-fenilo, en el que el anillo fenilo se encuentra no sustituido o sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de entre alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y halógeno, y R 6 es hidroxi o -NR 7 R 8 , en el que R 7 y R 8 son, independientemente, alquilo C1-C6. 7. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque la resolución óptica en la etapa a) se lleva a cabo con un agente de resolución seleccionado de entre ácido (+)-O,O'-dibenzoil-D-tartárico y monodimetilamida de ácido (+)-O,O'-dibenzoil-D-tartárico. 8. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque la resolución óptica en la etapa a) se lleva a cabo en un solvente seleccionado de entre el grupo que consiste de agua, metanol, etanol, isopropanol, acetona, tetrahidrofurano, acetato de etilo, tolueno y mezclas de los mismos. 9. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque la resolución óptica en la etapa a) se lleva a cabo con la enamina de fórmula II, en la que R 1 es metilo, etilo o isopropilo. 10. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la transformación de la sal (S)-enamina de fórmula III en la etapa b) se lleva a cabo mediante una reducción bajo condiciones ácidas seguido de la introducción de un grupo protector de amino. 11. Procedimiento según la reivindicación 10, caracterizado porque la reducción se lleva a cabo con agentes reductores seleccionados de entre borohidruro sódico, borohidruro de litio y cianoborohidruro sódico. 12. Procedimiento según las reivindicaciones 1, 10 ó 11, caracterizado porque la reducción se lleva a cabo en un solvente orgánico a una temperatura de entre -40ºC y 30ºC. 13. Procedimiento según las reivindicaciones 1, 10, 11 ó 12, caracterizado porque se introduce un grupo protector de amino se selecciona de entre el grupo que consiste de tricloroetoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, cloroacetilo, trifluoroacetilo, fenilacetilo, formilo, acetilo, benzoilo, terc-butoxicarbonilo, para-metoxibenciloxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, ftaloilo, succinilo, bencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, metanosulfonilo, para-toluenosulfonilo, pivaloilo, trimetilsililo, trietilsililo y trifenilsililo. 14. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la amidación en la etapa c) se lleva a cabo con formamida/metóxido sódico, formamida/etóxido sódico, acetamida/metóxido sódico o acetamida/etóxido sódico. 15. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 14, caracterizado porque la amidación en la etapa c) se lleva a cabo en un solvente orgánico a temperaturas comprendidas en el intervalo de entre 10ºC y 70ºC. 16. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la degradación de la amida de fórmula V en la etapa d) se lleva a cabo según el principio de degradación de Hofmann. 17. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 16, caracterizado porque la degradación de la amida de fórmula V en 22   la etapa d) se lleva a cabo con un agente oxidante seleccionado de entre diacetato de yodosobenceno, bistrifluoroacetato de yodosobenceno y bistricloroacetato de yodosobenceno. 18. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a 17 para la preparación de terc-butil-éster de ácido (2S,3S,11bS)-(3-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolín-2-il)]-carbámico. 19.Procedimiento según las reivindicaciones 1 a 17 para la preparación de (S)-1-((2S,3S,11bS)-2-amino-9,10dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolín-3-il)]-4-fluorometil-pirrolidín-2-ona 20. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a 17 para la preparación de (S)-1-((2S,3S,11bS)-2-amino-9,10dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolín-3-il)-4-fluorometil-pirrolidín-2-ona, procedimiento según las reivindicaciones 1 a 17, seguido de: comprendiendo el e) el acoplamiento de terc-butil-éster de ácido (2S,3S,11bS)-3-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2Hpirido[2,1-a]isoquinolín-2-il)]-carbámico con la (S)-4-fluorometildihidro-furán-2-ona de fórmula: f) ciclización del terc-butil-éster de ácido (2S,3S,11bS)-3-(3-fluorometil-4-hidroxi-butirilamino)-9,10-dimetoxi- 1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolín-2-il]-carbámico en presencia de una base, y g) la desprotección del terc-butil-éster de ácido (2S,3S,11bS)-3-(4S)-fluorometil-2-oxo pirrolidín-1-il)-9,10-dimetoxi- 1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolín-2-il]-carbámico obtenido. 21. Sal (S)-enamina de fórmula: en la que R 1 , R 2 , R 3 y R 4 son tal como se define en la reivindicación 1 y RCO2 es la base conjugada del agente de resolución. 22. Éster de fórmula: en la que R 1 , R 2 , R 3 y R 4 son tal como se define en la reivindicación 1 y Prot se refiere a un grupo protector de amino. 23