DERIVADOS DE SPIRO IMIDAZOLES COMO MODULADORES DE PPAR.

Un compuesto seleccionado entre Ia, Ib y Ic: **Fórmula** donde:

n se selecciona entre 1 ó 2; m se selecciona entre 1, 2, 3, 4 y 5; cada R1 se selecciona independientemente entre hidrógeno, halo, alquilo C1-6, alquilo C1-6 halo-sustituido, alcoxi C1-6 y alcoxi C1-6 halo-sustituido; R3 se selecciona entre alquilo C1-6, alquenilo C2-8, alquilo C1-6 halo-sustituido, alquenilo C2-6 halo-sustituido, heteroaril C5-10-alquilo C0-4 y cicloalquil C3-12- alquilo C0-4; donde R2 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6; R4 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-4; R5 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6; o R4 y R5 junto con el átomo de carbono al que R4 y R5 están unidos forman carbonilo; Y es N; Z se selecciona entre un enlace, -S(O)0-2- y -CR11R12-; donde R11 y R12 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-6; A y B se seleccionan independientemente entre CH y N; 20 R6 y R7 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halo, alquilo C1-6, alquilo C1-6 halo-sustituido, alcoxi C1-6 y alcoxi C1-6 halo-sustituido; R8 s e s e l e c c i o n a e n t r e -X2CO2R13, -X2CR14R15X3CO2R13, - X2SCR14R15X3CO2R13 y -X2OCR14R15X3CO2R13; donde X2 y X3 se seleccionan independientemente entre un enlace y alquileno C1-4; y 25 R14 y R15 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4; o R14 y R15 junto con el átomo de carbono al que R14 y R15 están unidos forman un cicloalquilo C3-12; y R13 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6; R9 y R10 se seleccionan independientemente entre hidrógeno alquilo C1-6 y - OR16; donde R16 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6; y las sales, hidratos, solvatos e isómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Campo de la Invención [0001] La presente invención proporciona compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y los usos médicos de los compuestos y composiciones para tratar o prevenir enfermedades o trastornos asociados con la actividad de las familias del Receptores Activados por Proliferadores de Peroxisoma (PPAR).

Antecedentes [0002] Los Receptores Activados por Proliferadores de Peroxisomas (PPAR) son miembros de la superfamilia de receptores de hormonas nucleares, que son factores de transcripción activados por ligando que regulan la expresión génica. Ciertos PPAR están asociados con varias patologías incluyendo dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, aterosclerosis, aterogénesis, hipertrigliceridemia, insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio, enfermedades vasculares, enfermedades cardiovasculares, hipertensión, obesidad, inflamación, artritis, cáncer, enfermedad de Alzheimer, trastornos cutáneos, trastornos respiratorios, trastornos oftálmicos, IBD (enfermedad del intestino irritable), colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn. Por consiguiente, las moléculas que modulan la actividad de los PPAR son útiles como agentes terapéuticos en el tratamiento de dichas enfermedades. [0003] La Patente Europea Nº: 1619193 A describe compuestos de espiropiperidina representados por la fórmula (I) y sus usos en la prevención y/o tratamiento de enfermedades inflamatorias, enfermedades inmunes, tales como enfermedades autoinmunes, enfermedades alérgicas e infección por VIH. Winters et al (Farmaco Edizione Scientifica, 25(9): 681-693, 1970) describe la síntesis de varias espirohidantoínas de 4-piperidonas, 3-piperidonas y 3-pirrolidinonas N-sustituidas y la preparación de espirotiohidantoínas de 4-piperidonas. Se menciona la actividad antiinflamatoria de los compuestos.

DESCRIPCIÓN RESUMIDA DE LA INVENCIÓN [0004] En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos seleccionados entre las Fórmulas Ia, Ib y Ic:

**(Ver fórmula)**

5 en las que n se selecciona entre 1 ó 2; m se selecciona entre 1, 2, 3, 4 y 5; cada R1 se selecciona independientemente entre hidrógeno, halo, alquilo C1-6, alquilo C1-6 halo-sustituido, alcoxi C1-6 y alcoxi C1-6 halo-sustituido; R3 se selecciona entre alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquilo C1-6 halo-sustituido, alquenilo C2-6 halo-sustituido, heteroaril C5-10-alquilo C0-4 y cicloalquil C3-12alquilo C0-4; en las que R2 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6; R4 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6; R5 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6; o R4 y R5 junto con el átomo de carbono al que R4 y R5 están unidos forman carbonilo; Yes N y; Z se selecciona entre un enlace, -S(O)0-2- y -CR11R12-, en el que R11 y R12 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-6; A y B se seleccionan independientemente entre CH y N; R6 y R7 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halo, alquilo C1-6, alquilo C1-6 halo-sustituido, alcoxi C1-6 y alcoxi C1-6 halo-sustituido; R8 se selecciona entre -X2CO2R13, -X2CR14R15X3CO2R13, X2SCR14R15X3CO2R13 y -X2OCR14R15X3CO2R13; en los que X2 y X3 se seleccionan independientemente entre un enlace y alquileno C1-4; y R14 y R15 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-4 y alcoxi C14; o R14 y R15 junto con el átomo de carbono al que R14 y R15 están unidos forman cicloalquilo C3-12; y R13 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6; R9 y R10 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 y OR16; en el que R16 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6; e isómeros individuales y mezclas de isómeros de los mismos; y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, hidratos) de dichos compuestos.

En un segundo aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que contiene un compuesto de Fórmula I, como se expone en las reivindicaciones, mezclado con uno o más excipientes adecuados. [0006] En un tercer aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I en la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad en un animal en el que la actividad de PPAR contribuye a la patología y/o sintomatología de la enfermedad, como se expone en las reivindicaciones.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones [0007] "Alquilo" como un grupo y como un elemento estructural de otros grupos, por ejemplo, alquilo y alcoxi halo-sustituidos, puede ser de cadena lineal o ramificada. Alcoxi C1-6 incluye metoxi, etoxi y similares. Alquilo halo-sustituido incluye trifluorometilo, pentafluoroetilo y similares. [0008] "Arilo" se refiere a un conjunto de anillo aromático monocíclico o bicíclico condensado que contiene de seis a diez átomos de carbono en el anillo. Por ejemplo, arilo puede ser fenilo o naftilo, preferiblemente fenilo. "Arileno" se refiere a un radical divalente obtenido a partir de un grupo arilo. "Heteroarilo" es como se ha definido para arilo en el que uno o más de los miembros del anillo son un heteroátomo. Por ejemplo, heteroarilo incluye piridilo, indolilo, indazolilo, quinoxalinilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, benzo[1,3]dioxol, imidazolilo, benzo-imidazolilo, pirimidinilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, tienilo, etc. "Aril C6-10-alquilo C0-4 " se refiere a un arilo, como se ha descrito anteriormente, conectado a través de una agrupación alquileno. Por ejemplo, aril C6-10-alquilo C0-4 incluye fenetilo, bencilo, etc. [0009] "Cicloalquilo" se refiere a un conjunto de anillo monocíclico, bicíclico condensado o policíclico puenteado, saturado o parcialmente insaturado, que contiene el número indicado de átomos en el anillo. Por ejemplo, cicloalquilo C3-10 incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc. "Heterocicloalquilo" se refiere a cicloalquilo, como se define en esta solicitud, con la condición de que uno

o más de los carbonos indicados en el anillo se remplacen por un resto seleccionado entre -O-, -N=, -NR-, -C(O)-, -S-, -S(O)-o -S(O)2-, en el que R es hidrógeno, alquilo C1-4 o un grupo protector de nitrógeno. Por ejemplo, heterocicloalquilo C3-8, como se usa en esta solicitud para describir los compuestos de la invención, incluye morfolino, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidinilona, 1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]dec-8-ilo, etc. [0010] "Halógeno" (o halo) representa preferiblemente cloro o flúor, pero también puede ser bromo o yodo. [0011] "Tratar", "para tratar" y "tratamiento" se refieren a un método para aliviar o mitigar una enfermedad y/o sus síntomas asociados.

Descripción de las Realizaciones Preferidas [0012] La presente invención proporciona compuestos, composiciones y usos médicos para el tratamiento de enfermedades en las que la modulación de uno o más PPAR puede prevenir, inhibir o mejorar la patología y/o sintomatología de las enfermedades, que utilizan compuestos de Formula I, como se expone en las reivindicaciones. [0013] En una realización, con referencia a compuestos de las Fórmulas Ia, Ib y Ic: n se selecciona entre 1 ó 2; m se selecciona entre 1, 2 y 3; cada R1 se selecciona independientemente entre hidrógeno, halo, alquilo C1-6, alquilo C1-6 halo-sustituido, alcoxi C1-6 y alcoxi C1-6 halo-sustituido; R3 se selecciona entre alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquilo C1-6 halo-sustituido, alquenilo C2-6 halo-sustituido, -X1C(O)R2, heteroaril C5-10-alquilo C0-4 y cicloalquil C3-12-alquilo C0-4; en las que R2 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6; R4 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6; R5 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6; o R4 y R5 junto con el átomo de carbono al que R4 y R5 están unidos forman carbonilo; Y es N; Z se selecciona entre un enlace, -S(O)0-2-y -CR11R12-; en el que R11 y R12 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-6; A y B se seleccionan independientemente entre CH y N; R6 y R7 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halo, alquilo C1-6, alquilo C1-6 halo-sustituido y alcoxi C1-6; R8 se selecciona entre -X2CO2R13, -X2CR14R15X3CO2R13 y -X2OCR14R15X3CO2R13; en las que X1 y X3 se seleccionan independientemente entre un enlace y alquileno C1-4; y R14 y R15 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-4; R13 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6; y R9 y R10 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 y -OR16; en el que R16 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6. [0014] En otra realización, R1 se selecciona independientemente entre hidrógeno, halo, metoxi, trifluorometoxi...

1. Un compuesto seleccionado entre Ia, Ib y Ic:

**(Ver fórmula)**

5 donde: n se selecciona entre 1 ó 2; m se selecciona entre 1, 2, 3, 4 y 5; cada R1 se selecciona independientemente entre hidrógeno, halo, alquilo C1-6, alquilo C1-6 halo-sustituido, alcoxi C1-6 y alcoxi C1-6 halo-sustituido; R3 se selecciona entre alquilo C1-6, alquenilo C2-8, alquilo C1-6 halo-sustituido, alquenilo C2-6 halo-sustituido, heteroaril C5-10-alquilo C0-4 y cicloalquil C3-12alquilo C0-4; donde R2 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6; R4 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-4; R5 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6; o R4 y R5 junto con el átomo de carbono al que R4 y R5 están unidos forman carbonilo; Y es N; Z se selecciona entre un enlace, -S(O)0-2-y -CR11R12-; donde R11 y R12 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-6; A y B se seleccionan independientemente entre CH y N; R6 y R7 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halo, alquilo C1-6, alquilo C1-6 halo-sustituido, alcoxi C1-6 y alcoxi C1-6 halo-sustituido; R8 se selecciona entre -X2CO2R13, -X2CR14R15X3CO2R13, X2SCR14R15X3CO2R13 y -X2OCR14R15X3CO2R13; donde X2 y X3 se seleccionan independientemente entre un enlace y alquileno C1-4; y R14 y R15 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4; o R14 y R15 junto con el átomo de carbono al que R14 y R15 están

unidos forman un cicloalquilo C3-12; y R13 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6; R9 y R10 se seleccionan independientemente entre hidrógeno alquilo C1-6 y OR16;

donde R16 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6; y las sales, hidratos, solvatos e isómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos.

2. El compuesto de la reivindicación 1 en el que: n se selecciona entre 1 ó 2; m se selecciona entre 1, 2 y 3; cada R1 se selecciona independientemente entre hidrógeno, halo, alquilo C1-6, alquilo C1-6 halo-sustituido, alcoxi C1-6 y alcoxi C1-6 halo-sustituido; R3 se selecciona entre alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquilo C1-6 halo-substituido, alquenilo C2-6 halo-sustituido, heteroaril C5-10-alquilo C0-4 y cicloalquil C3-12-alquilo C0-4; donde R2 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6; R4 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6; R5 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6; o R4 y R5 junto con el átomo de carbono al que R4 y R5 están unidos forman carbonilo; Y es N; Z se selecciona entre un enlace, -S(O)0-2-y -CR11R12-; donde R11 y R12 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-6; A y B se seleccionan independientemente entre CH y N; R6 y R7 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halo, alquilo C1-6, alquilo C1-6 halo-sustituido y alcoxi C1-6; R8 se selecciona entre -X2CO2R13, -X2CR14R15X3CO2R13 y X2OCR14R15X3CO2R13; donde X2 y X3 se seleccionan independientemente entre un enlace y alquileno C1-4; y R14 y R15 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-4; R13 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6, y R9 y R10 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 y OR16;

donde R16 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6.

3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que: R1 se selecciona independientemente entre hidrógeno, halo, metoxi, trifluorometoxi y trifluorometilo; R3 se selecciona entre isobutilo, ciclopropil-metilo, ciclobutil-metilo, isopentilo, butilo, ciclopentil-metilo, 3-metil-but-2-enilo, pentilo, 2,2-dimetil-propilo, 4-fluoro-butilo, 2etil-butilo, 2-metil-pentilo, ciclohexil-metilo, 3,3-dimetil-2-oxo-butilo, pirrolil-propilo, 3trifluorometil-propilo, ciclohexil-etilo, 2-etil-hexilo, 2-metil-butilo, 3,4,4-trifluoro-but-3enilo y 3,3-dimetil-butilo; cada uno de R4 y R5 es hidrógeno o R4 y R5 junto con el átomo de carbono al que R4 y R5 están unidos forman carbonilo; y Z se selecciona entre un enlace, -S(O)2- y -CH2-.

4. El compuesto de la reivindicación 3, en el que: R9 se selecciona entre CH2C(O)OH, -CH(CH2)C(O)OH, -OC(CH2)C(O)OH, -(CH2)2C(O)OH y OCR2C(O)OH; y R9 y R10 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halo, metilo, metoxi y trifluorometilo.

5. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre: ácido (3-{3-isobutil1-[2-(4-metoxifenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-ilmetil}fenil)-acético; ácido (3-{3-isobutil-1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-sulfonil)-4-metil-fenil)-acético; ácido (3-{3-isobutil-1-[2-(4metoxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenil)-acético; ácido 2-(4{3-isobutil-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3-diaza-espiro[4.5]dec-7-ilmetil}-fenil)propiónico; ácido (3-{3-ciclopropilmetil-1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenil)-acético; ácido {3-[3-isobutil-2,4-dioxo-1-(4trifluorometoxibencil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético; ácido 2-(2-{3isobutil-1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-pirimidin4-iloxi)-2-metil-propiónico; ácido 2-(3-{3-ciclobutilmetil-1-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]2,4-dioxo-1,3-diaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenoxi)-2-metil-propiónico; ácido {3-[3ciclopropilmetil-2,4-dioxo-1-(4-trifluorometoxi-bencil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]fenil}-acético; ácido (3-{3-ciclobutilmetil-2,4-dioxo-1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenil)-acético; ácido (3-{3-ciclo-butilmetil-1-[4-(4metoxi-fenil)-butil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenil)-acético; ácido 3{3-iso-butil-1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-ilmetil}benzoico, ácido (2-{3-isobutil-1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-ilmetil}-fenil)-acético; ácido (3-{3-isobutil-1-[2-(4-metoxifenil)-etil]2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-8-sulfonil}-4-metoxi-fenil)-acético; ácido 3

(3-{3-isobutil-1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}fenil)-propiónico; ácido (3-{3-isobutil-1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il}-fenoxi)-acético; ácido 2-(3-{3-isobutil-1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenoxi)-2-metil-propiónico; ácido (5-{3isobutiril-1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-2-metilfenil)-acético; ácido (3-{3-isobutil-1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il}-5-metil-fenil)-acético; ácido (2-fluoro-5-{3-isobutil-1-[2-(4-metoxifenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenil)-acético; ácido (5-{3isobutil-1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-2trifluorometil-fenil)-acético; ácido (5-{3-isobutil-1-[2-(4-metoxifenil)-etil]-2,4-dioxo1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-2-metoxi-fenil)-acético; ácido 2-(3-{3-isobutil-1-[2-(4metoxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenil)-2-metil-propiónico; ácido (5-{3-isobutil-1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8il}-2-metil-fenoxi)-acético; ácido (2-cloro-5-{3-isobutil-1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenoxi)-acético; ácido 2-(5-{3-isobutil-1-[2-(4metoxi-fenil)etil]-2,4-di-oxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-2-metil-fenoxi)-2-metilpropiónico; ácido 2-(2-cloro-5-{3-isobutil-1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenoxi)-2-metil-propiónico; ácido 2-(2,3-difluoro-5-{3isobutil-1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}fenoxi)-2metil-propiónico; ácido (3-{3-isobutil-1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-2-oxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il}-fenil)-acético; ácido (6-{3-isobutil-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-2,4dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-piridin-2-il)-acético; ácido (2-{3-isobutil-1-[2-(4metoxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-piridin-4-il)-acético; ácido (5-{3-ciclobutilmetil-1-[2-(2,4-diclorofenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,9-triaza-espiro[4.5]dec8-il}-2-metil-fenil)-acético; ácido 2-(S-(3-ciclobutilmetil-1-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il)-2-metil-fenoxi)-2-metil-propiónico; ácido (2-cloro-5-{3-ciclobutilmetil-1-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il}-fenoxi)-acético; ácido 2-(2-cloro-5-{3-ciclobutilmetil-1-[2-(2,4dicloro-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenoxi)-2-metilpropiónico; ácido (6-{3-ciclobutilmetil-1-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-piridin-2-il)-acético; ácido (4-{3-isobutil-1-[2-(4-metoxifenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,7-triaza-espiro[4.5]dec-7-ilmetil}-fenoxi)-acético; ácido (3-{3ciclobutilmetil-1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}fenil)-acético; ácido {3-[1-[2-(4-metoxifenil)-etil]-3-(3-metil-butil)-2,4-dioxo-1,3,8triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético; ácido (3-{3-butil-1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenil)-acético; ácido 2-(4-{3-isobutil-1-[2(4-metoxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-pirimidin-2-iloxi)-2metil-propiónico; ácido 2-(6-{3-isobutil-1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-pirimidin-4-iloxi)-2-metil-propiónico; ácido 2-(4-{3ciclobutilmetil-1-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}pirimidin-2-iloxi)-2-metil-propiónico; ácido 2-(2-{3-ciclobutilmetil-1-[2-(2,4-diclorofenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-pirimidin-4-iloxi)-2-metilpropiónico; ácido 2-(6-{3-ciclobutil-metil-1-[2-(2,4-di-cloro-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-pirimidin-4-iloxi)-2-metil-propiónico; ácido {3-[3ciclobutilmetil-2,4-dioxo-1-(4-trifluorometoxibencil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]fenil}-acético; ácido {3-[3-ciclobutilmetil-2,4-dioxo-1-(4-tritluorometilbencil)-1,3,8triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético; ácido {3-[3-ciclopentilmetil-2,4-dioxo-1-(4trifluorometil-bencil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético; ácido {3-[3ciclopentilmetil-2,4-dioxo-1-(4-trifluorometoxi-bencil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]fenil}-acético; ácido {3-[1-(2,4-bis-trifiluorometil-bencil)-3-ciclopentilmetil-2,4-dioxo1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-5-il]fenil}-acético; ácido {3-[3-ciclobutilmetil-2,4-dioxo-1(3-trifluorometoxi-bencil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético; ácido (3-{3ciclobutilmetil-2,4-dioxo-1-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-ilmetil]-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il}-fenil)-acético; ácido (3-{3-ciclopropilmetil-2,4-dioxo-1-[4-(4trifluorometilfenil)-tiazol-2-ilmetil]-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}fenil)-acético; ácido {3-(3-(3-metil-but-2-enil)-2,4-dioxo-1-(4-trifluorometoxi-bencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il)-fenil}-acético; ácido {3-[1-[2-(4-bromo-fenil)-2-hidroxi-etil]-3-(3metil-butil)-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético; ácido {3-[1-[2-(4cloro-fenil)-2-hidroxi-etil]-3-(3-metil-butil)-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]fenil}-acético; ácido {3-[2,4-dioxo-3-pentil-1-(4-trifluorometoxi-bencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético; ácido {3-[3-(2,2-dimetil-propil)-2,4-dioxo-1-(4trifluorometoxi-bencil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético; ácido {3-[3-(2etil-butil)-2,4-dioxo-1-(4-trifluorometoxi-bencil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}acético; ácido {3-[3-(4-fluoro-butil)-2,4-dioxo-1-(4-trifluorometoxi-bencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético; ácido {3-[3-(4-metil-pentil)-2,4-dioxo-2-(4trifluorometoxi-bencil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético; ácido {3-[3ciclohexilmetil-2,4-dioxo-1-(4-trifluorometoxi-bencil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]fenil}-acético; ácido {3-[2,4-dioxo-3-(3-pirrol-1-il-propil)-1-(4-trifluoro-metoxi-bencil)1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético; ácido {3-[3-(3,3-dimetil-2-oxo-butil)2,4-dioxo-1-(4-trifluorometoxi-bencil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético;

ácido {3-[2,4-di-oxo-3-(4,4,4-trifluoro-butil)-1-(4-trifluorometoxi-bencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético; ácido {3-[3-(2-ciclohexil-etil)-2,4-dioxo-1-(4trifluorometoxi-bencil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético; ácido {3-[3-(2etil-hexil)-2,4-dioxo-1-(4-trifluorometoxi-bencil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}acético; ácido {3-[3-(2-metil-butil)-2,4-dioxo-1-(4-trifluorometoxi-bencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il]-fenil)-acético; ácido {3-[2,4-dioxo-3-(3,4,4-trifluoro-but-3-enil)-1(4-trifluorometoxi-bencil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético; ácido {3-[3(3,3-dimetil-butil)-2,4-dioxo-1-(4-trifluorometoxi-bencil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8il]-fenil}-acético; ácido {3-[1-(2,4-dicloro-5-fluoro-bencil)-3-(3,3-dimetil-butil)-2,4dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético; ácido {3-[1-(2,4-dicloro-5-fluorobencil)-3-(4-fluoro-butil)-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético; ácido (3-{3-ciclobutilmetil-1-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,5-triazaespiro[4.5]dec-8-il}-fenil)-acético; ácido (3-{3-ciclopentilmetil-2,4-dioxo-1-[2-(4trifluorometil-fenil)-etil]-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenil)-acético; ácido (3-{3ciclopentilmetil-1-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il)fenil)-acético; ácido (3-{3-ciclohexilmetil-1-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenil)-acético; y ácido (3-{1-[2-(4-cloro-fenil)-etil]-3ciclopentil-metil-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenil)-acético.

6. Un compuesto cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso en un método de tratamiento o prevención de dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, aterosclerosis, aterogénesis, hipertrigliceridemia, insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio, enfermedades vasculares, enfermedades cardiovasculares, hipertensión, obesidad, caquexia, inflamación, artritis, cáncer, anorexia, anorexia nerviosa, bulimia, enfermedad de Alzheimer, trastornos cutáneos, enfermedades respiratorias, enfermedades oftálmicas, enfermedades del intestino irritable, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2 o Síndrome X.

7. Un compuesto cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso en un método de tratamiento o prevención del síndrome de desgaste por VIH, enfermedad crítica de larga duración, masa muscular y/o fuerza muscular disminuida, masa corporal magra disminuida, mantenimiento de la fuerza y de la función muscular en ancianos, resistencia muscular y función muscular disminuidas o fragilidad en el anciano.

8. Uso de un compuesto con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, aterosclerosis, aterogénesis, hipertrigliceridemia, insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio, enfermedades vasculares, enfermedades cardiovasculares, hipertensión, obesidad, caquexia, inflamación, artritis, cáncer, anorexia, anorexia nerviosa, bulimia, enfermedad de Alzheimer, trastornos cutáneos, enfermedades respiratorias, trastornos oftálmicos, enfermedades del intestino irritable, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2 y Síndrome X.

9. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención del síndrome de desgaste por VIH, enfermedad crítica de larga duración, masa muscular y/o fuerza muscular disminuida, masa corporal magra disminuida, mantenimiento de la fuerza y de la función muscular en ancianos, resistencia muscular y función muscular disminuidas y fragilidad en el anciano.

10. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

11. Una combinación farmacéutica, especialmente una composición farmacéutica que comprende 1) un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y 2) al menos un ingrediente activo seleccionado de:

a) agentes antidiabéticos tales como insulina, derivados de insulina y miméticos; secretagogos de insulina tales como las sulfonilureas; por ejemplo, Glipizida, gliburida y Amarilo; ligandos insulinotrópicos del receptor de sulfonilurea tales como meglitinidas, por ejemplo, nateglinida y repaglinida; sensibilizadores de insulina tales como inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa-1B (PTP-1B) tales como PTP-112; inhibidores de la GSK3 (glucógeno sintasa quinasa-3) tales como SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-5705441 y NN-57-05445; ligandos de RXR tales como GW-0791 y AGN-194204; inhibidores del cotransportador de glucosa dependiente de sodio tales como T1095; inhibidores de la glucógeno fosforilasa A tales como BAY R3401; biguanidas tales como metformina; inhibidores de la alfa-glucosidasa tales como acarbosa; GLP-1 (péptido similar a glucagón-1), análogos de GLP-1 tales como Exendina-4 y miméticos de GLP-1; inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV tales como DPP728, vildagliptina, MK-0431, saxagliptina, GSK23A; un agente de rotura de AGE; un derivado de tiazolidona (glitazona) tal como pioglitazona, rosiglitazona o ácido (R)-1-{4-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)oxazol-4-ilmetoxi]-bencenosulfonil}-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico, un agonista de PPAR de un tipo que no sea glitazona, por ejemplo, GI-262570; b) agentes hipolipidémicos tales como inhibidores de la 3-hidroxi-3-metil-glutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa, por ejemplo, lovastatina, pitavastatina, simvastatina, pravastatina, cerivastatina, mevastatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, atorvastatina, rosuvastatina y rivastatina; inhibidores de la escualeno sintasa; ligandos de FXR (receptor X farnesoide) y LXR (receptor X del hígado); colestiramina; fibratos; ácido nicotínico y aspirina; c) un agente antiobesidad o agente regulador del apetito tal como fentermina, leptina, bromocriptina, dexanfetamina, anfetamina, fenfluramina, dexfenfluramina, sibutramina, orlistat, dexfenfluramina, mazindol, fentermina, fendimetarazina, dietilpropión, fluoxetina, bupropión, topiramato, dietilpropión, benzfetamina, fenilpropanolamina o ecopipam, efedrina, pseudoefedrina o antagonistas del receptor de canabinoides; d) agentes antihipertensivos, por ejemplo, diuréticos del asa tales como ácido etacrínico, furosemida y torsemida; diuréticos tales como derivados de tiazida, clorotiazida, hidroclorotiazida, amilorida; inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) tales como benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, moexipril, perinodopril, quinapril, ramipril y trandolapril; inhibidores de la bomba de membrana de Na-K-ATPasa tales como digoxina; inhibidores de la endopeptidasa neutra (NEP), por ejemplo, tiorfano, terteo-tiorfano, SQ29072; inhibidores de la ECE, por ejemplo, SLV306; inhibidores de la ACE/NEP tales como omapatrilat, sampatrilat y fasidotril; antagonistas de la angiotensina II tales como candesartán, eprosartán, irbesartán, losartán, telmisartán y valsartán, en particular valsartán; inhibidores de la renina tales como alisquireno, terlaquireno, ditequireno, RO 66-1132, RO-66-1168; bloqueantes de receptores -adrenérgicos tales como acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, metoprolol, nadolol, propranolol, sotalol y timolol; agentes

inotrópicos tales como digoxina, dobutamina y milrinona; bloqueantes de los canales de calcio tales como amlodipina, bepridilo, diltiazem, felodipina, nicardipina, nimodipina, nifedipina, nisoldipina y verapamilo; antagonistas del receptor de aldosterona; e inhibidores de la aldosterona sintasa; e) un compuesto de aumento del HDL; f) un modulador de la absorción de colesterol tal como Zetia y KT6-971; g) análogos y miméticos de Apo-A1; h) inhibidores de trombina tales como Ximelagatrán; i) inhibidores de la aldosterona tales como anastrazol, fadraxol, eplerenona; j) inhibidores de la agregación plaquetaria tales como aspirina, bisulfato de clopidogrel; k) estrógeno, testosterona, un modulador selectivo del receptor de estrógenos, un modulador selectivo del receptor de andrógenos; l) un agente quimioterápico tal como inhibidores de la aromatasa, por ejemplo, femara, antiestrógenos, inhibidores de la topoisomerasa I, inhibidores de la topoisomerasa II, agentes activos de microtúbulos, agentes alquilantes, antimetabolitos antineoplásicos, compuestos de platino, compuestos que disminuyen la actividad proteína quinasa tales como un inhibidor del receptor tirosina quinasa de PDGF, preferiblemente Imatinib o 4-Metil-N-[3-(4metilimidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)benzamida; y m) un agente que interacciona con un receptor de 5-HT3 y/o un agente que interacciona con un receptor de 5-HT4 tal como tegaserod, hidrogenomaleato de tegaserod, cisaprida, cilansetrón;

o, en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y opcionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable.

12. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10 o una combinación de acuerdo con la reivindicación 11, para el tratamiento o prevención de dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, aterosclerosis, hipertrigliceridemia, insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio, enfermedades vasculares, enfermedades cardiovasculares, hipertensión, obesidad, inflamación, artritis, cáncer, enfermedad de Alzheimer, trastornos cutáneos, enfermedades respiratorias, trastornos oftálmicos, enfermedades inflamatorias del intestino, IBD (enfermedad del intestino irritable), colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, afecciones en las que están implicadas una intolerancia a la glucosa, hiperglucemia y resistencia a la insulina, tales como diabetes tipo 1 y diabetes tipo 2, Alteración del Metabolismo de la Glucosa (IGM), Intolerancia a la Glucosa (IGT), Alteración de la Glucosa en Ayunas (IFG) y Síndrome X.

13. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10 o una combinación de acuerdo con la reivindicación 11, para su uso como un medicamento.

14. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10 o una combinación de acuerdo con la reivindicación 11, para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de dislipidemia, hiperlipidemia, 15 hipercolesterolemia, aterosclerosis, hipertrigliceridemia, insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio, enfermedades vasculares, enfermedades cardiovasculares, hipertensión, obesidad, inflamación, artritis, cáncer, enfermedad de Alzheimer, trastornos cutáneos, enfermedades respiratorias, trastornos oftálmicos, enfermedades inflamatorias del intestino, IBD (enfermedad del intestino irritable), colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, afecciones en las que está implicada una intolerancia a la glucosa, hiperglucemia y resistencia a la insulina, tales como diabetes tipo 1 y tipo 2, Alteración del Metabolismo de la Glucosa (IGM), Intolerancia a la Glucosa (IGT), Alteración de la Glucosa en Ayunas (IFG) y Síndrome X.