DERIVADOS DE TRIAZOL SUBSTITUTIDOS Y SU USO COMO ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR NEUROQUININA 3.

Compuestos de fórmula (I) **(Ver fórmula)**donde R1 es -(CRR')n-arilo,

-(CRR')n-heteroarilo, -(CRR')n-O-arilo o -(CRR')n-O-heteroarilo, donde los grupos arilo o heteroarilo están sin sustituir o sustituidos con uno o dos sustituyentes escogidos del grupo formado por halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno, o fenilo sustituido o sin sustituir, de modo que la sustitución en el grupo fenilo puede ser alquilo inferior o halógeno, o bien es -(CRR')n2-benzo-[1.3]dioxolilo; R/R' son independientemente entre sí hidrógeno, alquilo inferior o forman juntos un grupo cicloalquilo con el átomo de carbono al que van unidos; R2/R3 son independientemente entre sí hidrógeno, alquilo inferior, fenilo o cicloalquilo, o pueden formar juntos un heterociclo de cinco o seis miembros con el átomo de N al que van unidos; n es 0 o 1; y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables

La presente invención se refiere a compuestos de fórmula

(I)

**(Ver fórmula)**

donde R1 es -(CRR')n-arilo, -(CRR')n-heteroarilo, -(CRR')n-O-arilo o -(CRR')n-O-heteroarilo, donde los grupos arilo o heteroarilo están sin sustituir o sustituidos con uno o dos sustituyentes escogidos del grupo formado por halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno, o fenilo sustituido o sin sustituir, de modo que la sustitución en el grupo fenilo puede ser alquilo inferior o halógeno, o bien es -(CRR')n2-benzo-[1.3]dioxolilo;

R/R' son independientemente entre sí hidrógeno, alquilo inferior o forman juntos un grupo cicloalquilo con el átomo 20 de carbono al que van unidos;

R2/R3 son independientemente entre sí hidrógeno, alquilo inferior, fenilo o cicloalquilo, o pueden formar juntos un heterociclo de cinco o seis miembros con el átomo de N al que van unidos; n es 0 o 1; y a sus sales de adición de ácido farmacéuticamente útiles.

La presente invención incluye todas las formas estereoisómeras, comprendiendo los diastereoisómeros y enantiómeros individuales del compuesto de la fórmula (I), así como las mezclas racémicas y no racémicas de los mismos.

Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención son moduladores alostéricos positivos del receptor NK-3 para el tratamiento de la ansiedad, la depresión, los trastornos bipolares, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia y el dolor.

Las tres taquiquininas esenciales de los mamíferos, sustancia P (SP), neuroquinina A (NKA) y neuroquinina B (NKB), pertenecen a la familia de los neuropéptidos que comparten la secuencia pentapeptídica común de Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2 COOH-terminal. Como neurotransmisores estos péptidos ejercen su acción biológica mediante tres receptores distintos de neuroquinina (NK) denominados NK-1, NK-2 y NK-3. La SP se fija preferentemente al receptor NK-1, la NKA al receptor NK-2 y la NKB al receptor NK-3.

El receptor NK-3 se caracteriza por una expresión predominante en el SNC y se ha demostrado su intervención en la modulación del sistema monoaminérgico central. Estas propiedades hacen del receptor NK-3 una diana potencial para trastornos del sistema nervioso central tales como la ansiedad, la depresión, los trastornos bipolares, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia y el dolor (Neurosci. Letters, 2000, 283, 185 -188; Exp. Opin. Ther. Patents 2000, 10, 939-960; Neuroscience, 1996, 74, 403-414; Neuropeptides, 1998, 32,

481-488).

Los receptores de neuroquinina 3 se expresan en el cerebro y se sitúan estratégicamente junto a la NKB, es decir su substrato natural, en las vías noradrenérgicas y dopaminérgicas. En efecto, la administración al SNC de senktide -un péptido agonista de los receptores NK-3 - aumenta la noradrenalina y la dopamina en áreas cerebrales como el córtex prefrontal. Los receptores NK-3 son menos abundantes en las vías serotoninérgicas; sin embargo la administración intracerebroventricular de senktide provoca manifestaciones conductuales de estimulación serotoninérgica, tales como pisoteo con las patas delanteras, que estaban bloqueadas por depleción de la serotonina (Stoessl y otros, 1989, Neurosci. Letters, 1987, 80(3), 321-6).

Por lo tanto la activación de los receptores NK-3 estimula los sistemas noradrenérgicos, dopaminérgicos y serotoninérgicos, es decir, aquellos que tienen una implicación crítica en los efectos antidepresivos y ansiolíticos de los ISRS (inhibidores de recaptación de serotonina) y los IRSN (inhibidores de recaptación de serotonina y noradrenalina) (Millan y otros, Psydiopharmacoogy 14 (2000), 114-138). De hecho hay estudios preliminares con ratones que indican que la administración intraperitoneal del agonista de NK-3 aminosenktide produce efectos de tipo antidepresivo en la prueba de natación forzada (Panocka y otros, Peptides, 2001, 22(7), 1037-42) y que la administración intracerebroventricular de senktide produce efectos de tipo ansiolítico en la prueba del laberinto en cruz elevado (Ribeiro y De Lima, Neurosci Let

ters, 1998, 258(3), 155-8).

Como el deterioro cognitivo también puede ser un elemento importante de estas enfermedades (Knapp y otros, Br J Psychiatry, 2002, 18, 19-23) es de gran interés que el senktide, tras su administración local en el área de los cuerpos celulares colinérgicos (área septal), estimule acetilcolina en el hipocampo. En efecto, el senktide mejora el deterior inducido por escopolamina en una prueba cognitiva (Kameyama y otros, Methods Find Exp Clin Pharmacol., 1998, 20(7), 555-60).

Como conclusión, en base a datos bioquímicos y conductuales cabe esperar que la activación de los receptores NK-3 produzca efectos de tipo antidepresivo y ansiolítico y además mejore posibles deficiencias cognitivas, para el tratamiento de la ansiedad, la depresión, los trastornos bipolares, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia y el dolor.

Las siguientes definiciones de los términos generales empleados en la presente descripción son válidas con independencia de que dichos términos aparezcan solos o combinados.

Tal como se usa aquí el término “alquilo inferior” significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene 1-7 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo y análogos.

Como grupos alquilo inferiores se prefieren los de 1-4 átomos de carbono.

El término “alcoxi inferior” significa un grupo cuyos radicales alquilo se definen como arriba y que está unido por medio de un átomo de oxígeno.

El término “halógeno” representa cloro, yodo, flúor y

bromo.

El término “cicloalquilo” figura un grupo carbocíclico saturado de 3-6 átomos de carbono.

El término “arilo” significa un radical hidrocarbonado cíclico aromático formado por uno o más anillos condensados, en que al menos uno es de naturaleza aromática, por ejemplo fenilo, bencilo, naftilo o indanilo. Se prefiere el grupo fenilo.

El término “heteroarilo” significa un radical hidrocarbonado cíclico aromático formado por uno o más anillos condensados, en que al menos uno es de naturaleza aromática y lleva como mínimo un heteroátomo seleccionado entre N, O o S, por ejemplo piridilo, pirimidilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tienilo, furilo o imidazolilo. El grupo heteroarilo preferido es piridilo.

El término “heterociclo saturado de cinco o seis miembros” representa por ejemplo pirrol-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, 1-oxotiomorfolin-4-ilo o 1,1-dioxo-tiomorfolin-4-ilo. Los grupos heterocíclicos preferidos son pirrol-1-ilo o piperidin-1-ilo.

El término “sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables” engloba sales con ácidos inorgánicos y orgánicos tales como los ácidos clorhídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, cítrico, fórmico, fumárico, maleico, acético, succínico, tartárico, metanosulfónico, p-toluensulfónico y análogos.

Se prefieren los siguientes grupos de compuestos de la fórmula (I):

compuestos en que R1 es -CH2-fenilo y el anillo fenílico

está sin sustituir o sustituido con uno o dos sustitu

yentes elegidos del grupo formado por halógeno, alquilo

inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior sustituido

con halógeno o es fenilo sin sustituir o sustituido, y

la sustitución en el grupo fenilo puede ser alquilo in

ferior o halógeno.

Los siguientes compuestos se refieren a este grupo 2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-N-{cis-4-[4-(pirrolidin-1carbonil)-[1,2,3]triazol-1-il]-ciclohexil}-acetamida, 1-{cis-4-[2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-acetilamino]-ciclohexil}-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxil-fenilamida, 1-{cis-4-[2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-acetilamino]-ciclohexil}-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxil-ciclopentilamida, 2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-N-{cis-4-[4-(piperidin-1carbonil)-[1,2,3]triazol-1-il]-ciclohexil}-acetamida o 1-{cis-4-[2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-acetilamino]-ciclohexil}-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxil-dietilamida.

Compuestos en que R1 es fenilo y el anillo fenílico está sin sustituir...

1. Compuestos de fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

donde

5 R1 es -(CRR')n-arilo, -(CRR')n-heteroarilo, -(CRR')n-O-arilo o -(CRR')n-O-heteroarilo, donde los grupos arilo o heteroarilo están sin sustituir o sustituidos con uno o dos sustituyentes escogidos del grupo formado por halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno, o fenilo sustituido o sin sustituir, de modo que la sustitución en el grupo fenilo puede ser alquilo inferior o halógeno, o bien es -(CRR')n2-benzo-[1.3]dioxolilo;

R/R' son independientemente entre sí hidrógeno, alquilo infe15 rior o forman juntos un grupo cicloalquilo con el átomo de carbono al que van unidos;

R2/R3 son independientemente entre sí hidrógeno, alquilo inferior, fenilo o cicloalquilo, o pueden formar juntos un heterociclo de cinco o seis miembros con el átomo de N

20 al que van unidos; n es 0 o 1; y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.

2. Compuestos de fórmula (I) como los descritos en la reivindicación 1, incluyendo todas las formas estereoisómeras, comprendiendo diastereoisómeros y enantiómeros individuales, del compuesto de la fórmula (I), así como mezclas racémicas y

no racémicas de los mismos.

3. Compuestos de fórmula (I) como los descritos en la reivindicación 1, en que R1 es -CH2-fenilo y el anillo fenílico está sin sustituir o sustituido con uno o dos sustituyentes elegidos del grupo formado por halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno o es fenilo sin sustituir o sustituido, y la sustitución en el grupo fenilo puede ser alquilo inferior o halógeno.

4. Compuestos de fórmula (I) como los descritos en la reivindicación 3, los cuales son 2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-N{cis-4-[4-(pirrolidin-1-carbonil)-[1,2,3]triazol-1-il]-ciclohexil}-acetamida, 1-{cis-4-[2-(2-cloro-6-fluorofenil)-acetilamino]-ciclo-hexil}-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxil-fenilamida, 1-{cis-4-[2-(2-cloro-6-fluorofenil)-acetilamino]-ciclohexil}1H-[1,2,3]triazol-4-carboxil-ciclopentilamida, 2-(2-cloro-6fluoro-fenil)-N-{cis-4-[4-(piperidin-1-carbonil)-[1,2,3]triazol-1-il]-ciclohexil}-acetamida o 1-{cis-4-[2-(2-cloro-6fluoro-fenil)-acetilamino]-ciclo-hexil}-1H-[1,2,3]triazol-4carboxil-dietilamida.

5. Compuestos de fórmula (I) como los descritos en la reivindicación 1, en que R1 es fenilo y el anillo fenílico está sin sustituir o sustituido con uno o dos sustituyentes elegidos del grupo formado por halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno o es fenilo sin sustituir o sustituido, y la sustitución en el grupo fenilo puede ser alquilo inferior o halógeno.

6. Compuestos de fórmula (I) como los descritos en la rei

vindicación 5, los cuales son

3'-metil-bifenil-3-carboxil-{cis-4-[4-(pirrolidin-1carbonil)-[1,2,3]triazol-1-il]-ciclohexil}-amida, 4'-fluoro-bifenil-3-carboxil-{cis-4-[4-(pirrolidin-1carbonil)-[1,2,3]triazol-1-il]-ciclohexil}-amida, 2-metoxi-N-{cis-4-[4-(pirrolidin-1-carbonil)-[1,2,3]triazol1-il]-ciclohexil}-benzamida, 3,4-dimetoxi-N-{cis-4-[4-(pirrolidin-1-carbonil)-[1,2,3]triazol-1-il]-ciclohexil}-benzamida, 4-metoxi-N-{cis-4-[4-(pirrolidin-1-carbonil)-[1,2,3]triazol1-il]-ciclohexil}-benzamida, 4-cloro-N-{cis-4-[4-(pirrolidin-1-carbonil)-[1,2,3]triazol-1il]-ciclohexil}-benzamida, 3-cloro-N-{cis-4-[4-(pirrolidin-1-carbonil)-[1,2,3]triazol-1il]-ciclohexil}-benzamida, 3-fluoro-N-{cis-4-[4-(pirrolidin-1-carbonil)-[1,2,3]triazol1-il]-ciclohexil}-benzamida, 2-fluoro-N-{cis-4-[4-(pirrolidin-1-carbonil)-[1,2,3]triazol1-il]-ciclohexil}-benzamida, 2-cloro-N-{cis-4-[4-(pirrolidin-1-carbonil)-[1,2,3]triazol-1il]-ciclohexil}-benzamida, 4-fluoro-N-{cis-4-[4-(pirrolidin-1-carbonil)-[1,2,3]triazol1-il]-ciclohexil}-benzamida o N-{cis-4-[4-(pirrolidin-1-carbonil)-[1,2,3]triazol-1-il]ciclohexil}-benzamida.

7. Compuestos de fórmula (I) como los descritos en la reivindicación 1, en que R1 es -CH(CH3)-O-fenilo y el anillo fenílico está sin sustituir o sustituido con uno o dos sustitu

yentes elegidos del grupo constituido por halógeno, alquilo

inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno o es fenilo sin sustituir o sustituido, y la sustitución en el grupo fenilo puede ser alquilo inferior o halógeno.

8. Compuesto de fórmula (I) como los descritos en la reivindicación 7, el cual es 2-(4-cloro-2-metilfenoxi)-N-{cis-4[4-(pirrolidin-1-carbonil)-[1,2,3]triazol-1-il]-ciclohexil}propionamida.

9. Compuestos de fórmula (I) como los descritos en la reivindicación 1, en que R1 es -CH2-2-benzo[1.3]dioxolilo.

10. Compuesto de fórmula (I) como los descritos en la reivindicación 9, el cual es 2-benzo[1,3]dioxol-5-il-N-{cis-4[4-(pirrolidin-1-carbonil)-[1,2,3]triazol-1-il]-ciclohexil}acetamida.

11. Compuestos de fórmula (I) como los descritos en la reivindicación 1, en que R1 es 2-benzo[1.3]dioxolilo.

12. Compuesto de fórmula (I) como los descritos en la reivindicación 11, el cual es benzo[1,3]dioxol-5-carboxil-{cis4-[4-(pirrolidin-1-carbonil)-[1,2,3]triazol-1-il]-ciclohexil}-amida.

13. Compuestos de fórmula (I) como los descritos en la reivindicación 1, en que R1 es piridinilo.

14. Compuesto de fórmula (I) como los descritos en la reivindicación 13, que es N-{cis-4-[4-(pirrolidin-1-carbonil)[1,2,3]triazol-1-il]-ciclohexil}-6-trifluorometil-nicotinamida.

15. Compuestos de fórmula (I) como los descritos en la reivindicación 1, en que R1 es -C(R,R')-fenilo y el anillo fení

lico está sin sustituir o sustituido con uno o dos sustituyentes elegidos del grupo constituido por halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno o es fenilo sin sustituir o sustituido, y la sustitución en el grupo fenilo puede ser alquilo inferior o halógeno, y R y R' forman juntos un grupo cicloalquilo con el átomo de carbono al que van unidos.

16. Compuesto de fórmula (I) como los descritos en la reivindicación 15, el cual es 1-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-ciclopentancarboxil-{cis-4-[4-(pirrolidin-1-carbonil)-[1,2,3]triazol-1-il]-ciclohexil}-amida.

17. Compuestos de fórmula (I) como los descritos en la reivindicación 1, en que R2 y R3 forman junto con el átomo de N un anillo de pirrol o piperidina.

18. Compuestos de fórmula (I) como los descritos en la reivindicación 1, en que R2 y R3 son independientemente entre sí hidrógeno, alquilo inferior, fenilo o cicloalquilo.

19. Proceso para preparar compuestos de fórmula (I) como los descritos en la reivindicación 1, que consiste en a) acoplar una sal farmacéuticamente aceptable de una amina de fórmula (II)

**(Ver fórmula)**

con un ácido carboxílico de fórmula (III)

**(Ver fórmula)**

para dar un compuesto de fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

o b) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IV)

**(Ver fórmula)**

con una amina de fórmula (V)

**(Ver fórmula)**

para dar un compuesto de fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

o c) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VI)

**(Ver fórmula)**

con una amina de fórmula (V)

**(Ver fórmula)**

para dar un compuesto de fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

donde R1 -R3 son tal como se ha descrito arriba, y, si se desea, convirtiendo el compuesto de fórmula (I) obtenido en sales de adición de ácido farmacéuticamente activas.

21. Medicamento que contiene uno o más compuestos como los

5 reivindicados en la reivindicación 1 y excipientes farmacéuticamente aceptables.

22. Medicamento según la reivindicación 21 para el tratamiento de la ansiedad, la depresión, los trastornos bipolares, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia y el dolor.

23. Uso de un compuesto como el reivindicado en la reivindicación 1 para elaborar medicamentos destinados al tratamiento de la ansiedad, la depresión, los trastornos bipolares, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia y el dolor.