Un compuesto que tiene la fórmula:**Fórmula** en la que n es 2 ó 3;

R1 es un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en: -O-alquilo C1-8 que es una cadena lineal o ramificada, -O-fenilo, naftiloxi, indoliloxi e isoquinoliniloxi, R3 es un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en: -OH, -O-CH3, -O-CH2-CH3, -NH2, -N(-CH3)2, -NM(-CH2-fenilo), -NH(-Fenilo), -CN **Fórmula** y todas sus sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables

Campo técnico

La presente invención se refiere a compuestos heterocíclicos que contienen nitrógeno y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que tienen actividad inhibidora sobre la fosforilación de quinasas, que inhibe la actividad de dichas quinasas. La invención también se refiere a un procedimiento de inhibición de quinasas 5 y tratamiento de estados de enfermedad en un mamífero inhibiendo la fosforilación de quinasas.

Técnica antecedente

Se sabe que el PDGF (factor de crecimiento derivado de plaquetas) actúa como factor agravante para enfermedades de proliferación celular tales como arterioesclerosis, reobstrucción vascular después de angioplastia coronaria percutánea y operación de bypass, cáncer, glomerulonefritis, glomeruloesclerosis, psoriasis y reumatismo 10 articular [Cell, 46, 155-169 (1986); Science, 253, 1129-1132 (1991); Nippon Rinsho (Japanese J. of Clinical Medicine), 50, 3038-3045 (1992); Nephrol Dial Transplant, 10, 787-795 (1995); Kidney International, 43 (Suppl. 39), 86-89 (1993); Journal of Rheumatology, 21, 1507-1511 (1994); Scandinavian Journal of Immunology, 27, 285-294 (1988), etc.].

Como para los derivados de quinazolina que son útiles como fármacos, la N,N-dimetil-4-(6,7-dimetoxi-4-15 quinazolinil)-1-piperazin carboxamida se describe como un broncodilatador en la Patente Sudafricana Nº 67 06512 (1968). Los derivados de Dimetoxiquinazolina se describen como inhibidores de la fosforilación del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF) en la Solicitud de Patente Japonesa no Examinada Publicada Nº 208911/93 y en el documento WO 96/09294. Los derivados de quinolina que tienen actividad agonista del receptor de benzodiazepina se describen en los documentos Pharmacology Biochemistry and Behavior, 53, 87-97 (1996) y 20 European Journal of Medicinal Chemistry, 31, 417-425 (1996), y los derivados de quinolina que son útiles como agentes anti-parásitos se describen en el documento Indian Journal of Chemistry, 26B, 550-555 (1987).

Los inhibidores de la fosforilación del receptor de PDGF conocidos hasta el momento incluyen compuestos de bis monoarilo y arilo bicíclico y compuestos de heteroarilo (documento WO 92/20642), los derivados de quinoxalina [Cancer Research, 54, 6106 (1994)], derivados de pirimidina (Solicitud de Patente Japonesa no 25 Examinada Publicada Nº 87834/94) y derivados de dimetoxiquinolina [Abstracts of the 16th Annual Meeting of the Pharmaceutical Society of Japan (Kanazawa) (1996), 2, págs. 275,29 (C2) 15-2]. La Patente Europea Nº 0882717 desvela inhibidores de PDGFR.

Divulgación de la invención

Un objeto de la presente invención es proporcionar compuestos heterocíclicos que contienen nitrógeno y 30 sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que tienen actividad inhibidora sobre la fosforilación de quinasas, que inhibe la actividad de las quinasas. Particularmente, una importante inhibición de quinasa de acuerdo con la invención es la de tirosina quinasas receptoras incluyendo el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), Flt3, CSF-1R, receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGRF), factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) y otros. Otra clase de inhibición 35 de quinasa de acuerdo con la invención es la actividad inhibidora de tirosina quinasas no receptoras incluyendo src y abl, y similares. Una tercera clase de inhibición de acuerdo con la invención es la actividad inhibidora respecto a serina/treonina quinasas, incluyendo quinasas tales como MAPK, MEK y quinasas dependientes de ciclina (CDK) que median la proliferación celular, AKT y CDK tales que median en la supervivencia celular y NIK que regulan respuestas inflamatorias. La inhibición de dichas quinasas puede usarse para tratar enfermedades que implican la 40 supervivencia, proliferación y migración celular, incluyendo enfermedad cardiovascular, tal como arterioesclerosis y reobstrucción vascular, cáncer, glomeruloesclerosis, enfermedades fibróticas e inflamación, así como el tratamiento general de enfermedades de proliferación celular.

En una realización preferida, la presente invención proporciona compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que inhiben o impiden la inhibición de la fosforilación de al menos un receptor de PDGF 45 por al menos una tirosina quinasa. Dicha inhibición por quinasa del receptor de PDGF puede obstaculizar el crecimiento celular anormal y la migración celular y, por lo tanto, dichos compuestos son útiles para la prevención o el tratamiento de enfermedades de proliferación celular tales como arterioesclerosis, reobstrucción vascular, cáncer y glomeruloesclerosis.

Únicamente con fines informativos, la fórmula I es como se indica a continuación: 50

en la que

R1 es un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en:

- CN, -O-alquilo C1-8 que es una cadena lineal o ramificada, -O-fenilo, -O-naftilo, -O-indolilo y -O-isoquinolinilo; 5

cada uno de R2 y R4 es independientemente un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en:

hidrógeno, -O(-CH2)-CH3, -O-CH2-CH=CH2, -O-CH2-C4CH y -O(-CH2)n-R3; con la condición de que uno de los grupos R2 y R4 sea hidrógeno y el grupo R2 o R4 restante sea distinto de hidrógeno;

n es 1, 2 ó 3;

R3 es un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en: 10

- OH, -O-CH3, -O-CH2-CH3, -NH2, -N(-CH3)2, -NH(-CH2-fenilo), -NH(-Fenilo), -CN

y todas sus sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables.

Los compuestos particularmente preferidos de acuerdo con la fórmula anterior son compuestos tales en los que R1 es un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en GN, -O-metilo, -O-etilo, -O-propilo, -O-isopropilo, -O-butilo, -O-t-butilo, -O-isoamilo, 1-naftiloxi, 2-naftiloxi, 4-indoliloxi, 5-indoliloxi, 5-isoquinoliloxi, e isómeros y homólogos posicionales de los mismos, y todos los isómeros, sales, hidratos, solvatos y derivados de profármacos 5 farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos.

Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) incluyen sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables, sales metálicas, sales de amonio, sales de adición de aminas orgánicas, sales de adición de aminoácidos, etc. Son ejemplos de las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) sales de adición de ácidos inorgánicos, tales como clorhidrato, sulfato y 10 fosfato, y sales de adición de ácidos orgánicos, tales como acetato, maleato, fumarato, tartrato, citrato y metanosulfonato. Son ejemplos de las sales metálicas farmacéuticamente aceptables sales de metales alcalinos, tales como sal sódica y sal potásica, sales de metales alcalinotérreos, tales como sal de magnesio y sal cálcica, sal de aluminio y sal de cinc. Son ejemplos de las sales de amonio farmacéuticamente aceptables sal de amonio y sal de tetrametilamonio. Los ejemplos de las sales de adición de aminas orgánicas incluyen sales de amina 15 heterocíclica, tales como sales de morfolina y piperidina. Son ejemplos de las sales de adición de aminoácidos farmacéuticamente aceptables sales con lisina, glicina y fenilalanina.

Únicamente con fines informativos, la fórmula I(a) y la fórmula I(b) son como se indican a continuación:

en las que 20

R1 es un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en:

- CN, -O-alquilo C1-8 que es una cadena lineal o ramificada, -O-fenilo, -O-naftilo, -O-indolilo y -O-isoquinolinilo;

y todas sus sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables.

Únicamente con fines informativos, la fórmula (Ic) y la fórmula (Id) son como se indican a continuación: 25

en las que

R1 es un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en:

- CN, -O-alquilo C1-8 que es una cadena lineal o ramificada, -O-fenilo, -O-naftilo, -O-indolilo y -O-isoquinolinilo; 5

y todas sus sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables.

Únicamente con fines informativos, la fórmula I(e) y la fórmula I(f) son como se indican a continuación:

en las que

R1 es...

1. Un compuesto que tiene la fórmula:

en la que n es 2 ó 3;

R1 es un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en: -O-alquilo C1-8 que es una cadena lineal o 5 ramificada, -O-fenilo, naftiloxi, indoliloxi e isoquinoliniloxi,

R3 es un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en:

- OH, -O-CH3, -O-CH2-CH3, -NH2, -N(-CH3)2, -NM(-CH2-fenilo), -NH(-Fenilo), -CN

y todas sus sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables. 10

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es un miembro seleccionado entre el grupo que consiste

en: -O-metilo, -O-etilo, -O-propilo, -O-isopropilo, -O-butilo, -O-t-butilo, -O-isoamilo, 1-naftiloxi, 2-naftiloxi, 4-indoliloxi, 5-indoliloxi, 5-isoquinoliloxi;

y todas sus sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo que consiste en:

N-[4-(metiletoxi)fenil]{4-[7-(2-morfolin-4-iletoxi)quinazolin-4-il]piperazinil}carboxamida 5

N-[4-(metiletoxi)fenil]{4-[7-(2-pirrolidiniletoxi)quinazolin-4-il]piperazinil}carboxamida

N-[4-(metiletoxi)fenil]{4-[7-(2-piperidiletoxi)quinazolin-4-il]piperazinil}-carboxamida

{4-[7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]piperazinil}N-[4-(metiletoxi)fenil]carboxamida

{4-[7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]piperazinil}-N-(4-fenoxifenil)carboxamida

5

N-(4-indol-5-iloxifenil){4-[7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]piperazinil}carboxamida

N-(4-(5-isoquinoliloxi)fenil){4-[7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]piperazinil}carboxamida

N-[4-(metiletoxi)fenil]{4-[7-(3-piperidilpropoxi)quinazolin-4-il]piperazinil}-carboxamida

5

{4-[7-(2-metoxipropoxi)quinazolin-4-il]piperazinil}-N-(4-fenoxifenil)carboxamida

N-(4-indol-5-iloxifenil){4-[7-(2-metoxipropoxi)quinazolin-4-il]piperazinil}carboxamida

N-(4-(5-isoquinoliloxi)fenil){4-[7-(2-metoxipropoxi)quinazolin-4-il]piperazinil}carboxamida

5

N-[4-(metiletoxi)fenil]{4-[7-(3-morfolin-4-ilpropoxi)quinazolin-4-il]piperazinil}carboxamida

N-[4-(metiletoxi)fenil]{4-[7-(3-pirrolidinilpropoxi)quinazolin-4-il]piperazinil}carboxamida

{4-[7-(3-metoxipropoxi]quinazolin-4-il}piperazinil)-N-[4-metiletoxi)fenil]carboxamida

5

y todas sus sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables.

4. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

5. El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal, hidrato o solvato 5 farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad de proliferación celular seleccionada entre el grupo que consiste en arteriosclerosis, reobstrucción vascular, reestenosis, cáncer y glomerulosclerosis.

6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de una enfermedad de proliferación celular 10 seleccionada entre el grupo que consiste en arteriosclerosis, reobstrucción vascular, reestenosis, cáncer y glomerulosclerosis.