Un compuesto de formula (I) **Fórmula** en la que: * R1 se selecciona del grupo que consiste en atomos de hidrogeno y grupos alquilo C1-8,

que estan opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes seleccionados de atomos de halogeno y grupos hidroxi, alcoxi C1-8, alquiltio C1-8, hidroxicarbonilo y alcoxicarbonilo C1-8; * R2 representa un radical heteroarilo que contiene N monociclico o policiclico de 5 a 14 miembros que comprende al menos un anillo heteroaromatico y que contiene al menos un heteroatomo seleccionado de O, S y N opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de atomos de halogeno y grupos alquilo C1-8; R3 representa un atomo de hidrogeno o un grupo acilo C2-12; R4 representa un grupo de formula: G-L1-(CRR'')nen donde n es un numero entero de 1 a 3; R y R'' se seleccionan independientemente del grupo que consiste en atomos de hidrogeno y grupos alquilo C1-8; L1 es un fragmento enlazador seleccionado del grupo que consiste en un enlace directo, grupos -O-, -O-(CO)-, - (CO)O-, y -O(CO)O-; G se selecciona de radicales alquilo C1-8, cicloalquilo C3-7, heterociclilo C3-10, en el que uno o mas de los atomos de carbono estan reemplazados por un heteroatomo seleccionado de N, O o S, un grupo arilo monociclico o policiclico C5-C14 y un radical heteroarilo de 5 a 14 miembros que comprende al menos un anillo heteroaromatico y que contiene al menos un heteroatomo seleccionado de O, S y N, donde dichos grupos estan opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes seleccionados de: * atomos de halogeno; * grupos alquilo C1-8 y alquenilo C2-8, que estan opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes seleccionados de atomos de halogeno; y * grupos hidroxi, alcoxi C1-8, ciano y cicloalquiloxi C3-7; y sus sales o N-oxidos farmaceuticamente aceptables

La presente invención se refiere a nuevos derivados de piridazin-3(2H)-ona terapéuticamente útiles, a procedimientos para su preparación y a composiciones farmacéuticas que los contienen. Estos compuestos son inhibidores potentes y selectivos de la fosfodiesterasa 4 (PDE4) y, por tanto, son útiles en el tratamiento, prevención

o supresión de estados patológicos, enfermedades y trastornos que se sabe son susceptibles de mejorar por la inhibición de la PDE4.

Las fosfodiesterasas (PDE) comprenden una superfamilia de enzimas responsables de la hidrólisis e inactivación de los segundos mensajeros: el monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) y el monofosfato de guanosina cíclico (cGMP). Hasta ahora se han identificado una vez familias diferentes de PDE (PDE1 a PDE11) que difieren en preferencia por el sustrato, actividad catalítica, sensibilidad a activadores e inhibidores endógenos y genes que las codifican.

La familia de la isoenzima PDE4 presenta una alta afinidad para el AMP cíclico, pero tiene una débil afinidad para el GMP cíclico. Un aumento del AMP cíclico causado por la inhibición de la PDE4 está asociado con la supresión de la activación celular en una amplia gama de células inmunes e inflamatorias, incluyendo linfocitos, macrófagos, basófilos, neutrófilos, y eosinófilos. Además, la inhibición de la PDE4 disminuye la liberación de la citoquina Factor de Necrosis Tumoral º (FNTº). La biología de la PDE4 está descrita en varias revisiones recientes, por ejemplo M.

D. Houslay, Prog. Nucleic. Acid Res. Mol. Biol. 2001, 69, 249-315; J. E. Souness et al. Immunopharmacol. 2000 47, 127-162; o M. Conti y S. L. Jin, Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. 1999, 63, 1-38.

En vista de estos efectos fisiológicos, se han descrito recientemente inhibidores de la PDE4 de estructuras químicas variadas para el tratamiento o prevención de enfermedades inflamatorias crónicas y agudas y de otros estados patológicos, enfermedades y trastornos que se sabe son susceptibles de mejorar por inhibición de la PDE4. Véanse, por ejemplo, las patentes US 5449686, US 5710170, WO 98/45268, WO 99/06404, WO 01/57025, WO 01/57036, WO 01/46184, WO 97/05105, WO 96/40636, WO 03/097613, US 5786354, US 5773467, US 5753666, US 5728712, US 5693659, US 5679696, US 5596013, US 5541219, US 5508300, US 5502072 o H. J. Dyke y J. G. Montana, Exp. Opin. Invest. Drugs 1999, 8, 1301-1325.

Actualmente están en fase de desarrollo activo unos cuantos compuestos que tienen la capacidad de inhibir selectivamente la fosfodiesterasa 4. Ejemplos de estos compuestos son cipamfilina, arofilina cilomilast, roflumilast, mesopram y pumafentrina.

Las solicitudes de patente internacional WO 03/097613 A1, WO 2004/058729 A1 y WO 2005/049581 A1describen derivados de piridazin-3(2H)-ona como inhibidores potentes y selectivos de PDE4. Los autores de la presente invención han encontrado ahora que los compuestos de fórmula (I), descritos con más detalle a continuación, tienen propiedades sorprendente y particularmente ventajosas.

Se sabe que el desarrollo clínico en el hombre de inhibidores tempranos de PDE4, tal como rolipram, ha sido impedido por la aparición de efectos secundarios, tales como náuseas y vómitos, a niveles terapéuticos en el plasma (Curr. Pharm. Des. 2002, 8,1255-96). Los compuestos descritos en la presente invención son inhibidores potentes y selectivos de PDE4 que se hidrolizan generalmente. Esta propiedad particular proporciona compuestos con una elevada actividad local y poca o ninguna acción general, evitando o reduciendo el riesgo de efectos secundarios generales no deseados, y haciéndolos útiles para el tratamiento o prevención de estos estados patológicos, enfermedades y trastornos, in particular asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, artritis reumatoide, dermatitis atópica, psoriasis o enfermedad del intestino irritable.

Los compuestos de la presente invención también pueden usarse en combinación con otros fármacos que se sabe son eficaces en el tratamiento de estas enfermedades. Por ejemplo, pueden usarse en combinación con esteroides

o agentes inmunosupresores, tales como ciclosporina A, rapamicina, bloqueadores del receptor de las células T, agonistas º2-andrenérgicos o antagonistas de receptores muscarínicos M3. En este caso, la administración de los compuestos permite una reducción de la dosis de los otros fármacos, impidiendo de este modo la aparición de los efectos secundarios indeseados asociados, tanto con los esteroides como con los agentes inmunosupresores.

Actualmente se están desarrollando activamente algunos compuestos que tienen la capacidad de inhibir selectivamente fosfodiesterasa 4. Son ejemplos de estos compuestos la cipamfilina, la arofilina, el cilomilast, el roflumilast, el mesopram y la pumafentrina.

Las solicitudes internacionales WO 03/097613 A1, WO 2004/058729 A1 y WO 2005/049581 describen derivados de piridazin-3(2H)-ona como inhibidores potentes y selectivos de PDE4. Ahora se ha encontrado que los compuestos de fórmula (I) descritos con más detalle más abajo tienen propiedades sorprendentes y particularmente ventajosas.

Se sabe que el desarrollo clínico de los primeros inhibidores de PDE4 tales como rolipram en seres humanos ha

40

45

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tenido dificultades por la aparición de efectos secundarios tales como náuseas y vómitos a niveles plasmáticos terapéuticos (Curr. Pharm. Des. 2002, 8, 1255-96). Los compuestos descritos en la presente invención son inhibidores potentes y selectivos de PDE4 que se hidrolizan sistémicamente. Esta propiedad particular aporta a los compuestos una alta actividad local y poca o ninguna acción sistémica, evitando o reduciendo el riesgo de efectos secundarios sistémicos no deseados, y los hace útiles para el tratamiento o la prevención de estos estados patológicos, enfermedades y trastornos, en particular asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, artritis reumatoide, dermatitis atópica, psoriasis o enfermedad del intestino irritable.

Los compuestos de la presente invención también se pueden usar en combinación con otros fármacos que se sabe que son eficaces en el tratamiento de estas enfermedades. Por ejemplo, se pueden usar en combinación con esteroides o agentes inmunosupresores, tales como ciclosporina A, rapamicina, bloqueantes de los receptores de células T, agonistas º2-adrenérgicos o antagonistas de receptores muscarínicos M3. En este caso, la administración de los compuestos permite una reducción de la dosificación de los otros fármacos, previniendo así la aparición de los efectos secundarios no deseables asociados con esteroides y con inmunosupresores.

Al igual que otros inhibidores de PDE4 (véanse las referencias anteriores) los compuestos de la invención también pueden emplearse para bloquear los efectos ulcerógenos inducidos por una variedad de agentes etiológicos, tales como fármacos anti-inflamatorios (agentes anti-inflamatorios esteroides o no esteroides), estrés, amoniaco, etanol y ácidos concentrados. Dichos compuestos pueden usarse solos o en combinación con antiácidos y/o fármacos antisecretores en el tratamiento curativo o preventivo de patologías gastrointestinales como úlceras inducidas por fármacos, ulceras pépticas, úlceras relacionadas con H. Pylori, esofaguitis y la enfermedad reflujo gastro-esofágico.

Dichos compuestos también pueden usarse en el tratamiento de situaciones patológicas en las que se produce daño a las células o tejidos a través de estados como la anoxia o la producción de un exceso de radicales libres. Ejemplos de tales efectos beneficiosos son la protección del tejido cardiaco después de una oclusión de la arteria coronaria o la prolongación de la viabilidad de células y tejidos cuando los compuestos de la invención se añaden a soluciones de conservación destinadas al mantenimiento de órganos para trasplante o a fluidos, tales como sangre o esperma. También son beneficiosos en la reparación de tejidos y en la cicatrización de heridas.

Por consiguiente, la presente invención proporciona nuevos compuestos de fórmula (I):

R2

**(Ver fórmula)**

O R1HN

(I) R3

R4

de acuerdo con la reivindicación 1;

y sus sales o N-óxidos farmacéuticamente aceptables.

Otros objetivos de la presente invención son proporcionar procedimientos para preparar dichos compuestos;... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

R1

(I)

R4

5

en la que:

• R1 se selecciona del grupo que consiste en átomos de hidrógeno y grupos alquilo C1-8, que están

opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos 10 hidroxi, alcoxi C1-8, alquiltio C1-8, hidroxicarbonilo y alcoxicarbonilo C1-8;

• R2 representa un radical heteroarilo que contiene N monocíclico o policíclico de 5 a 14 miembros que comprende al menos un anillo heteroaromático y que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y

15 grupos alquilo C1-8;

R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo acilo C2-12;

R4 representa un grupo de fórmula: 20 G-L1-(CRR')nen donde

n es un número entero de 1 a 3; 25 R y R' se seleccionan independientemente del grupo que consiste en átomos de hidrógeno y grupos alquilo C1-8;

L1 es un fragmento enlazador seleccionado del grupo que consiste en un enlace directo, grupos –O-, –O-(CO)-, (CO)O-, y -O(CO)O-;

30 G se selecciona de radicales alquilo C1-8, cicloalquilo C3-7, heterociclilo C3-10, en el que uno o más de los átomos de carbono están reemplazados por un heteroátomo seleccionado de N, O o S, un grupo arilo monocíclico o policíclico C5-C14 y un radical heteroarilo de 5 a 14 miembros que comprende al menos un anillo heteroaromático y que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N, donde dichos grupos están opcionalmente sustituidos

35 con uno o más sustituyentes seleccionados de:

• átomos de halógeno;

• grupos alquilo C1-8 y alquenilo C2-8, que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes 40 seleccionados de átomos de halógeno; y

• grupos hidroxi, alcoxi C1-8, ciano y cicloalquiloxi C3-7;

y sus sales o N-óxidos farmacéuticamente aceptables. 45

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R4 representa:

G-L1-(CRR')nen donde: 50 n es un número entero de 1 a 3;

R y R' se seleccionan independientemente del grupo que consiste en átomos de hidrógeno y grupos alquilo C1-8;

55 L1 es un fragmento enlazador seleccionado del grupo que consiste en un enlace directo, grupos –O-, -O(CO)-y O(CO)O-; G se selecciona de radicales alquilo C1-8, cicloalquilo C3-7, heterociclilo C3-10, en el que uno o más de los átomos de carbono están reemplazados por un heteroátomo seleccionado de N, O o S, un grupo arilo monocíclico o policíclico C5-C14 y un radical heteroarilo de 5 a 14 miembros que comprende al menos un anillo heteroaromático y que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N, donde dichos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de:

•átomos de halógeno;

•grupos alquilo C1-8 y alquenilo C2-8, que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno; y

•grupos hidroxi, alcoxi C1-8, ciano y cicloalquiloxi C3-7.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R4 representa:

G-L1-(CRR')nen donde:

n es un número entero de 1 a 2;

R y R' se seleccionan independientemente del grupo que consiste en átomos de hidrógeno y grupos metilo;

L1 se selecciona de enlace directo y grupos –O-, -(CO)O-y -O(CO)O-; y

G se selecciona de radicales alquilo C1-8, cicloalquilo C3-7, un grupo arilo monocíclico o policíclico C5-C14 y un radical heteroarilo de 5 a 14 miembros que comprende al menos un anillo heteroaromático y que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N dichos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno o grupos alcoxi C1-8, ciano, alquilo C1-8 o –CF3.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es uno de:

4-acetil-1-etil-6-oxo-5-(quinolin-5-ilamino)-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de etilo; 4-acetil-1-etil-6-oxo-5-(piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de etilo; 4-acetil-1-etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de etilo; 4-acetil-1-etil-5-[(4-metilpiridin-3-il)amino]-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de etilo; 4-acetil-1-etil-6-oxo-5-(piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de isopropilo; 4-acetil-1-etil-6-oxo-5-(piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de bencilo; 4-acetil-1-etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de isopropilo; 4-acetil-1-etil-6-oxo-5-(piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 3-metilbutilo; 4-acetil-1-etil-6-oxo-5-(piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 2-metoxietilo; 4-acetil-1-etil-6-oxo-5-(piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de ciclopropilmetilo; 4-acetil-1-etil-6-oxo-5-(piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de metilo; 4-acetil-1-etil-6-oxo-5-(piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 2-feniletilo; 4-acetil-1-etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de bencilo; 4-acetil-1-etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de ciclohexilo; 4-acetil-1-etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de terc.butilo; 4-acetil-1-etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de ciclobutilo; 4-acetil-1-etil-5-[(4-metilpiridin-3-il)amino]-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de ciclohexilo; 4-acetil-1-etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 1-metil-2-feniletilo; 4-acetil-1-etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 1-feniletilo; 4-acetil-1-etil-5-[(4-metilpiridin-3-il)amino]-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de terc.butilo; 4-acetil-1-etil-5-[(4-metilpiridin-3-il)amino]-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 1-feniletilo; 4-acetil-1-etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de sec.butilo; 4-acetil-1-etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 2-(dimetilamino)-2-oxoetilo; 4-acetil-1-etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 2-metoxi-1-metil-2-oxoetilo; 1-etil-5-[(4-metilpiridin-3-il)amino]-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de bencilo; 1-etil-6-oxo-5-(piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de etilo; 1-etil-5-[(4-metilpiridin-3-il)amino]-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de etilo; 1-etil-6-oxo-5-(piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de isopropilo; 1-etil-6-oxo-5-(piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de piridin-2-ilmetilo; 1-etil-5-[(4-metilpiridin-3-il)amino]-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de isopropilo; 1-etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de etilo; 1-etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de isopropilo; 1-etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 3-tienilmetilo; 1-etil-5-[(4-metilpiridin-3-il)amino]-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 3-tienilmetilo; 1-etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 3-metoxibencilo; 1-etil-5-[(4-metilpiridin-3-il)amino]-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 3-metoxibencilo; 1-etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 3-clorobencilo; 1-etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 1-feniletilo; 1-etil-5-[(4-metilpiridin-3-il)amino]-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 1-feniletilo; 1-etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 1-piridin-4-iletilo; 1-etil-5-[(4-metilpiridin-3-il)amino]-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 1-piridin-4-iletilo; 1-etil-6-oxo-5-(piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 1-piridin-4-iletilo; 1-etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 2,3-dihidro-1H-inden-1-ilo; 1-etil-5-[(4-metilpiridin-3-il)amino]-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 2,3-dihidro-1H-inden-1-ilo; 4-acetil-1-etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 1,3,3-trimetilbutilo; 4-acetil-1-etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 3-clorobencilo; 4-acetil-1-etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 3-metoxibencilo; 1-etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de bencilo; 4-acetil-1-etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de octilo; 4-acetil-1-etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 1,5-dimetilhex-4-en-1-ilo; 4-acetil-1-etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de alilo; 1-etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de benciloxicarbonilmetilo; 1-etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 2-oxo-2-feniletilo; 1-etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de dimetilcarbamoilmetilo; 1-etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 2-fenoxietilo; 1-etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 2-dimetilaminoetilo; 1-etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 4-bromobencilo; 1-etil-5-(4-metil-piridin-3-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 4-bromobencilo; 1-etil-6-oxo-5-(piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 4-bromobencilo; 1-etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 2-clorobencilo; 1-etil-5-(4-metil-piridin-3-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 2-clorobencilo; 1-etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 3-metilbencilo; 1-etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 3-trifluorometilbencilo; 1-etil-5-(4-metil-piridin-3-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 3-trifluorometilbencilo; 1-etil-6-oxo-5-(piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 3-trifluorometilbencilo; 1-etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 2-(bencilo;metilamino)-etilo; 1-etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 4-metoxibencilo; 1-etil-5-(4-metil-piridin-3-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 3-cianobencilo; 1-etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 3-cianobencilo; 1-etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de ciclohexiloxicarboniloximetilo; 1-etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 1-ciclohexiloxicarboniloxietilo; 1-etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 2,2-dimetilbutiriloximetilo; 1-etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de (S)-2-amino-4-metilpentanoiloximetilo;

y sus sales farmacéuticamente aceptables.

5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en mezcla con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

6. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de un estado patológico o enfermedad susceptible de mejorar por inhibición de la fosfodiesterasa 4.

7. El uso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que el medicamento es para usar en el tratamiento o prevención de un trastorno que es asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, artritis reumatoide, dermatitis atópica, psoriasis o enfermedad del intestino irritable.

8. Un producto de combinación que comprende:

(i) un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4; y

(ii) otro compuesto seleccionado de (a) esteroides, (b) agentes inmunosupresores, (c) bloqueadores del receptor de los linfocitos T, (d) fármacos anti-inflamatorios, (e) agonistas º2-adrenérgicos y (f) antagonistas de los receptores muscarínicos M3

para el uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento del cuerpo humano o animal.