DERIVADOS DE PIRAZOLOL(3,4-d)-PIRIMIDINA COMO AGENTE ANTIPROLIFERATIVOS.

Derivados de pirazolo[3,4-D]-piramidina como agentes antiproliferativos La presente invención está dirigida a nuevos derivados pirazolo[3,4-d]pirimidina de fórmula y sales aceptables a nivel farmacéutico y ésteres de la misma, en la que R, el anillo A, L y el anillo B son como se describen aquí. Estos compuestos y sus sales y ésteres aceptables a nivel farmacéutico inhiben la quinasa Raf y poseen actividad antiproliferativa. Como tales, son útiles en el tratamiento o control de los trastornos proliferativos como el cáncer, en particular de los tumores sólidos. Esta invención también está dirigida a una composición y una formulación de dosis unitaria que comprende tal compuesto o una sal o éster aceptable a nivel farmacéutico del mismo, los métodos para preparar tales compuestos, y los compuestos, o sus sales o ésteres aceptables a nivel farmacéutico, para su utilización en el tratamiento de trastornos proliferativos, en particular de tumores sólidos, y más concretamente de tumores de mama, tumores de pulmón, tumores de colon, tumores de próstata y melanoma. Antecedentes de la invención ES 2 366 268 T3 Muchos estados o enfermedades se caracterizan por una proliferación y diferenciación descontrolada de células. Estos estados o enfermedades incluyen una serie de tipos celulares y enfermedades como el cáncer, la aterosclerosis y la restenosis. En muchos de estos estados o enfermedades, las quinasas, importantes enzimas celulares que realizan funciones esenciales mediante la regulación de la división y proliferación celulares, parecen jugar un papel decisivo. Los mecanismos moleculares y las vías de señalización que regulan la proliferación y la supervivencia celulares están recibiendo una atención considerable como dianas potenciales de estrategias antitumorales. Recientemente, ha habido un notable aumento de los esfuerzos dirigidos a alcanzar la vía de las MAPK, que integra un amplio grupo de señales proliferativas iniciadas por las quinasas de tirosina receptoras (RTK) y receptores acoplados a proteína G. La cascada de señalización de las MAPK incluye la proteína G Ras que actúa a un nivel anterior al de un núcleo modular que consiste en 3 quinasas: Raf, MEK1/2, y ERK1/2. Raf fosforila y por lo tanto activa a MEK1/2, que a su vez, acaban en último término dando lugar a la activación de ERK1/2. La quinasa Raf se ha considerado durante mucho tiempo una diana atractiva para el descubrimiento de nuevos fármacos debido a su importancia como potencial punto de control de la transducción de señales relacionadas con el cáncer (Strumberg y Seeber, Onkologie, 2005, 28: 101-107; Beeram et al., J. Clin. Oncol. 2005, 23: 6771-6790). La importancia de la cascada de señalización de las MAPK para la proliferación y supervivencia de las células tumorales ha aumentado recientemente con el descubrimiento de las mutaciones activadoras de B-Raf en tumores humanos. Se han identificado mutaciones activadores de Raf en melanomas, cáncer de tiroides, colon y otros tumores (Strumberg y Seeber, Onkologie, 2005, 28:101-107; Bollag et al., Current Opinion in Investigational Drugs, 2003, 4:1436-1441). Por lo tanto, además de un papel en el control de los tumores con las mutaciones de Ras y los receptores de factores de crecimiento activados, los inhibidores de la quinasa Raf podrían poseer un potencial terapéutico en los tumores que son portadores de un oncogén B-Raf (Sharma et al., Cancer Res. 2005, 65: 2412-2421). La familia de las quinasas de serina/treonina Raf de mamíferos consiste en tres proteínas de 68 a 74 kD denominadas A-Raf, B-Raf y C-Raf (Raf-1), que comparten las regiones reguladoras amino-terminales altamente conservadas y los dominios catalíticos del extremo carboxilo. Las proteínas Raf normalmente son citosólicas pero son reclutadas en la membrana plasmática por la pequeña proteína G Ras. El reclutamiento por Ras es un paso esencial para la activación de Raf por los factores de crecimiento, citoquinas y hormonas. En la membrana, la activación de Raf ocurre a través de un proceso muy complejo que involucra cambios de conformación, la unión a otras proteínas, la unión a lípidos, y la fosforilación y defosforilación de algunos residuos. Se han descubierto una serie de agentes que interfieren con la quinasa Raf, lo que incluye oligonucleótidos antisentido y pequeñas moléculas. Estos inhibidores evitan la expresión de la proteína Raf, bloquean la interacción Ras/Raf u obstruyen su actividad quinasa. La regulación negativa de la actividad de B-Raf mediante siRNA o a través del inhibidor de la quinasa BAY-43-9006 conduce a la inhibición del crecimiento de células de melanoma y la 2 reducción de B-Raf mediada por siRNA da lugar a un potencial tumorogénico reducido en las células 1205 Lu. Los inhibidores de Raf que actualmente se están evaluando clínicamente muestran signos prometedores de eficacia antitumoral con un perfil de seguridad muy tolerable. El más avanzado a nivel clínico es el inhibidor de Raf BAY 43- 9006, que se ha aprobado recientemente por la FDA para el tratamiento del carcinoma de células renales metastático con ensayos clínicos de fase II adicionales para el tratamiento de otros cánceres. A pesar de los progresos que se han conseguido, se continúan buscando compuestos de bajo peso molecular que sean útiles para el tratamiento de una amplia variedad de tumores y otros trastornos proliferativos, lo que incluye la restenosis, angiogénesis, retinopatía diabética, psoriasis, adhesiones quirúrgicas, degeneración macular y aterosclerosis. Por lo tanto, existe una fuerte necesidad de proporcionar composiciones, compuestos farmacéuticos y/o medicamentos con actividad antiproliferativa. Tales composiciones, compuestos farmacéuticos y/o medicamentos pueden poseer no sólo una actividad, sino también dar lugar a efectos colaterales reducidos en comparación con otros agentes antiproliferativos. Además, el espectro de tumores que responden al tratamiento con tales composiciones, compuestos farmacéuticos y/o medicamentos puede ser amplio. Los compuestos activos de este tipo pueden ser adecuados en la indicación mencionada como agentes únicos y/o en terapias de combinación, en conjunto con otros agentes terapéuticos, con radiación, con procedimientos quirúrgicos, tratamiento de calor o cualquier otro tratamiento conocido en las indicaciones mencionadas. Descripción detallada de la invención La presente invención está relacionada con un compuesto de fórmula (1), en la que R es alquilo inferior; el anillo A se selecciona de entre el grupo que consiste en: heteroarilo; heteroarilo sustituido por de 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo inferior; halógeno; hidroxilo; alcoxi inferior; alcoxi inferior sustituido por hidroxilo o alcoxi inferior; y ciano; fenilo; y fenilo sustituido por de 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo inferior; halógeno; hidroxilo; alcoxi inferior; alcoxi inferior sustituido por hidroxilo o alcoxi inferior; y ciano; el anillo B se selecciona de entre el grupo que consiste en: heteroarilo; heteroarilo sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo inferior; alquilo fluorado; alquilo sustituido con arilo; hidroxilo; alcoxi inferior; alcoxi inferior sustituido por hidroxilo o alcoxi inferior; halógeno; y -NR 1 R 2 ; fenilo; y fenilo sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo inferior; alquilo fluorado; alquilo sustituido con arilo; hidroxilo; alcoxi inferior; alcoxi inferior sustituido por hidroxilo o alcoxi inferior; halógeno; ciano; y -NR 1 R 2 ; ES 2 366 268 T3 R 1 y R 2 se seleccionan independientemente el uno del otro de entre el grupo que consiste en hidrógeno; alquilo inferior; y alquilo inferior sustituido con hidroxilo o alcoxi inferior; y R 1 y R 2 , junto con el N, puede formar un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros; y L se selecciona de entre el grupo que consiste en un enlace, -OCH2-, -CH2O-, - NHCO-, -CONH-, -O-, -OCH2CH2-, -CH2OCH2, -CH2CH2O-, -CF=CH-, -CH=CF-, -NH-, -NHCH2-, -CH2NH-, -SCH2-, - CH2S-, -SOCH2-, -CH2SO-, -SO2CH2-, -CH2SO2-, -S-, -CH=CH-, y alquilo inferior; con la condición de que, cuando L es un enlace, el anillo B es un azol sustituido por de 1 a 4 sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en: alquilo inferior; alquilo fluorado; alquilo sustituido con arilo; hidroxilo; alcoxi inferior; alcoxi inferior sustituido con hidroxilo o alcoxi inferior; halógeno; ciano; y -NR 1 R 2 ; o una sal o éster aceptable a nivel farmacéutico de tal compuesto. 3 ES 2 366 268 T3 Los presentes compuestos son pequeñas moléculas inhibidoras de la quinasa Raf, y por lo tanto son útiles como agentes antitumorales selectivos. El término "alquenilo", tal y como... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que es uno de acuerdo con la Fórmula (I), en la que R es alquilo inferior; ES 2 366 268 T3 el anillo A se selecciona de entre el grupo que consiste en: heteroarilo; heteroarilo sustituido por de 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo inferior; halógeno; hidroxilo; alcoxi inferior; alcoxi inferior sustituido por hidroxilo o alcoxi inferior; y ciano; fenilo; y fenilo sustituido por de 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo inferior; halógeno; hidroxilo; alcoxi inferior; alcoxi inferior sustituido por hidroxilo o alcoxi inferior; y ciano; el anillo B se selecciona de entre el grupo que consiste en: heteroarilo; heteroarilo sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo inferior; alquilo fluorado; alquilo sustituido con arilo; hidroxilo; alcoxi inferior; alcoxi inferior sustituido por hidroxilo o alcoxi inferior; halógeno; y -NR 1 R 2 ; fenilo; y fenilo sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo inferior; alquilo fluorado; alquilo sustituido con arilo; hidroxilo; alcoxi inferior; alcoxi inferior sustituido por hidroxilo o alcoxi inferior; halógeno; ciano; y -NR 1 R 2 ; R 1 y R 2 se seleccionan independientemente el uno del otro de entre el grupo que consiste en hidrógeno; alquilo inferior; y alquilo inferior sustituido con hidroxilo o alcoxi inferior; y R 1 y R 2 , junto con el N, puede formar un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros; y L se selecciona de entre el grupo que consiste en un enlace, -OCH2-, -CH2O-, - NHCO-, -CONH-, -O-, -OCH2CH2-, -CH2OCH2, -CH2CH2O-, -CF=CH-, -CH=CF-, -NH-, -NHCH2-, -CH2NH-, -SCH2-, - CH2S-, -SOCH2-, -CH2SO-, -SO2CH2-, -CH2SO2-, -S-, -CH=CH-, y alquilo inferior; y en el que el término inferior se refiere a un grupo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; con la condición de que, cuando L es un enlace, el anillo B es un azol sustituido por de 1 a 4 sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en: alquilo inferior; alquilo fluorado; alquilo sustituido con arilo; hidroxilo; alcoxi inferior; alcoxi inferior sustituido con hidroxilo o alcoxi inferior; halógeno; ciano; y -NR 1 R 2 ; o una sal o éster aceptable a nivel farmacéutico de un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I),. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en la que L es un enlace y el anillo B es un azol sustituido por de 1 a 4 sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo inferior; alquilo fluorado; alquilo sustituido con arilo; hidroxilo; alcoxi inferior; alcoxi inferior sustituido por hidroxilo o alcoxi inferior; halógeno; ciano; y - NR 1 R 2 ; y dicho azol se selecciona de entre el grupo que consiste en 1,3,4-oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, y tetrazol. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 en la que el anillo B es un 1,3,4-oxadiazol. 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en la que anillo A es fenilo sustituido por metil en una posición que es orto en relación al 1-alquilo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ilmetoxi. 5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en la que R es metilo. 6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en la que L se selecciona de entre el grupo que consiste en -CH2O-, -NHCO-, y -CONH-. 7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que: el anillo A se selecciona de entre el grupo que consiste en fenilo y fenilo sustituido por metilo; L es un enlace; y el anillo B es an azol sustituido por de 1 a 4 sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo inferior; alquilo fluorado; alquilo sustituido con arilo; hidroxilo; alcoxi inferior; alcoxi inferior sustituido por hidroxilo o alcoxi inferior; halógeno; ciano; y -NR 1 R 2 . 8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7 en el que dicho azol se selecciona de entre el grupo que consiste en 1,3,4-oxadiazol; 1,2,4-oxadiazol; 1,2,3-triazol; 1,2,4-triazol; y tetrazol. 9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R es alquilo (C1-6); el anillo A es fenilo, que no está sustituido o está monosustituido con un alquilo (C1-6); L es -CH2-O-, -O-CH2-, -C(O)-NH-, o -NH-C(O)-; el anillo B es fenilo, que no está sustituido o está monosustituido o bisustituido con un sustituyente independientemente seleccionado de entre halógeno, o -NH-(CH2)2-OH; o L es un enlace, y el anillo B es 3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo. ES 2 366 268 T3 10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado de entre el grupo que consiste en: 3-(3-benciloxi-fenoximetil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamina; N-[3-(4-amino-1-metil-1Hpirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ilmetoxi)-4-metilfenilo]-3-cloro-4-(2-hidroxi-etilamino)-benzamida; N-[3-(4-amino-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ilmetoxi)-4-metilfenilo]-3-cloro-benzamida; 4-cloro-1-metil-3-[2-metil-5-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo)-fenoximetil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina; 3-(5-benciloxi-2-metil-fenoximetil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamina; 3-(4-amino-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ilmetoxi)-N-(4-clorofenilo)-4-metil-benzamida; 3-[5-(4-cloro-benciloxi)-2-metil-fenoximetil]-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamina; 1-metil-3-[2-metil-5-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-fenoximetil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamina; y 3-(4-amino-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ilmetoxi)-N-(3-cloro-4-fluoro-fenilo)-4-metil-benzamida; y las sales y ésteres aceptables a nivel farmacéutico de cualquiera de los compuestos anteriores. 11. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva a nivel terapéutico de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y a transportador. 12. Una formulación de dosis unitaria que comprende una cantidad efectiva a nivel terapéutico de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y un transportador. 13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para su utilización en un método durante el tratamiento de un paciente que padece un a trastorno proliferativo, en particular un tumor sólido, más en particular un tumor de mama, tumor de pulmón, tumor de colon, tumor de próstata y melanoma que comprende el paso de administrar al paciente un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1. 14. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para su utilización como medicamento. 15. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para su utilización como medicamento para el tratamiento de un cáncer, en particular tumores sólidos, más en particular un tumor de mama, tumor de pulmón, tumor de colon, tumor de próstata y melanoma. 16. La utilización de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 durante la fabricación de medicamentos durante el tratamiento del cáncer, en particular tumores sólidos, más en particular un tumor de mama, tumor de pulmón, tumor de colon, tumor de próstata y melanoma. 26 17. Un proceso durante la preparación de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en la que a) un derivado de 1-alquilo-3-bromometil-4-cloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina de la fórmula se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (II) para proporcionar el correspondiente compuesto de fórmula (III) y ES 2 366 268 T3 b) dicho compuesto de fórmula (III) se hace reaccionar además con amoníaco para proporcionar el correspondiente compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1; en la que todos los sustituyentes poseen el significado proporcionado en la reivindicación 1. 27