Compuestos de fórmula 1 **(Ver fórmula)**donde 5 R1 significa un grupo opcionalmente sustituido,

escogido entre alquilo C1-3, cicloalquilo C3-6, arilo C6-14, heterocicloalquilo C3-8 y heteroarilo C5-10, R2 significa hidrógeno, halógeno o un grupo escogido entre arilo C6-14, heteroarilo C5-10, -Q-CO-NR4-aril C6-14-Z1-R5 , 10 - Q-CO-NR4-heteroaril C5-10-Z1-R5, -Q-CO-NR4-Z1-R5, -Q-NR4-CO-Z1-R5, -Q-NR4-CO-X-R6, -Q-NR4-SO2-X-R7, -Q-NR4-SO2-Z1-R7 , - Q-NR4-Z1-R8, -Z1-SO2-R16, -SO2-Z1-R16, CN, CF3, NO2, -COOH, - O-alquilo C1-3, -Z1-OH, OH y CONR4R8, o un grupo escogido entre los de fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI) y (VII) **(Ver fórmula)****(Ver fórmula)**donde significa un enlace u O, Z1 significa un enlace o alquileno C1-4 opcionalmente sustituido con NH2 o alquilo C1-6, Q significa un enlace o alquilo C1-6, R4 significa H o alquilo C1-3, R5 significa NR4R8 o un grupo opcionalmente sustituido, escogido entre alquilo C1-3, cicloalquilo C3-6, arilo C6-14, heterocicloalquilo C3-8 y heteroarilo C5-10, o un grupo de fórmula (X) opcionalmente sustituido **(Ver fórmula)**R6 significa un grupo opcionalmente sustituido, escogido entre alquilo C1-5, cicloalquilo C3-6, arilo C6-14, heterocicloalquilo C3-8, heteroarilo C5-10 y bencilo, R7 significa un grupo opcionalmente sustituido, escogido entre alquilo C1-3, cicloalquilo C3-6, arilo C6-14 y heteroarilo C5-10, R8 significa H, -COCH3 o un grupo opcionalmente sustituido, escogido entre cicloalquilo C3-6, bencilo, heterocicloalquilo C3-8, arilo C6-14, heteroarilo C5-10 y alquilo C1-4, R14, R17, que pueden ser iguales o diferentes, significan H o un grupo escogido entre alquilo C1-3, cicloalquilo C3-6, arilo C6-14, heteroarilo C5-10, -CO-alquilo C1-4, -CO-NR4R8, -NR4R8, =O, CH2OH, CH2NH2, CHF y COOH o bien R14, R17 forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros, opcionalmente sustituido, que lleva hasta 2 heteroátomos elegidos entre O, N y S, R15, R18, que pueden ser iguales o diferentes, significan H o un grupo escogido entre alquilo C1-3, cicloalquilo C3-6, arilo C6-14, heteroarilo C5-10, -CO-alquilo C1-4, -CO-NR4R8, -NR4R8, =O, CH2OH, CH2NH2, CHF y COOH o bien R15, R18 forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros, opcionalmente sustituido, que lleva hasta 2 heteroátomos elegidos entre O, N y S, R16 representa H, OH, NR4R8 o un grupo opcionalmente sustituido, escogido entre alquilo C1-3, cicloalquilo C3-6, arilo C6-14, heterocicloalquilo C3-8 y heteroarilo C5-10, R19 - Q-CO-NR4-aril C6-14-Z1-R5, -Q-CO-NR4-heteroaril C5-10-Z1-R5, -Q-CO-NR4-Z1-R5, -Q-NR4-CO-Z1-R5, -Q-NR4-CO-X-R6, -Q-NR4SO2-X-R7, -Q-NR4-SO2-Z1-R7, -Q-NR4-Z1-R8, -Q-Z1-SO2-R16 , -QSO2-Z1-R16, -Q-CN, -Q-CF3, -Q-NO2, -Q-COOH, -Q-O-alquilo C1-3, -Q-Z1-OH, -Q-OH y -Q-CONR4R8, B representa heterocicloalquilo C3-8 o cicloalquilo C3-6, D representa heteroarilo C5-10 o arilo C6-14, o bien R2 significa un grupo de fórmula (VIII) o (IX) **(Ver fórmula)** donde A significa un grupo escogido entre cicloalquilo C3-6, arilo C6-14, heterocicloalquilo C3-8 y heteroarilo C5-10, W representa N, C o O, Z2 representa un enlace o alquileno C1-4, R9, R10 significan H, halógeno o un grupo escogido entre alquilo C1-3, NR4R8, =O, -alquilen C1-2-fenilo, -NR4-alquilen C1-2-fenilo, -COO-alquilo C1-5, -CO-fenilo, -CO-alquilo C1-5, -CO-Z2-cicloalquilo C3-6, arilo C6-14, heteroarilo C5-10, cicloalquilo C3-6 y heterocicloalquilo 20 C5-8 opcionalmente sustituido, R11 significa H, alquilo C1-3, R12 significa H, alquilo C1-4, -Z2-NR4R8 o -Z2-O-alquilo C1-3, o R11 y R12 forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 5 a 6 miembros que contiene N, R13 significa H, alquilo C1-3, o R13 y R12 forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene N, R3 significa H, halógeno o un grupo escogido entre SO2R4, SO2NHR4; -CH2SO2R4; -CH2SO2NR5R6, CONH2, CONHMe; NHSO2Me,COOH, CH2OH, CN, NO2, NH2, CF3, OH y OMe; y sus sales, diastereoisómeros, enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables

ÁMBITO TÉCNICO

Las fosfatidilinositol-3-cinasas (cinasas PI3) son una subfamilia de lipocinasas que catalizan la transferencia de un grupo fosfato a la posición 3' del anillo de inositol de los fosfoinosítidos (Vanhaesebroeck y Waterfield, Exp Cell Res. 1999 Nov. 25; 253(1):239-54).

Tienen un papel importante en numerosos procesos celulares, como p.ej. los de crecimiento y diferenciación celular, el control de cambios citoesqueléticos y la regulación de los procesos de transporte intracelular (Vanhaesebroeck y otros, Annu Rev Biochem. 2001; 70:535-602). En vista de su especificidad in vitro para determinados substratos fosfoinosítidos las cinasas PI3 se pueden dividir en diferentes clases. Los miembros de la clase I, regulada por receptor, son enzimas heterodímeros formados por una subunidad catalítica (p110) de 110-120 kDa de peso y una subunidad no catalítica (p50, p55, p85, p101) de 50-101 kDa de peso. La región mejor conservada en todas las cinasas PI3 es su dominio C terminal. Posee unas características estructurales que también pueden encontrarse en la mayoría de proteíncinasas conocidas, las cuales también incluyen p.ej. aminoácidos altamente conservados que son responsables de la coordinación de la molécula de ATP (Walker y otros, Nature. 1999 Nov. 18; 402(6759):313-20).

Tres de los cuatro miembros de la clase I de cinasas PI3 están unidos constitutivamente a una subunidad adaptadora de 50-85 kDa de peso, cuyo prototipo es la p85. La interacción tiene lugar a través del llamado dominio de fijación p85, que puede hallarse en las subunidades catalíticas α, β y δ de la cinasa PI3. Las tres formas están agrupadas en la clase IA, teniendo en cuenta sus características estructurales. La sub-unidad catalítica γ de la cinasa PI3, p110γ, se une en cambio a proteínas reguladoras de 101 o 84 kDa conocidas como p101 y p84. Esta división estructural entre clases IA y IB también presenta paralelismos en las propiedades funcionales de las correspondientes isoformas de la cinasa PI3 (Vanhaesebroeck y Waterfield, Exp Cell Res. 1999 Nov. 25; 253(1):239-54).

Así, las cinasas PI3 α, β y δ son activadas predominantemente por receptores tirosina-cinasa (RTKs) o por tirosinacinasas solubles. La subunidad p85 sirve de adaptador porque puede reconocer y fijar los grupos tirosina fosforilados de secuencias específicas de aminoácidos (YxxM) con sus dominios SH2. Por otra parte la PI3γ es activada principalmente por subunidades Gβγ liberadas de proteínas G heterotrímeras tras la activación de receptores heptahelicoidales. Este distinto acoplamiento a los receptores de la superficie celular combinado con una expresión más o menos limitada da forzosamente como resultado unas tareas y funciones muy diferentes para las 4 cinasas PI3 de clase I en el organismo intacto (Wymann y otros, Trends Pharmacol Sci. 2003 Jul; 24(7):366-76).

Varios hallazgos independientes indican que las cinasas PI3 de clase IA están implicadas en procesos incontrolados de crecimiento y diferenciación celular. Así, la primera actividad de cinasas PI3 detectada se relacionó con la actividad transformadora de oncogenes virales tales como p.ej. el antígeno T mediano de los virus polioma, Src tirosina-cinasas o los factores de crecimiento activados (Workman, Biochem Soc Trans. 2004 Apr; 32 (Pt 2):393-6). En muchos tumores, como p.ej. en el cáncer de mama y en el carcinoma ovárico o pancreático, se encuentra una sobreactividad de la Akt/PKB, que es activada directamente por los productos lípidos de cinasas PI3 de la clase I y así transmite las señales a la célula. Además se encontró hace poco que el gen PIK3CA codificador de p110α tiene una gran frecuencia de mutación en varios tipos de tumores, como los carcinomas de colon, mama o pulmón, de los cuales algunos ejemplos se pudieron tipificar como mutaciones activadoras (Samuels y otros, Science. 2004 Abril 23; 304(5670):554).

El miembro más reciente de las cinasas PI3 de clase IA, la PI3Kδ, se expresa más restrictivamente que las PI3Kα y β. En ratones denominados “knock-in”, en los cuales la subunidad catalítica PI3Kδ, p110δ, se había reemplazado por un mutante inactivo se demostró que este isoenzima PI3K tiene una parte específica en la transducción de señales de los linfocitos B y T tras la estimulación del receptor del antígeno (Okkenhaug y otros, Science. 2002 Agosto; 297(5583):1031-4). Estos mecanismos juegan un papel especial en enfermedades autoinmunes como p.ej. la enfermedad de Crohn o la artritis reumatoide.

La PI3Kγ es activada casi exclusivamente por receptores heptahelicoidales que se acoplan a Gi. Así, en neutrófilos de ratones que no expresan PI3Kγ no se observó ninguna formación de PI3,4,5-P3, si se estimulaban con IL-8, fMLP, LTB4 o C5a (Hirsch y otros, Science. 2000 Feb. 11; 287(5455):1049-53), lo cual indica que al menos en este tipo de células la PI3Kγ es la única isoforma de cinasa PI3 que se acopla a receptores heptahelicoidales. Además los neutrófilos y macrófagos aislados de ratones carentes de PI3Kγ mostraron mucha menor actividad quimiotáctica o producción de radicales oxígeno provocada por diversas quimiocinas y quimioatrayentes. También fue reducida la activación mediada por IgE de mastocitos aislados de ratones carentes de p110γ. Se ha argumentado que la causa podría ser un mecanismo de retroalimentación positiva, en que la PI3Kγ es activada por receptores de adenosina A3 acoplados a Gi (Laffargue y otros, Immunity. 2002 Mar.; 16(3):441-51).

A pesar de esta menor capacidad de reacción a los mediadores inflamatorios, los ratones carentes de p110γ tienen una viabilidad y un poder reproductor normales y la misma esperanza de vida que animales silvestres comparativos criados de manera idéntica. De ello se puede concluir que la PI3Kγ de la clase IB juega un papel principal en la activación de varias células inflamatorias y por tanto los inhibidores específicos de isoformas representan una posibilidad atractiva de terapia antiinflamatoria con efectos secundarios comparativamente menores (Ward y Finan, Curr Opin Pharmacol. 2003 Agosto; 3(4): 426-34). Aparte de su función en los leucocitos la PI3Kγ también parece estar involucrada en el sistema cardiovascular, a pesar de su baja expresión en los cardiomiocitos. Así pues, los ratones carentes de p110γ presentan un incremento de contractilidad del músculo cardíaco que puede explicarse presuntamente por una sobreproducción de AMPc (Crackower y otros, Cell. 2002 Sept. 20; 110(6):737-49). Solo recientemente se ha podido demostrar que la PI3Kγ también está involucrada en el desarrollo de la hipertrofia cardíaca. Así los ratones carentes de p110γ presentan una hipertrofia y una fibrosis significativamente menores en comparación con animales silvestres, según un modelo de insuficiencia cardíaca inducida por isoproterenol (Oudit y otros, Circulation 2003 Oct. 28; 108(17): 2147-52).

El problema de la presente invención consistía en proporcionar nuevos compuestos que en virtud de su eficacia farmacéutica como moduladores de cinasas PI3 se pudieran emplear en el campo terapéutico para el tratamiento de enfermedades inflamatorias o alérgicas. En este caso se pueden citar como ejemplo las enfermedades respiratorias de tipo inflamatorio y alérgico, las enfermedades inflamatorias del tracto gastrointestinal, la artritis reumatoide, las enfermedades inflamatorias y alérgicas de la piel, las enfermedades inflamatorias del ojo, las enfermedades de la mucosa nasal, las afecciones inflamatorias o alérgicas que implican reacciones autoinmunes

o la inflamación renal. ESTADO TÉCNICO ANTERIOR Los inhibidores de las cinasas PI3 para el tratamiento

de enfermedades inflamatorias son conocidos de la literatura. Así la patente WO03/072557 revela derivados de 5-feniltiazol, la patente WO 04/029055 revela azolpirimidinas condensadas y la patente WO 04/007491 revela derivados de benceno unido a azolidinona-vinilo. Los derivados de pteridinona se conocen del estado técnico previo como sustancias activas antiproliferativas. Las patentes WO 04/076454 y WO 03/020722 describen el empleo de derivados de pteridinona para el tratamiento del cáncer, de infecciones y de trastornos inflamatorios y auto-inmunes.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA PRESENTE INVENCIÓN

Sorprendentemente, se ha visto que los problemas arriba mencionados se resuelven mediante compuestos de la fórmula 1. Por consiguiente la presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula 1

**(Ver fórmula)**

1. Compuestos de fórmula 1

**(Ver fórmula)**

donde

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

20 donde significa un enlace u O, Z1 significa un enlace o alquileno C1-4 opcionalmente sustituido con NH2 o alquilo C1-6, Q significa un enlace o alquilo C1-6,

**(Ver fórmula)**

R6 significa un grupo opcionalmente sustituido, escogido entre alquilo C1-5, cicloalquilo C3-6, arilo C6-14, heterocicloalquilo C3-8, heteroarilo C5-10 y bencilo,

R7 significa un grupo opcionalmente sustituido, escogido entre alquilo C1-3, cicloalquilo C3-6, arilo C6-14 y heteroarilo C5-10,

R8 significa H, -COCH3 o un grupo opcionalmente sustituido, escogido entre cicloalquilo C3-6, bencilo, heterocicloalquilo C3-8, arilo C6-14, heteroarilo C5-10 y alquilo C1-4,

R14, R17, que pueden ser iguales o diferentes, significan H o un grupo escogido entre alquilo C1-3, cicloalquilo C3-6, arilo C6-14, heteroarilo C5-10, -CO-alquilo C1-4, -CO-NR4R8, -NR4R8, =O, CH2OH, CH2NH2, CHF y COOH o bien

R14, R17 forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros, opcionalmente sustituido, que lleva hasta 2 heteroátomos elegidos entre O, N y S,

R15, R18, que pueden ser iguales o diferentes, significan H o un grupo escogido entre alquilo C1-3, cicloalquilo C3-6, arilo C6-14, heteroarilo C5-10, -CO-alquilo C1-4, -CO-NR4R8, -NR4R8, =O, CH2OH, CH2NH2, CHF y COOH o bien

R15, R18 forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros, opcionalmente sustituido, que lleva hasta 2 heteroátomos elegidos entre O, N y S,

R16

representa H, OH, NR4R8 o un grupo opcionalmente sustituido, escogido entre alquilo C1-3, cicloalquilo C3-6, arilo C6-14, heterocicloalquilo C3-8 y heteroarilo C5-10,

R19

- Q-CO-NR4-aril C6-14-Z1-R5, -Q-CO-NR4-heteroaril C5-10-Z1-R5, -Q-CO-NR4-Z1-R5, -Q-NR4-CO-Z1-R5, -Q-NR4-CO-X-R6, -Q-NR4SO2-X-R7, -Q-NR4-SO2-Z1-R7, -Q-NR4-Z1-R8, -Q-Z1-SO2-R16 , -QSO2-Z1-R16, -Q-CN, -Q-CF3, -Q-NO2, -Q-COOH, -Q-O-alquilo C1-3, -Q-Z1-OH, -Q-OH y -Q-CONR4R8,

B representa heterocicloalquilo C3-8 o cicloalquilo C3-6, D representa heteroarilo C5-10 o arilo C6-14,

o bien R2 significa un grupo de fórmula (VIII) o (IX)

**(Ver fórmula)**

10 donde A significa un grupo escogido entre cicloalquilo C3-6,

arilo C6-14, heterocicloalquilo C3-8 y heteroarilo C5-10, W representa N, C o O, Z2 representa un enlace o alquileno C1-4,

15 R9, R10 significan H, halógeno o un grupo escogido entre alquilo C1-3, NR4R8, =O, -alquilen C1-2-fenilo, -NR4-alquilen C1-2-fenilo, -COO-alquilo C1-5, -CO-fenilo, -CO-alquilo C1-5, -CO-Z2-cicloalquilo C3-6, arilo C6-14, heteroarilo C5-10, cicloalquilo C3-6 y heterocicloalquilo

20 C5-8 opcionalmente sustituido, R11

significa H, alquilo C1-3, R12

significa H, alquilo C1-4, -Z2-NR4R8 o -Z2-O-alquilo C1-3, o R11 y R12 forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 5 a 6 miembros que contiene N, R13

25 significa H, alquilo C1-3, o R13 y R12 forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene N, R3 significa H, halógeno o un grupo escogido entre SO2R4, SO2NHR4; -CH2SO2R4; -CH2SO2NR5R6, CONH2, CONHMe; NHSO2Me, 30 COOH, CH2OH, CN, NO2, NH2, CF3, OH y OMe; y sus sales, diastereoisómeros, enantiómeros, racematos,

hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables.

2. Compuestos de fórmula 1 según la reivindicación 1 en los cuales al menos R2 o R3 significa un grupo seleccionado entre -NR4-SO2-X-R7, -NR4-SO2-Z1-R7, -Z1-SO2-R16 y -SO2-Z1-R16 .

5 3. Compuestos de fórmula 1 según una de las reivindicaciones 1 o 2 en los cuales al menos R9 o R10 significa hidrógeno.

4. Compuestos de fórmula 1 según una de las reivindicaciones 1 a 3 en los cuales R1 significa alquilo C1-3.

5. Compuestos de fórmula 1 según una de las reivindicacio

10 nes 1 a 4 enlos cuales R2 significa un grupo seleccionado entre -CO-NR4-aril C6-14-Z1-R5, -CO-NR4-Z1-R5, -NR4-CO-Z1-R5, -NR4-CO-X-R6, -NR4-SO2-Z1-R7, -Z1-SO2-R16 , NO2 y CONR4R8 o un grupo de fórmula (III) o (IV)

**(Ver fórmula)**

15 donde X significa un enlace u O, Z1 significa un enlace o alquileno C1-3, R4 significa H, R5 significa NR4R8 o un grupo opcionalmente sustituido,

20 escogido entre cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo C3-8 y heteroarilo C5-10, o un grupo opcionalmente sustituido de fórmula (X)

**(Ver fórmula)**

R6 significa alquilo C1-5, 25 R7 significa un grupo opcionalmente sustituido, escogido

entre alquilo C1-3 y fenilo, R8 significa H, R14, R17, que pueden ser iguales o diferentes, significan H,

cicloalquilo C3-6, u =O, 30 R15, R18, que pueden ser iguales o diferentes, significan H o COOH o bien

**(Ver fórmula)**

donde A significa un grupo escogido entre cicloalquilo C3-6, arilo C6-14, heterocicloalquilo C3-8 y heteroarilo C5-10, W significa N, C u O, 10 Z2 significa un enlace o alquileno C1-4,

R9, R10 significan H, halógeno o un grupo escogido entre alquilo C1-3, NR4R8, =O, -alquilen C1-2-fenilo, -NR4-alquilen C1-2-fenilo, -COO-alquilo C1-5, -CO-fenilo, -CO-alquilo C1-5, -CO-Z2-cicloalquilo C3-6, arilo C6-14,

15 heteroarilo C5-10, cicloalquilo C3-6 y heterocicloalquilo C5-8 opcionalmente sustituido, R11

significa H, alquilo C1-3, R12

significa H, alquilo C1-4, -Z2-NR4R8 o -Z2-O-alquilo C1-3, o R11 y R12 forman un anillo heterocíclico opcionalmente susti20 tuido de 5 a 6 miembros que contiene N, R13

significa H, alquilo C1-3, o R13 y R12 forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene N.

6. Compuestos de fórmula 1 según una de las reivindicacio25 nes 1 a 5 como composiciones farmacéuticas.

7. Uso de los compuestos de la fórmula 1 según una de las reivindicaciones 1 a 6, para preparar una composición farmacéutica destinada al tratamiento de enfermedades cuya patología implica una actividad de cinasas PI3 y a las cuales pue

30 den aportar un beneficio terapéutico dosis terapéuticamente efectivas de los compuestos de fórmula 1.

8. Uso según la reivindicación 7, caracterizado porque las enfermedades son afecciones inflamatorias y alérgicas de las vías aéreas.

9. Uso según la reivindicación 7 u 8, caracterizado porque la enfermedad está escogida del grupo formado por bronquitis crónica, bronquitis aguda, bronquitis causada por infección bacteriana o vírica o por hongos o helmintos, bronquitis alérgica, bronquitis tóxica, bronquitis obstructiva crónica (EPOC), asma (intrínseca o alérgica), asma infantil, bronquiectasis, alveolitis alérgica, rinitis alérgica o no alérgica, sinusitis crónica, fibrosis cística o mucoviscidosis, carencia de alfa-1-antitripsina, tos, enfisema pulmonar, enfermedades pulmonares intersticiales, alveolitis, vías aéreas hiperreactivas, pólipos nasales, edema pulmonar, pneumonitis de diferente origen, p.ej. pneumonitis inducida por radiación

o causada por aspiración o infección, colagenosis tales como lupus eritematoso, esclerodermia sistémica, sarcoidosis y enfermedad de Boeck.

10. Formulaciones farmacéuticas caracterizadas porque contienen uno o más compuestos de fórmula 1, según una de las reivindicaciones 1 a 5.

11. Composición farmacéutica que, además de un compuesto de fórmula 1 según una de las reivindicaciones 1 a 5, contiene un compuesto farmacéuticamente activo seleccionado del grupo formado por betamiméticos, anticolinérgicos, corticosteroides, inhibidores de PDE4, antagonistas de LTD4, inhibidores de EGFR, agonistas de dopamina, agentes antialérgicos, antagonistas del PAF e inhibidores de cinasas PI3, y también combinaciones de dos o tres sustancias activas.

12. Compuestos de fórmula Z9

donde R1 y R3 tienen los significados arriba indicados y sus sales, diastereoisómeros, enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables.

13. Compuestos de fórmula Z12

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

donde R1 y R3 tienen los significados arriba indicados y sus sales, diastereoisómeros, enantiómeros, racematos, hidratos o solva

10 tos farmacéuticamente aceptables.

14. Compuestos de fórmula Z13

15. Compuestos de fórmula Z16

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

15 donde R1 y R3 tienen los significados arriba indicados y sus sales, diastereoisómeros, enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables.