DERIVADOS DE PIPERIDINA Y PIPERAZINA.

Un compuesto que es 1-[2-(2-fluorofenoxi)etil]-4-[3-(4-trifluorometoxi-fenil)propil]piperazina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

Derivados de piperidina y piperazina.

La presente invención se refiere a nuevos derivados de 1,4-piperazina, a procesos para preparar los nuevos derivados, a nuevos compuestos intermedios útiles en el proceso, a composiciones farmacéuticas que comprenden los derivados, y al uso de derivados en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central.

Se ha descrito en la bibliografía científica que ciertos trastornos del sistema nervioso central pueden ser tratados utilizando un modulador de la función del receptor sigma. Entre los compuestos conocidos que poseen afinidad para ligandos sigma se encuentran ciertos derivados de piperidina y piperazina.

WO 91/09594 describe compuestos que tienen afinidad para receptores sigma, algunos de los cuales son derivados de piperidina o piperazina, y describe que los mismos son útiles en el tratamiento de la esquizofrenia y otras psicosis.

La Patente de los Estados Unidos número 5.736.546 describe ciertas 1,4-(difenilalquil)piperazinas que tienen un grupo fenilo insustituido y el otro grupo fenilo sustituido con dos grupos alcoxi. Uno de los compuestos descritos es 1-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-4-(3-fenilpropil)piperazina. Se hace referencia también al mismo en la bibliografía científica como SA 4503. Se dice que los compuestos de US 5.736.546 son útiles en el tratamiento de demencia, depresión, esquizofrenia, neurosis de ansiedad, enfermedades que acompañan a una respuesta inmunitaria anormal, criptorrea y úlcera digestiva.

WO 2004/110387 describe que los ligandos sigma, en particular SA 4503, son útiles también en el tratamiento de pacientes para facilitar la regeneración neuronal después del comienzo de una enfermedad neurodegenerativa, tal como accidente cerebral isquémico, lesión traumática cerebral o lesión de la médula espinal.

La Patente de los Estados Unidos número 5.389.630 describe ciertos compuestos diamínicos que tienen acción protectora cerebral. El compuesto del Ejemplo 50 es un derivado de piperazina, pero la gran mayoría de los compuestos ilustrados son derivados de homopiperazina. El mecanismo de acción de los compuestos no se describe.

La Solicitud de Patente japonesa, número de publicación 2003-160570, describe genéricamente ciertos derivados de 1,4-piperidina y piperazina útiles para tratamiento de enfermedades del estilo de vida, tales como diabetes y obesidad.

WO 01/24786 describe también ciertos derivados de 1,4-piperidina y piperazina útiles para tratamiento de enfermedades del estilo de vida, tales como diabetes y obesidad. Como ejemplo se edita el compuesto 1-[3-(3,4-diclorofenoxi)propil]-4-[(4-clorofenil)acetil]piperazina.

Es conocido también el compuesto 1-[2-fenoxietil]-4-[fenilacetil]piperazina.

Se ha encontrado ahora que ciertos nuevos derivados de 1,4-piperazina tienen afinidad alta para los receptores sigma, en particular los receptores sigma-1.

De acuerdo con un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto que es 1-[2-(2-fluorofenoxi)etil]-4-[3-(4-trifluorometoxifenil)propil]piperazina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Se ha encontrado que los compuestos de acuerdo con la invención tienen afinidad alta para los receptores sigma, en particular los receptores sigma-1.

Se apreciará que ciertos compuestos contienen un centro de asimetría. Estos compuestos pueden existir y aislarse por tanto en la forma de estereoisómeros. La presente invención proporciona un compuesto en cualquier forma estereoisómera.

Se apreciará también que los compuestos o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden aislarse en la forma de un solvato, y de acuerdo con ello que cualquiera de tales solvatos está incluido dentro del alcance de la presente invención.

Se ha encontrado también que los compuestos de la reivindicación 1 poseen una selectividad satisfactoria para los receptores sigma-1 comparados con los receptores sigma-2. Esto es particularmente deseable, dado que se ha demostrado que los receptores sigma-2 juegan un papel importante en la distonía de cuello mediada por los receptores sigma en las ratas (Matsumoto RR, et al., Pharmacol. Biochem. Behav. 36, 151-155, 1996). Por ejemplo, una microinyección de DGT (1,3-di-2-tolil-guanidina, un agonista de los receptores sigma-1 y sigma-2) inducía distonía de cuello en las ratas, mientras que la inyección de SA-4503 (un agonista selectivo sigma-1) no tenía efecto alguno (Nakazawa M et al., Pharmacol. Biochem. Behav. 62, 123-126, 1999). Adicionalmente, los receptores sigma-2 se han visto implicados en la regulación de la proliferación celular. Se han correlacionado efectos citotóxicos con ligandos del receptor sigma-2 (Vilner y Bowen, Eur. J. Pharmacol. Mol. Pharmacol. Sect. 244, 199-201, 1993). Los fármacos selectivos sigma-2 pueden inhibir la proliferación de células tumorales por mecanismos que pueden implicar apoptosis y liberación intracelular de calcio (Aydar E et al., Cancer Research 64, 5029-5035, 2004). Estos compuestos son por consiguiente particularmente preferidos.

Se ha encontrado que los compuestos de la reivindicación 1 poseen a la vez selectividad satisfactoria para los receptores sigma-1 sobre los receptores sigma-2.

Los compuestos de la reivindicación 1 pueden prepararse por procesos convencionales.

De acuerdo con otro aspecto, por consiguiente, la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto que es 1-[2-(2-fluorofenoxi)etil]-4-[3-(4-trifluorometoxifenil)propil]piperazina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende:

a) reducir un compuesto de fórmula general (II)

donde R¹ es 4-trifluorometoxifenilo, m es 3, X es N, n es 2, Y es O, y R³ es 2-fluorofenilo,

con un agente reductor;

b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (III), donde n es 2, Y es O y R³ es 2-fluorofenilo

en la cual cada uno de Z¹ y Z² representa independientemente un átomo o grupo lábil, con un compuesto de fórmula general (IV)

(IV)R¹-(CH₂)_m-NH₂

en la cual R¹ es 4-trifluorometoxifenilo, m es 3, o un compuesto correspondiente en el cual el sustituyente en R¹ está protegido;

c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (V), en donde R¹ es 4-trifluorometoxifenilo, A¹ es (CH₂)₃

con un compuesto de fórmula general (VI)

(VI)Z³(CH₂)_nY-R³

en la cual Z³ representa un átomo o grupo lábil, n es 2, Y es O y R³ es 2-fluorofenilo;

seguido por eliminación de cualquier grupo protector y, opcionalmente, formación de una sal farmacéuticamente aceptable.

Haciendo referencia al paso de proceso a), el agente reductor puede ser convenientemente un borano (BH₃), un agente reductor de borohidruro, tal como borohidruro de sodio, o un hidruro de aluminio y metal alcalino, tal como hidruro de aluminio y litio. La reducción se lleva a cabo convenientemente en presencia de un disolvente tal como un éter, por ejemplo tetrahidrofurano. La temperatura a la cual se lleva a cabo la reducción está comprendida convenientemente en el intervalo de -25 a 100ºC, tal como desde -10 a 40ºC.

Los compuestos de fórmula general (II) se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula general (VII)

en la cual Z⁴ representa un átomo o grupo lábil, tal como un grupo p-toluenosulfoniloxi, con un compuesto de fórmula general (VIII)

(VIII)H-Y-R³

Los compuestos de fórmula general (VIII) se pueden preparar...

1. Un compuesto que es 1-[2-(2-fluorofenoxi)etil]-4-[3-(4-trifluorometoxi-fenil)propil]piperazina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es 1-[2-(2-fluorofenoxi)etil]-4-[3-(4-trifluorometoxifenil)propil]piperazina, dihidrocloruro.

3. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

4. Un compuesto que es 1-[2-(2-fluorofenoxi)etil]-4-[3-(4-trifluorometoxifenil)propil]-piperazina o una

sal farmacéuticamente aceptable del mismo

para tratamiento de un trastorno neurológico seleccionado de déficits cerebrales subsiguientes a cirugía de bypass cardíaco e injerto; isquemia cerebral; traumatismo de la médula espinal; traumatismo craneal; esclerosis múltiple, Enfermedad de Alzheimer; Corea de Huntington; esclerosis amiotrófica lateral; demencia inducida por SIDA; espasmos musculares; convulsionas, tolerancia a, abstinencia, y cesación de drogas; deterioro ocular y retinopatía; trastornos cognitivos; Enfermedad de Parkinson idiopática e inducida por drogas; dolor; y trastornos del movimiento tales como discinesia tardía; o un trastorno psiquiátrico seleccionado de esquizofrenia, ansiedad, ataques de pánico, trastornos relacionados con el estrés, depresión, trastornos bipolares, psicosis, y trastornos obsesivos-compulsivos en un paciente.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 para tratamiento de la Enfermedad de Parkinson.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 para tratamiento de trastornos cognitivos.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 para tratamiento de la esquizofrenia.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 para tratamiento de la depresión.

9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 8, en el cual el compuesto es 1-[2-(2-fluorofenoxi)etil]-4-[3-(4-trifluorometoxifenil)propil]piperazina, dihidrocloruro.

10. Uso de un compuesto que es 1-[2-(2-fluorofenoxi)etil]-4-[3-(4-trifluorometoxifenil)propil]piperazina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para tratamiento de un trastorno neurológico seleccionado de déficits cerebrales subsiguientes a cirugía de bypass cardíaco e injerto; isquemia cerebral; traumatismo de la médula espinal; traumatismo craneal; esclerosis múltiple, Enfermedad de Alzheimer; Corea de Huntington; esclerosis amiotrófica lateral; demencia inducida por SIDA; espasmos musculares; convulsionas, tolerancia a, abstinencia, y cesación de drogas; deterioro ocular y retinopatía; trastornos cognitivos; Enfermedad de Parkinson idiopática e inducida por drogas; dolor; y trastornos del movimiento tales como discinesia tardía; o un trastorno psiquiátrico seleccionado de esquizofrenia, ansiedad, ataques de pánico, trastornos relacionados con el estrés, depresión, trastornos bipolares, psicosis, y trastornos obsesivos-compulsivos.