DERIVADOS DE PIPERIDINA Y PIPERAZINA.
Un compuesto que es 1-[2-(2-fluorofenoxi)etil]-4-[3-(4-trifluorometoxi-fenil)propil]piperazina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2007/001569.
Solicitante: M'S SCIENCE CORPORATION.
Nacionalidad solicitante: Japón.
Dirección: KOBE INTERNATIONAL BUSINESS CENTER, 5F 5-5-2, MINATOJIMA-MINAMIMACHI CHUO-KU KOBE 650-0047 JAPON.
Inventor/es: LI, XIAOYUAN, SUN,Connie,L.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 22 de Enero de 2007.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D211/22 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 211/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos hidrogenados de piridina, no condensados con otros ciclos. › por átomos de oxígeno.
- C07D211/26 C07D 211/00 […] › con radicales hidrocarbonados, sustituidos por átomos de nitrógeno.
- C07D295/08 C07D […] › C07D 295/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos polimetileno-imina de al menos cinco miembros, ciclos aza-3 biciclo [3.2.2] nonano, piperazina, morfolina o tiomorfolina, que tienen solamente átomos de hidrógeno unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo. › sustituidos por un enlace simple o átomos de oxígeno o azufre.
- C07D311/58 C07D […] › C07D 311/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros que contienen un átomo de oxígeno como único heteroátomo, condensados con otros ciclos. › con sustituyentes diferentes a los átomos de oxígeno o azufre en las posiciones 2 ó 4.
- C07D317/58 C07D […] › C07D 317/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen dos átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › Radicales sustituidos por átomos de nitrógeno (radicales nitro C07D 317/52).
- C07D317/60 C07D 317/00 […] › Radicales sustituidos por átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con a lo más un enlace a un halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo.
- C07D319/18 C07D […] › C07D 319/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros que tienen dos átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › Etilenodioxibencenos, no sustituidos en el heterociclo.
- C07D405/06 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
Clasificación PCT:
- A61K31/445 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Piperidinas no condensadas, p. ej. piperocaína.
- A61K31/497 A61K 31/00 […] › conteniendo otros heterociclos.
- A61P25/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso.
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.
Fragmento de la descripción:
Derivados de piperidina y piperazina.
La presente invención se refiere a nuevos derivados de 1,4-piperazina, a procesos para preparar los nuevos derivados, a nuevos compuestos intermedios útiles en el proceso, a composiciones farmacéuticas que comprenden los derivados, y al uso de derivados en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central.
Se ha descrito en la bibliografía científica que ciertos trastornos del sistema nervioso central pueden ser tratados utilizando un modulador de la función del receptor sigma. Entre los compuestos conocidos que poseen afinidad para ligandos sigma se encuentran ciertos derivados de piperidina y piperazina.
WO 91/09594 describe compuestos que tienen afinidad para receptores sigma, algunos de los cuales son derivados de piperidina o piperazina, y describe que los mismos son útiles en el tratamiento de la esquizofrenia y otras psicosis.
La Patente de los Estados Unidos número 5.736.546 describe ciertas 1,4-(difenilalquil)piperazinas que tienen un grupo fenilo insustituido y el otro grupo fenilo sustituido con dos grupos alcoxi. Uno de los compuestos descritos es 1-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-4-(3-fenilpropil)piperazina. Se hace referencia también al mismo en la bibliografía científica como SA 4503. Se dice que los compuestos de US 5.736.546 son útiles en el tratamiento de demencia, depresión, esquizofrenia, neurosis de ansiedad, enfermedades que acompañan a una respuesta inmunitaria anormal, criptorrea y úlcera digestiva.
WO 2004/110387 describe que los ligandos sigma, en particular SA 4503, son útiles también en el tratamiento de pacientes para facilitar la regeneración neuronal después del comienzo de una enfermedad neurodegenerativa, tal como accidente cerebral isquémico, lesión traumática cerebral o lesión de la médula espinal.
La Patente de los Estados Unidos número 5.389.630 describe ciertos compuestos diamínicos que tienen acción protectora cerebral. El compuesto del Ejemplo 50 es un derivado de piperazina, pero la gran mayoría de los compuestos ilustrados son derivados de homopiperazina. El mecanismo de acción de los compuestos no se describe.
La Solicitud de Patente japonesa, número de publicación 2003-160570, describe genéricamente ciertos derivados de 1,4-piperidina y piperazina útiles para tratamiento de enfermedades del estilo de vida, tales como diabetes y obesidad.
WO 01/24786 describe también ciertos derivados de 1,4-piperidina y piperazina útiles para tratamiento de enfermedades del estilo de vida, tales como diabetes y obesidad. Como ejemplo se edita el compuesto 1-[3-(3,4-diclorofenoxi)propil]-4-[(4-clorofenil)acetil]piperazina.
Es conocido también el compuesto 1-[2-fenoxietil]-4-[fenilacetil]piperazina.
Se ha encontrado ahora que ciertos nuevos derivados de 1,4-piperazina tienen afinidad alta para los receptores sigma, en particular los receptores sigma-1.
De acuerdo con un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto que es 1-[2-(2-fluorofenoxi)etil]-4-[3-(4-trifluorometoxifenil)propil]piperazina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se ha encontrado que los compuestos de acuerdo con la invención tienen afinidad alta para los receptores sigma, en particular los receptores sigma-1.
Se apreciará que ciertos compuestos contienen un centro de asimetría. Estos compuestos pueden existir y aislarse por tanto en la forma de estereoisómeros. La presente invención proporciona un compuesto en cualquier forma estereoisómera.
Se apreciará también que los compuestos o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden aislarse en la forma de un solvato, y de acuerdo con ello que cualquiera de tales solvatos está incluido dentro del alcance de la presente invención.
Se ha encontrado también que los compuestos de la reivindicación 1 poseen una selectividad satisfactoria para los receptores sigma-1 comparados con los receptores sigma-2. Esto es particularmente deseable, dado que se ha demostrado que los receptores sigma-2 juegan un papel importante en la distonía de cuello mediada por los receptores sigma en las ratas (Matsumoto RR, et al., Pharmacol. Biochem. Behav. 36, 151-155, 1996). Por ejemplo, una microinyección de DGT (1,3-di-2-tolil-guanidina, un agonista de los receptores sigma-1 y sigma-2) inducía distonía de cuello en las ratas, mientras que la inyección de SA-4503 (un agonista selectivo sigma-1) no tenía efecto alguno (Nakazawa M et al., Pharmacol. Biochem. Behav. 62, 123-126, 1999). Adicionalmente, los receptores sigma-2 se han visto implicados en la regulación de la proliferación celular. Se han correlacionado efectos citotóxicos con ligandos del receptor sigma-2 (Vilner y Bowen, Eur. J. Pharmacol. Mol. Pharmacol. Sect. 244, 199-201, 1993). Los fármacos selectivos sigma-2 pueden inhibir la proliferación de células tumorales por mecanismos que pueden implicar apoptosis y liberación intracelular de calcio (Aydar E et al., Cancer Research 64, 5029-5035, 2004). Estos compuestos son por consiguiente particularmente preferidos.
Se ha encontrado que los compuestos de la reivindicación 1 poseen a la vez selectividad satisfactoria para los receptores sigma-1 sobre los receptores sigma-2.
Los compuestos de la reivindicación 1 pueden prepararse por procesos convencionales.
De acuerdo con otro aspecto, por consiguiente, la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto que es 1-[2-(2-fluorofenoxi)etil]-4-[3-(4-trifluorometoxifenil)propil]piperazina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende:
a) reducir un compuesto de fórmula general (II)
![](/img/2011/03-descripcion/derivados-de-piperidina-y-piperazina.1.png)
donde R1 es 4-trifluorometoxifenilo, m es 3, X es N, n es 2, Y es O, y R3 es 2-fluorofenilo,
con un agente reductor;
b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (III), donde n es 2, Y es O y R3 es 2-fluorofenilo
![](/img/2011/03-descripcion/derivados-de-piperidina-y-piperazina.2.png)
en la cual cada uno de Z1 y Z2 representa independientemente un átomo o grupo lábil, con un compuesto de fórmula general (IV)
en la cual R1 es 4-trifluorometoxifenilo, m es 3, o un compuesto correspondiente en el cual el sustituyente en R1 está protegido;
c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (V), en donde R1 es 4-trifluorometoxifenilo, A1 es (CH2)3
![](/img/2011/03-descripcion/derivados-de-piperidina-y-piperazina.3.png)
con un compuesto de fórmula general (VI)
en la cual Z3 representa un átomo o grupo lábil, n es 2, Y es O y R3 es 2-fluorofenilo;
seguido por eliminación de cualquier grupo protector y, opcionalmente, formación de una sal farmacéuticamente aceptable.
Haciendo referencia al paso de proceso a), el agente reductor puede ser convenientemente un borano (BH3), un agente reductor de borohidruro, tal como borohidruro de sodio, o un hidruro de aluminio y metal alcalino, tal como hidruro de aluminio y litio. La reducción se lleva a cabo convenientemente en presencia de un disolvente tal como un éter, por ejemplo tetrahidrofurano. La temperatura a la cual se lleva a cabo la reducción está comprendida convenientemente en el intervalo de -25 a 100ºC, tal como desde -10 a 40ºC.
Los compuestos de fórmula general (II) se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula general (VII)
![](/img/2011/03-descripcion/derivados-de-piperidina-y-piperazina.4.png)
en la cual Z4 representa un átomo o grupo lábil, tal como un grupo p-toluenosulfoniloxi, con un compuesto de fórmula general (VIII)
Los compuestos de fórmula general (VIII) se pueden preparar...
Reivindicaciones:
1. Un compuesto que es 1-[2-(2-fluorofenoxi)etil]-4-[3-(4-trifluorometoxi-fenil)propil]piperazina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es 1-[2-(2-fluorofenoxi)etil]-4-[3-(4-trifluorometoxifenil)propil]piperazina, dihidrocloruro.
3. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
4. Un compuesto que es 1-[2-(2-fluorofenoxi)etil]-4-[3-(4-trifluorometoxifenil)propil]-piperazina o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo
para tratamiento de un trastorno neurológico seleccionado de déficits cerebrales subsiguientes a cirugía de bypass cardíaco e injerto; isquemia cerebral; traumatismo de la médula espinal; traumatismo craneal; esclerosis múltiple, Enfermedad de Alzheimer; Corea de Huntington; esclerosis amiotrófica lateral; demencia inducida por SIDA; espasmos musculares; convulsionas, tolerancia a, abstinencia, y cesación de drogas; deterioro ocular y retinopatía; trastornos cognitivos; Enfermedad de Parkinson idiopática e inducida por drogas; dolor; y trastornos del movimiento tales como discinesia tardía; o un trastorno psiquiátrico seleccionado de esquizofrenia, ansiedad, ataques de pánico, trastornos relacionados con el estrés, depresión, trastornos bipolares, psicosis, y trastornos obsesivos-compulsivos en un paciente.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 para tratamiento de la Enfermedad de Parkinson.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 para tratamiento de trastornos cognitivos.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 para tratamiento de la esquizofrenia.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 para tratamiento de la depresión.
9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 8, en el cual el compuesto es 1-[2-(2-fluorofenoxi)etil]-4-[3-(4-trifluorometoxifenil)propil]piperazina, dihidrocloruro.
10. Uso de un compuesto que es 1-[2-(2-fluorofenoxi)etil]-4-[3-(4-trifluorometoxifenil)propil]piperazina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para tratamiento de un trastorno neurológico seleccionado de déficits cerebrales subsiguientes a cirugía de bypass cardíaco e injerto; isquemia cerebral; traumatismo de la médula espinal; traumatismo craneal; esclerosis múltiple, Enfermedad de Alzheimer; Corea de Huntington; esclerosis amiotrófica lateral; demencia inducida por SIDA; espasmos musculares; convulsionas, tolerancia a, abstinencia, y cesación de drogas; deterioro ocular y retinopatía; trastornos cognitivos; Enfermedad de Parkinson idiopática e inducida por drogas; dolor; y trastornos del movimiento tales como discinesia tardía; o un trastorno psiquiátrico seleccionado de esquizofrenia, ansiedad, ataques de pánico, trastornos relacionados con el estrés, depresión, trastornos bipolares, psicosis, y trastornos obsesivos-compulsivos.
Patentes similares o relacionadas:
Procedimiento de síntesis de facetoperano, del 26 de Febrero de 2020, de NLS Pharma AG: Procedimiento de preparación del enantiómero (S,S) de acetato de alfa-fenil(piperidin-2-il)metilo (dextrofacetoperano) de fórmula (II): **(Ver fórmula)** o de una de […]
Lípidos y composiciones lipídicas para la administración de agentes activos, del 25 de Diciembre de 2019, de NOVARTIS AG: Un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: **(Ver fórmula)** R1 se selecciona del grupo que consiste en: **(Ver […]
Proceso para la preparación de fexofenadina y de productos intermedios usados en ella, del 20 de Noviembre de 2019, de SANOFI-AVENTIS DEUTSCHLAND GMBH: Un proceso de preparación de un compuesto de la fórmula II **(Ver fórmula)** en donde R1 es CN, CONH2, o COOR2, en donde R2 es alquilo […]
Procedimiento para la producción de 2-[4-(ciclopropanocarbonil)fenil]-2-metil-propanonitrilo, del 15 de Mayo de 2019, de SANOFI-AVENTIS DEUTSCHLAND GMBH: Un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula I**Fórmula** que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula XX**Fórmula** en donde […]
Lípido novedoso, del 28 de Febrero de 2019, de DAIICHI SANKYO COMPANY, LIMITED: Un lípido catiónico representado por la fórmula general (Ia) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:**Fórmula** en la que cada uno de R1 y R2 independientemente […]
Derivados de bencenosulfonamida como agonistas inversos del receptor gamma huérfano asociado a retinoides ROR gamma (t), del 30 de Enero de 2019, de GALDERMA RESEARCH & DEVELOPMENT: Compuesto de fórmula (II) así como sus sales de adición farmacéuticamente aceptables, sus hidratos y/o sus solvatos Fórmula (II) en la que: **Fórmula** […]
Promotores de la apoptosis de tipo N-acilsulfonamida, del 18 de Octubre de 2017, de ASTRAZENECA AB: Un compuesto de Fórmula (I):**Fórmula** o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde: R1 es -OH; R2 es -S(O)2CF3; R3 es […]
Agentes antivirales para la hepatitis B, del 26 de Julio de 2017, de Novira Therapeutics Inc: Un compuesto de fórmula IV: **Fórmula** o sales farmacéuticamente aceptables del mismo; en donde R4 es H o alquilo C1-C6; cada R5 se selecciona independientemente […]