Un compuesto, según la fórmula I, **(Ver fórmula)**Fórmula I en donde,

R1, es hidrógeno, halógeno, -CF3, -OCF3, alquilo, alcoxi, -Si(CH3)3, alquilen C1-C4-CN, -CN ó -OCHF2; R2, es hidrógeno, halógeno, -CF3, -OCF3, alquilo, alcoxi ó -CN; ó, de una forma alternativa, R1 y R2, son contiguas y, conjuntamente con el átomo de carbono al cual se encuentran éstas unidas, forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, el cual se encuentra insustituido o sustituido, de una a tres veces, con halógeno ó alquilo; X, es hidrógeno, flúor ó cloro; A, es alquileno C1-C6, el cual se encuentra insustituido o sustituido una vez o dos veces, por hidroxi; y a todas las sales farmacéuticamente aceptables de éstos

La presente invención, se refiere a nuevos derivados de pirimidilo, a un procedimiento para su fabricación, a composiciones farmacéuticas que los contienen, y a su fabricación, así como al uso de estos compuestos como agentes farmacéuticamente activos.

Antecedentes y trasfondo de la invención

Las proteína-quinasas (“PKs”), son enzimas que catalizan la fosforilación de grupos hidroxi en residuos de proteínas de tirosina, serina, y treonina (Hunter, T., Cell 50 (1987) 823 – 829). Las consecuencias de esta actividad aparentemente simple, asombrosas, crecimiento celular, diferenciación celular y proliferación celular, es decir, virtualmente, todos los aspectos de la vida celular, de una forma u otra, en dependencia de la actividad PK. Adicionalmente, además, la actividad PK anormal, se ha relacionado con una multitud de trastornos, que van desde las enfermedades que no constituyen una amenaza para la vida, tales como la psoriasis, hasta las enfermedades extremadamente virulentas, tales como el glioblastoma (cáncer cerebral).

Las PKs, pueden dividirse en dos clases, las proteínas tirosina quinasas (PTks) y las serina-treonina quinasas (STKs).

Uno de los primeros aspectos de la actividad PTK, es su implicación con los receptores del factor de crecimiento. Los receptores del factor de crecimiento, son las proteínas de superficie celular. Cuando éstas se encuentran enlazadas mediante un ligando del factor de crecimiento, los receptores del factor de crecimiento, se convierten en una forma activa, la cual interacciona con proteínas, en la superficie interior de una membrana celular. Esto conduce a una fosforilación en los residuos de tirosina, del receptor y de otras proteínas, y la formación, en el interior de la célula, de complejos con una variedad de moléculas de señalización citoplásmica, las cuales, a su vez, efectúan numerosas respuestas celulares, tales como la división (proliferación) celular, la diferenciación celular, el crecimiento celular, la expresión de efectos metabólicos al microentorno ambiental extracelular, etc. Para una discusión más completa, véase Schlessinger, J. y Ullrich, A., Neuron, 9 (1992) 383-391, el cual se incorpora aquí, a título de referencia, incluyendo cualesquiera dibujos o figuras, como si se expusieran en su totalidad.

Los receptores del factor de crecimiento con actividad PTK (“RTKs”), se conocen como tirosinas quinasa receptoras (o receptores de tirosina quinasas. Éstos comprenden una amplia familia de receptores transmembranarios con diversa actividad biológica. Actualmente, se han identificado por lo menos diez y nueve (19) subfamilias distintas de RTKs. Un ejemplo de de éstas, es la subfamilia designada como RTKs “HER”, la cual incluyen al EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico), HER2 (receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico), HER3 y HER4. Estos RTK, consisten en un dominio de enlace de ligandos extracelulares glicosilados, un dominio transmembranario, y un dominio catalítico citoplásmico intracelular, que pueden fosforilar los residuos de tirosina en proteínas.

Otra subfamilia de RTK, es a la que se le hace referencia como el grupo receptor de factor de crecimiento derivado de plaquetas (“PDGFR”), el cual incluye a los PDFFR alfa, PDGFR beta, al receptor del factor estimulante de colonias 1, (CSF-1R), c-kit y flt-3. Estos receptores, consisten en dominios extracelulares glicosilados, compuestos por 5 bucles similares a la inmunoglobulina y un dominio intracelular, en donde, el dominio de tirosina quinasa, se encuentra interrumpido por un dominio inerte de quinasa.

Otro grupo, el cual, debido a su similitud con la subfamilia PDGFR, se encuentra algunas veces subsumido en éste último grupo, es la subfamilia de receptores de quinasa de hígado fetal (“Flk”). Este grupo, el cual contiene bucles extracelulares de inmunoglobulina, constituidos por un receptor de dominio de inserto de quinasa / quinasa 1 del hígado (KDR/Flk-1), tirosina quinasa fms-like 1 (Flt-1 y Flt4). El análogo humano para FLK-1, es el receptor que contiene el dominio de inserto de quinasa KDR, el cual se conoce, también, como receptor 2 del factor de crecimiento celular endotelial vascular o VEGFR-2, puesto que éste enlaza al VEGF, con una alta afinidad.

De los tres receptores de PTK (proteinas tirosina quinasas) para VEGFR identificados EGFR-1 (Flt-1); VEGRF-2 (Flk-1 ó KDR) y VEGFR-3 (Flt-4), el VEGFR-2 es de un interés peculiar.

El proceso de la agiogénesis, es el desarrollo de vasos de sangre nuevos, generalmente, capilares, procedentes de una vasculatura pre-existente. La angiogénesis, se define como involucrando a (i) una activación de las células endoteliales; (ii) una permeabilidad vascular incrementada

(iii) una disolución subsiguiente de la membrana vítrea y extravasaciones de componentes de plasma, conduciendo a la formación de una matriz provisional extracelular de gel de fibrina; (iv) proliferación y movilización de células endoteliales; (vi) formación de un bucle de capilaridad; y /

o (vii) deposición de la membrana vítrea y recrutamiento de las células perivasculares a vasos de nueva formación.

La angiogénesis normal, se activa durante el crecimiento de tejido, a partir del desarrollo embrionario, a través de la madurez y, a continuación, ésta entra en un período de relativa quiescencia durante la edad adulta.

La angiogénesis normal, se activa, también, durante el curado de las heridas, y en ciertas etapas del ciclo reproductivo de las mujeres. La angiogénesis inapropiada o patológica, se ha venido asociando con algunos estados de enfermedades, incluyendo a varias retinopatías; enfermedades neuropatológicas como la apoplejía, la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad neuromotora, la enfermedad isquémica, la ateroesclerosis; los trastornos inflamatorios crónicos; la artritis reumatoidea y el cáncer. El rol interpretativo de la angiogénesis, en estados de enfermedad, se discute, por ejemplo, en Fan, T.P., et al., Trends in Pharmacol Sci. 16 (1995) 57-66; Folkman, J., Nature Medicine 1 (1995) 27-31, y en Greenberg, D.A., et al., Nature 438 (2005) 954-959.

Se ha propuesto que, varios tipos de receptor de tirosina quinasas, y los factores de crecimiento que se encuentran enlazados con éstos, juegan un rol interpretativo en la angiogénesis, si bien, algunos de éstos, pueden promocionar la angiogénesis directamente (Mustonen, T., et al., J. Cell Biol. 129 (1995) 895-898). Uno de estos tipos de receptores de tirosina quinasas, es la quinasa del hígado fetal 1, a la cual se le hace también referencia como FLK-1. El análogo humano de la FLK-1, es el receptor que contiene el dominio de inserto de quinasa KDR, el cual se conoce, también, como receptor 2 del factor de crecimiento celular endotelial vascular o VEGFR-2, puesto que éste enlaza al VEGF, con una alta afinidad. Finalmente, la versión múrida de este receptor, se ha denominado NYK (Oelrichs, R.B., et al., Oncogene 8 (1993) 11-15). Los VEGF y KDR son un par ligando – receptor, el cual juega un rol interpretativo vital en la proliferación de células endoteliales vasculares, y en la formación de brotes de vasos sanguíneos, a los que se les hace referencia, respectivamente, como vasculogénesis y angiogénesis.

La angiogénesis, se caracteriza por una actividad excesiva del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). El VEGF, consiste, en realidad, en una familia de ligandos (Klagsbrun, M., et al., Cytokine & Growth Factor Reviews 7 (1996) 259-270). El VEGF, enlaza al receptor de tirosina quinasa transmembranaria de alta afinidad, KDR, y la tirosina quinasa fms-like 1 relacionada, también conocida como Flt-1 ó receptor 1 del factor de crecimiento celular endotelial vascular (VEGFR-1). Los experimentos de cultivos celulares y de bloqueo de genes, indican el hecho de que, cada receptor, contribuye a diferentes aspectos de la angiogénesis. El KDR, mediatiza la función mitogénica del VEGF, mientras que, el Flt-1, parece modular las funciones no mitogénicas, tales como aquéllas asociadas con la adhesión celular. La inhibición del KDR, por lo tanto, modula el nivel de la actividad mitogénica del VEGF. De hecho, el crecimiento tumoral, ha mostrado ser susceptible a los efectos antiangiogénicos de los antagonistas de los receptores de VEGF (Kim, K.J., et al., Nature 362 (1993) 841-844).

Las formaciones tumorales (turnouts) sólidas, pueden por...

1. Un compuesto, según la fórmula I,

**(Ver fórmula)**

Fórmula I

en donde,

R1, es hidrógeno, halógeno, -CF3, -OCF3, alquilo, alcoxi, -Si(CH3)3, alquilen C1-C4-CN, -CN ó -OCHF2;

R2, es hidrógeno, halógeno, -CF3, -OCF3, alquilo, alcoxi ó -CN;

ó, de una forma alternativa, R1 y R2, son contiguas y, conjuntamente con el átomo de carbono al cual se encuentran éstas unidas, forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, el cual se encuentra insustituido o sustituido, de una a tres veces, con halógeno ó alquilo;

X, es hidrógeno, flúor ó cloro;

A, es alquileno C1-C6, el cual se encuentra insustituido o sustituido una vez o dos veces, por hidroxi; y a todas las sales farmacéuticamente aceptables de éstos.

2. Los compuestos según la reivindicación 1, en donde,

R1, es hidrógeno, CF3, -OCF3, alquilo, -Si(CH3)3, ó alquilen C1-C4-CN;

R2, es hidrógeno, halógeno ó alcoxi;

o de una forma alternativa, R1 y R2, son contiguas y,

conjuntamente con el átomo de carbono al cual se encuentran

éstas unidas, forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, el cual se encuentra insustituido o sustituido, de una a dos veces, con flúor ó alquilo;

X, es hidrógeno, flúor ó cloro;

A, es alquileno C1-C6, el cual se encuentra insustituido o sustituido una vez o dos veces, por hidroxi.

3. Un compuesto, según la fórmula I-a,

**(Ver fórmula)**

Fórmula I-a en donde,

R1, es hidrógeno, -CF3, -OCF3, alquilo ó alquilen C1-C4-CN;

R2, es hidrógeno, halógeno ó alcoxi;

o de una forma alternativa, R1 y R2, son contiguas y, conjuntamente con el átomo de carbono al cual se encuentran éstas unidas, forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, el cual se encuentra insustituido o sustituido, de una a dos veces, con flúor ó alquilo;

X, es hidrógeno, flúor ó cloro; y A, es alquileno C1-C6, el cual se encuentra insustituido o sustituido una vez o dos veces por hidroxi. 4. Un compuesto de la reivindicación 1, según la fórmula I,

**(Ver fórmula)**

Fórmula I-b en donde,

R1, es hidrógeno, -CF3, -OCF3, alquilo ó alquilen C1-C4-CN;

R2, es hidrógeno, halógeno ó alcoxi;

o de una forma alternativa, R1 y R2, son contiguas y, conjuntamente con el átomo de carbono al cual se encuentran éstas unidas, forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, el cual se encuentra insustituido o sustituido, de una a dos veces, con flúor ó alquilo;

X, es hidrógeno, flúor ó cloro; y

A, es alquileno C1-C6, el cual se encuentra insustituido o sustituido una vez o dos veces, de una forma preferible, una vez, por hidroxi.

5. Los compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde,

R1, es hidrógeno, CF3, -OCF3 ó alquilo, y

R3, es hidrógeno, halógeno ó alquilo.

6. Los compuestos, según la reivindicación 1,

seleccionados de entre el grupo consistente en de la fórmula 1-{4-[2-(3-Hidroxi-propilamino)-pirimidin-4-iloxi]-fenil}-3-(4-trifluorometoxi-fenil)-urea; 1-(4-tert. Butil-fenil)-3-{4-[2-(3-hidroxipropilamino)-pirimidin-4-iloxi]-fenil}-urea; 1-(4-Cloro-fenil)-3-{4-[2-(3-hidroxi-propilamino)pirimidin-4-iloxi]-fenil}-urea; 1-{4-[2-(3-Hidroxi-propilamino)-pirimidin-4-iloxi]

fenil}-3-fenil-urea;

1-{4-[2-(3-Hidroxi-propilamino)-pirimidin-4-iloxi]fenil}-3-(4-trimetilsilanil-fenil)-urea; 1-[4-(Ciano-dimetil-metil)-fenil]-3-{4-[2-(3-hidroxipropilamino)-pirimidin-4-iloxi]-fenil}-urea; 1-[3-(Ciano-dimetil-metil)-fenil]-3-{4-[2-(3-hidroxipropilamino)-pirimidin-4-iloxi]-fenil}-urea; 1-[3-(Ciano-metil-metil)-fenil]-3-{4-[2-(3-hidroxipropilamino)-pirimidin-4-iloxi]-fenil}-urea; 1-{3-Cloro-4-[2-(3-hidroxi-propilamino)-pirimidin-4iloxi]-fenil}-3-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-urea; 1-{2-Cloro-4-[2-(3-hidroxi-propilamino)-pirimidin-4iloxi]-fenil}-3-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-urea; 1-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{3-fluoro-4-[2-(3hidroxi-propilamino)-pirimidin-4-iloxi]-fenil}-urea; 1-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{2-fluoro-4-[2-(3hidroxi-propilamino)-pirimidin-4-iloxi]-fenil}-urea; 1-{4-[2-(3-Hidroxi-propilamino)-pirimidin-4-iloxi]fenil}-3-(2-metoxi-5-trifluorometil-fenil)-urea; 1-{4-[2-(3-Hidroxi-propilamino)-pirimidin-4-iloxi]fenil}-3-(3-trifluorometoxi-fenil)-urea; 1-(3-tert. Butil-fenil)-3-{4-[2-(3-hidroxi-propilamino)-pirimidin-4-iloxi]-fenil}-urea; 1-{4-[2-(3-Hidroxi-propilamino)-pirimidin-4-iloxi]fenil}-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea; 1-(2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-3-{4-[2-(3-hidroxipropilamino)-pirimidin-4-iloxi]-fenil}-urea; 1-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{4-[2-(3-hidroxi

propilamino)-pirimidin-4-iloxi}-fenil}-urea;

1-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{4-[2-(4-hidroxibutilamino)-pirimidin-4-iloxi]-fenil}-urea; 1-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{4-[2-(2-hidroxietilamino)-pirimidin-4-iloxi]-fenil}-urea; 1-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{4-[2-(3-hidroxibutilamino)-pirimidin-4-iloxi]-fenil}-urea; 1-(2-Cloro-5-trifluorometil-fenil)-3-{4-[2-(3-hidroxipropilamino)-pirimidin-4-iloxi]-fenil}-urea; 1-{4-[2-(2-Hidroxi-etilamino)-pirimidin-4-iloxi]fenil}-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea; 1-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{4-[2-((R)-2hidroxi-1-metiletilamino)-pirimidin-4-iloxi]-fenil}-urea; 1-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{4-[2-((R)-2hidroxi-propilamino)-pirimidin-4-iloxi]-fenil}-urea; 1-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{4-[2-(2-hidroxi1,1-dimetiletilamino)-pirimidin-4-iloxi]-fenil}-urea;

1-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{4-[2-((S)-1hidroximetil-2-metilpropilamino)-pirimidin-4-iloxi]-fenil}urea;

1-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{4-[2-((R)-1hidroximetil-2,2-dimetil-propilamino)-pirimidin-4-iloxi]fenil}-urea;

1-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{4-[2-((S)-1hidroximetil-2,2-dimetil-propilamino)-pirimidin-4-iloxi]fenil}-urea;

1-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{4-[2-((R)-1hidroximetil-2-metilpropilamino)-pirimidin-4-iloxi]-fenil}urea;

1-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{4-[2-((S)-2hidroxi-propilamino)-pirimidin-4-iloxi]-fenil}-urea; y 1-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{4-[2-((S)-2hidroxi-1-metiletilamino)-pirimidin-4-iloxi]-fenil}-urea; 1-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{4-[2-(2-hidroxi1-hidroximetiletilamino)-pirimidin-4-iloxi]-fenil}-urea;

1-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{4-[2-((1R,2R)-2hidroxi-1-hidroximetil-propilamino)-pirimidin-4-iloxi]fenil}-urea;

1-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{4-[2-((1S,2S)-2hidroxi-1-hidroximetil-propilamino)-pirimidin-4-iloxi]fenil}-urea;

1-(2,2-Difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-3-{4-[2-(3hidroxi-propilamino)-pirimidin-4-iloxi]-fenil}-urea; y 1-(3,3-Dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-3-{4-[2-(3hidroxi-propilamino)-pirimidin-4-iloxi]-fenil}-urea; 1-{4-[6-(2-Hidroxi-etilamino)-pirimidin-4-iloxi]fenil}-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea; 1-{4-[6-(3-Hidroxi-propilamino)-pirimidin-4-iloxi]fenil}-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea; 1-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{4-[6-(2-hidroxietilamino)-pirimidin-4-iloxi}-fenil}-urea; y 1-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{4-(6-(3-hidroxipropilamino)-pirimidin-4-iloxi]-fenil}-urea. 7. Un procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula I, mediante la reacción de un compuesto de la fórmula IV

**(Ver fórmula)**

Fórmula IV

en donde, R1, R2 y X, tienen los significados proporcionados para la fórmula I, en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula IVa

**(Ver fórmula)**

Fórmula IV-a, para proporcionar el compuesto de la fórmula I,

**(Ver fórmula)**

Fórmula I, en donde, R1, R2 y A, tienen los significados proporcionados para la fórmula I, en la reivindicación 1.

8. Una composición farmacéutica, la cual contiene uno

o más compuestos en concordancia con las reivindicaciones 1 a 6, como ingredientes activos, conjuntamente con portadores farmacéuticamente activos.

9. La composición farmacéutica, según la reivindicación 8, para el tratamiento del cáncer.