Composiciones farmacéuticas combinadas y usos de las mismas.

Una combinación de un primer agente y un inhibidor de mTOR para su uso en el tratamiento de un trastorno proliferativo en un sujeto que lo necesita que comprende administrar al sujeto dicho primer agente seguido de la administración de dicho inhibidor de mTOR,

en el que dicho primer agente es paclitaxel, en el que dicho inhibidor de mTOR es un compuesto de fórmula I-C1a:**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el que:

E2 es -H;

X1 y X2 sean N;

R1 es -L-alquilo C1-10, -L-cicloalquilo C3-8, -L-alquilheterociclilo C1-10, o -L-heterociclilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o más R3 independientes;

L está ausente, -(C≥O)-, -C(≥O)O-, -C(≥O)N(R31)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2N(R31)-, o -N(R31)-;

R3 es hidrógeno, -OH, -OR31, -NR31R32, -C(O)R31, -C(≥O)NR31R32, -C(≥O)NR34R35, arilo, heteroarilo, alquilo C1-4, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-8, o heterociclilo, en el que cada uno de dichos restos arilo o heteroarilo está sin sustituir o está sustituido independientemente con uno o más alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -OR31, -NR31R32, -NR34R35, -C(O)R31, -CO2R31, -C(≥O)NR31R32, -C(≥O)NR34R35, -NO2, -CN, -S(O)0-2R31, -SO2NR31R32, -SO2NR34R35, -NR31C(≥O)R32, -NR31C(≥O)OR32, NR31C(≥O)NR32R33, -NR31S(O)0-2R32, -C(≥S)OR31, -C(≥O)SR31, -NR31C(≥NR32)NR33R32, -NR31C(≥NR32)OR33, -NR31C(≥NR32)SR33, -OC(≥O)OR33, -OC(≥O)NR31R32, -OC(≥O)SR31, -SC(≥O)OR31, -P(O)OR31OR32, o-SC(≥O)NR31R32, y en el que cada uno de dichos restos alquilo, cicloalquilo, o heterociclilo está sin sustituir o sustituido con uno más alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -OR31, -O-arilo, -NR31R32, -NR34R35, -C(O)R31, -CO2R31, -C(≥O)NR34R35, o -C(≥O)NR31R32;

-(W2)k- es -NH-, -N(H)C(O)- o -N(H)S(O)2-;

R2 es hidrógeno, halógeno, -OR31, -NR31R32, -NR34R35, -C(O)R31, -CO2R31, -C(≥O)NR31R32, -C(≥O)NR34R35, -S(O)0-2R31, -SO2NR31R32, -SO2NR34R35, arilo bicíclico, arilo monocíclico sustituido, heteroarilo, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-8, alquil C1-10-cicloalquilo C3-8, cicloalquil C3-8-alquilo-C1-10, cicloalquil C3-8-alquenilo C2-10, cicloalquil C3-8-alquinilo C2-10, alquil C2-10-arilo monocíclico, monocicloaril-alquilo C2-10, alquil C1-10bicicloarilo, bicicloaril-alquilo C1-10, alquilarilo C1-10 sustituido, aril sustituido-alquilo C1-10, alquil C1-10 heteroarilo, alquil C1-10 heterociclilo, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, alquenil C2-10 arilo, alquenil C2-10 heteroarilo, alquenil C2-10 heteroalquilo, alquenil C2-10 heterociclilo, alquinil C2-10 arilo, alquinil C2-10 heteroarilo, alquinil C2-10 heteroalquilo, alquinil C2-10 heterociclilo, alquenil C2-10-cicloalquilo C3--8, alquinil C2-10-cicloalquenilo C3-8, alcoxi C1-10 alquilo C1-10, alcoxi C1-10 alquenilo C2-10, alcoxi C1-10 alquinilo C2-10, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1-10, heterociclil-alquenilo C2-10, heterociciclil-alquinilo C2-10, aril-alquenilo C2-10, aril-alquinilo C2-10, aril-heterociclilo, heteroaril-alquilo C1-10, heteroaril-alquenilo C2-10, heteroaril-alquinilo C2-10, heteroaril-cicloalquilo C3-8, heteroaril-heteroalquilo, o heteroaril-heterociclilo, en el que cada uno de dichos restos arilo bicíclico o heteroarilo está sin sustituir, o en el que cada uno de arilo bicíclico, resto de heteroarilo o resto de arilo monocíclico está sustituido independientemente con uno o más halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -OR31, NR31R32, -NR34R35, -C(O)R31, -CO2R31, -C(≥O)NR31R32, -C(≥O)NR34R35, -NO2, -CN, -S(O)0-2R31, -SO2NR31R32, -SO2NR34R35, -NR31C(≥O)R32, NR31C(≥O)OR32, NR31C(≥O)NR32R33, NR31S(O)0-2R32, -C(≥S)OR31, -C(≥O)SR31, -NR31C(≥NR32)NR33R32, -NR31C(≥NR32)OR33, -NR31C(≥NR32)SR33, -OC(≥O)OR33, OC(≥O)NR31R32, -OC(≥O)SR31, -SC(≥O)OR31, -P(O)OR31OR32, o-SC(≥O)NR31R32, y en el que cada uno de dichos restos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, o heteroalquilo está sin sustituir o sustituido cono uno o más halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -OR31, -O-arilo, -NR31 R32, -NR34R35, -C(O)R31, -CO2R31, -C(≥O)NR34R35, o -C(≥O)NR31R32;

R31, R32, y R33, en cada caso, son independientemente H o alquilo C1-10, en el que el alquilo C1-10 está sin sustituir; y R34 y R35 en -NR34R35, -C(≥O)NR34R35, o -SO2NR34R35, se toman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo saturado o insaturado de 3-10 miembros; en el que dicho anillo está independientemente sin sustituir o está sustituido por uno o más -NR31R32, hidroxilo, halógeno, oxo, arilo, heteroarilo, alquilo C1-6, u O-arilo, y en el que dicho anillo saturado o insaturado de 3-10 miembros contiene independientemente 0, 1, o 2 heteroátomos más además del nitrógeno.