DERIVADOS DE INDOLONA-ACETAMIDA, PROCEDIMIENTO PARA PREPARARLOS Y SUS USOS.

Un compuesto que tiene la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o formas estereoisoméricas del mismo,

en la que: R 1 es hidrógeno, R 2 es hidrógeno o alquilo C1-20, R 3 es hidrógeno, alquilo C1-20, cicloalquilo C4-8, cicloalquenilo C5-8, arilo, heterociclo aromático o no aromático, alcoxi C1-20, o un grupo de fórmula -W- R 8 . R 3a es hidrógeno, alquilo C1-20 o un grupo de fórmula: o NR 3 R 3a es un grupo de fórmula R 4 es hidrógeno, R 5 es halógeno o trifluorometilo, R 6 es hidrógeno, alquilo C1-20 o halógeno, R 7 es hidrógeno, alquilo C1-20 o halógeno, W es alquileno C1-12, -NH- o -NHC(=O)-, X es O, S o NH, Y es O, S, -CR 12 R 13 -, -NR 14 - o -C(=O)-, R 8 es arilo o heterociclo, R 9 , R 10 , R 10a y R 11 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-4, halógeno, hidroxi o metoxicarbonilo, o R 10 y R 10a juntos forman un alquileno C3-6, R 12 es hidrógeno, alquilo C1-4, halógeno o hidroxi, R 13 es hidrógeno, o CR 12 R 13 es dioxolanilo, R 14 es arilo, heterociclo o un grupo de fórmula -V-R 15 , V es alquileno C1-12, R 15 es arilo o heterociclo, m es de 1 a 4, n es 0 ó 1

La presente invención se refiere a derivados de indolona-acetamida, a procesos para prepararlos, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso como productos farmacéuticos.

La Patente Europea Nº 0 162 036 B1 desvela el compuesto (S)--etil-2-oxo-1-pirrolidina acetamida, que es conocido con la Denominación Común Internacional 5 levetiracetam.

Levetiracetam, un compuesto levorrotatorio, se desvela como un agente protector para el tratamiento y prevención de agresiones de tipo hipóxica e isquémica del sistema nervioso central. Este compuesto también es eficaz en el tratamiento de la epilepsia, una indicación terapéutica para la que se ha 10 demostrado que su enantiómero dextrorrotatorio (R)--etil-2-oxo-1-pirrolidina acetamida, también conocido de la Patente Europea Nº 0 165 919 B1, carece completamente de actividad (A.J. GOWER et al., Eur. J. Pharmacol., 222, (1992), 193-203).

La solicitud de patente Rusa SU 841264 desvela 2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-15 indol-1-il)acetamida y su actividad anticonvulsivante.

Sorprendentemente, se ha descubierto que ciertos derivados de indolona-acetamida demuestran propiedades terapéuticas muy mejoradas.

Por lo tanto, en un aspecto, la invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de mismo o formas 20 estereoisoméricas del mismo,

en la que:

R1 es hidrógeno,

R2 es hidrógeno o alquilo C1-20, 25

R3 es hidrógeno, alquilo C1-20, cicloalquilo C4-8, cicloalquenilo C5-8, arilo, heterociclo aromático o no aromático, alcoxi C1-20 o un grupo de fórmula -W-R8,

R3a es hidrógeno, alquilo C1-20 o un grupo de fórmula:

o NR3R3a es un grupo de fórmula

R4 es hidrógeno,

R5 es halógeno; o trifluorometilo; 5

R6 es hidrógeno, alquilo C1-20 o halógeno,

R7 es hidrógeno, alquilo C1-20 o halógeno,

W es alquileno C1-12, -NH- o -NHC(=O)-,

X es O, S o NH,

Y es O, S, -CR12R13-, -NR14- o -C(=O)-, 10

R8 es arilo o heterociclo,

R9, R10, R10a y R11 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-4, halógeno, hidroxi o metoxicarbonilo,

o R10 y R10a juntos forman un alquileno C3-6,

R12 es hidrógeno, alquilo C1-4, halógeno o hidroxi, 15

R13 es hidrógeno,

o CR12R13 es dioxolanilo,

R14 es arilo, heterociclo o un grupo de fórmula -V-R15,

V es alquileno C1-12,

R15 es arilo o heterociclo, 20

m es de 1 a 4,

n es 0 ó 1.

En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o formas estereoisoméricas del mismo, 25

en la que:

R1 es hidrógeno,

R2 es hidrógeno o alquilo C1-20,

R3 es hidrógeno, alquilo C1-20, cicloalquilo C4-8, cicloalquenilo C5-8, arilo, 5 heterociclo aromático o no aromático, alcoxi C1-20, o un grupo de fórmula -W-R8,

R3a es hidrógeno, alquilo C1-20 o un grupo de fórmula:

o NR3R3a es un grupo de fórmula 10

R4 es hidrógeno,

R5 es halógeno; o trifluorometilo;

R6 es hidrógeno, alquilo C1-20 o halógeno,

R7 es hidrógeno, alquilo C1-20 o halógeno, 15

W es alquileno C1-12, -NH- o -NHC(=O)-,

X es O, S o NH.

Y es O, S, -CR12R13-, -NR14- o -C(=O)-,

R8 es arilo o heterociclo,

R9, R10, R10a y R11 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo 20 C1-4, halógeno, hidroxi o metoxicarbonilo,

o R10 y R10a juntos forman un alquileno C3-6,

R12 es hidrógeno, alquilo C1-4, halógeno o hidroxi,

R13 es hidrógeno,

o CR12R13 es dioxolanilo,

R14 es arilo, heterociclo o un grupo de fórmula -V-R15,

V es alquileno C1-12,

R15 es arilo o heterociclo, 5

m es de 1 a 4,

n es 0 ó 1.

El término "alquilo", como se usa en la presente memoria, se define como que incluye radicales hidrocarburo monovalentes, saturados, que tienen restos lineales, ramificados o cíclicos, o combinaciones de los mismos, y que contienen 1-10 20 átomos de carbono, preferiblemente 1-6 átomos de carbono y más preferiblemente 1-4 átomos de carbono para alquilo no cíclico y 3-8 átomos de carbono para cicloalquilo. Los restos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, éster o alquilamino. Son grupos alquilo preferidos metilo, 15 etilo, n-propilo, isopropilo, trifluorometilo, n-butilo, 2-fluoroetilo, 3-hidroxipropilo, 3-hidroxi-2,2-dimetilpropilo, 1-(hidroximetil)propilo, 3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropilo, 3-etoxipropilo, 2-etoxi-2-oxoetilo y 3-(dimetilamino)propilo.

El término "cicloalquilo", como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo monovalente de 3 a 18 átomos de carbono, preferiblemente de 4-8 20 átomos de carbono, obtenido a partir de un hidrocarburo cíclico o policíclico, saturado, que puede estar sustituido con cualquier grupo adecuado incluyendo, pero sin limitación, uno o más restos seleccionados entre grupos como se han descrito anteriormente para los grupos alquilo. Un grupo cicloalquilo preferido es cicloheptilo. 25

El término "alquileno", como se usa en la presente memoria, representa un grupo alquilo divalente, que tiene restos lineales o ramificados, que contiene 1-12 átomos de carbono, preferiblemente 1-6 átomos de carbono, y que está opcionalmente sustituido con cualquier grupo adecuado, incluyendo, pero sin limitación, uno o más restos seleccionados entre grupos como se han descrito 30 anteriormente para los grupos alquilo. Son grupos alquileno preferidos metileno, etileno, hidroxietileno, trimetileno o propileno.

El término "cicloalquenilo", como se usa en la presente memoria, se define como un radical hidrocarburo insaturado, cíclico, que tiene al menos un doble enlace, que contiene 4-20 átomos de carbono, preferiblemente 5-8 átomos de 35

carbono, y que está opcionalmente sustituido con cualquier grupo adecuado, incluyendo, pero sin limitación, uno o más restos seleccionados entre grupos como se han descrito anteriormente para los grupos alquilo. Un grupo cicloalquenilo preferido es 6-(hidroximetil)ciclohex-3-en-1-ilo.

El término "arilo", como se usa en la presente memoria, se define como que 5 incluye un radical orgánico obtenido a partir de un hidrocarburo aromático que consiste en 1-3 anillos y que contiene 6-30 átomos de carbono por eliminación de un hidrógeno, tal como fenilo y naftilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, nitro, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilsulfonilo C1-6, trifluorometiltio o piridinilalquilo. Los 10 radicales arilo son preferiblemente radicales fenilo. Son grupos arilo preferidos fenilo, 3-hidroxifenilo, 3-fluorofenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 4-hidroxifenilo, 4-hidroxi-3-metoxifenilo, 3-(2-piridin-2-iletil)fenilo, 3,4-dimetilfenilo, 4-terc-butilfenilo, 4-metilsulfonilfenilo, 2-nitrofenilo, 2-cloro-6-fluorofenilo, 2-[(trifluorometil)tio]fenilo, 2-clorofenilo o 4-bromofenilo. 15

El término "halógeno", como se usa en la presente memoria, incluye un átomo de Cl, Br, F o I.

El término "nitro", como se usa en la presente memoria, representa un grupo de la fórmula -NO2.

El término "hidroxi", como se usa en la presente memoria, representa un 20 grupo de la fórmula -OH.

El término "alcoxi", como se usa en la presente memoria, representa un grupo de fórmula -ORb en la que Rb es un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente.

El término "éster", como se usa en la presente memoria, representa un 25 grupo de fórmula -COORc en la que Rc es un grupo...

1. Un compuesto que tiene la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o formas estereoisoméricas del mismo,

5

en la que:

R1 es hidrógeno,

R2 es hidrógeno o alquilo C1-20,

R3 es hidrógeno, alquilo C1-20, cicloalquilo C4-8, cicloalquenilo C5-8, arilo, heterociclo aromático o no aromático, alcoxi C1-20, o un grupo de fórmula -W-10 R8.

R3a es hidrógeno, alquilo C1-20 o un grupo de fórmula:

o NR3R3a es un grupo de fórmula

15

R4 es hidrógeno,

R5 es halógeno o trifluorometilo,

R6 es hidrógeno, alquilo C1-20 o halógeno,

R7 es hidrógeno, alquilo C1-20 o halógeno,

W es alquileno C1-12, -NH- o -NHC(=O)-, 20

X es O, S o NH,

Y es O, S, -CR12R13-, -NR14- o -C(=O)-,

R8 es arilo o heterociclo,

R9, R10, R10a y R11 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-4, halógeno, hidroxi o metoxicarbonilo,

o R10 y R10a juntos forman un alquileno C3-6,

R12 es hidrógeno, alquilo C1-4, halógeno o hidroxi,

R13 es hidrógeno, 5

o CR12R13 es dioxolanilo,

R14 es arilo, heterociclo o un grupo de fórmula -V-R15,

V es alquileno C1-12,

R15 es arilo o heterociclo,

m es de 1 a 4, 10

n es 0 ó 1.

2. Un compuesto que tiene la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o formas estereoisoméricas del mismo,

15

en la que:

R1 es hidrógeno,

R2 es hidrógeno o alquilo C1-4,

R3 es hidrógeno; alquilo C1-6 sin sustituir o sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, alcoxicarbonilo o alquilamino; 20 cicloalquilo C5-7; (hidroximetil)ciclohexenilo; fenilo sin sustituir o sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1-4, hidroxi, metoxi, nitro, metilsulfonilo, trifluorometiltio o piridinilalquilo; piridinilo sin sustituir o sustituido con metoxi; triazolilo; alcoxi C1-4; o un grupo de fórmula -W-R8, R3a es hidrógeno, alquilo C1-4 o un grupo de fórmula 25

o NR3R3a es piperidinilo sin sustituir o sustituido con hidroxi; tiomorfolinilo; tiazolidinilo sin sustituir o sustituido con alcoxicarbonilo C1-4; 2,5-dihidro-1H-

pirrol-1-ilo; 1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-ilo; 4-oxooctahidro-1(2H)-quinolinilo; o un grupo de fórmula

R4 es hidrógeno,

R5 es halógeno o trifluorometilo, 5

R6 es hidrógeno, alquilo C1-6 o halógeno,

R7 es hidrógeno, metilo o halógeno,

W es alquileno C1-4 sin sustituir o sustituido con halógeno, hidroxi, alquilo C1-4 o alcoxi; -NH-; o -NHC(=O)-,

R8 es fenilo sin sustituir o sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre 10 halógeno, alquilo C1-4, hidroxi, metoxi, nitro, metilsulfonilo o trifluorometiltio; furilo sin sustituir o sustituido con metilo; pirazolilo; piridinilo; morfolinilo; tetrahidrobenzazocinilo; piperidinilo sin sustituir o sustituido con metilo; dihidroisocromenilo o dihidroimidazolilo,

R14 es piridinilo; fenilo sin sustituir o sustituido con halógeno, hidroxi, alquilo C1-15 4; o un grupo de fórmula -V-R15,

V es alquileno C1-4 sin sustituir,

R15 es fenilo o morfolinilo,

m es de 1 a 4.

20

3. Un compuesto que tiene la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o formas estereoisoméricas del mismo,

en la que:

R1 es hidrógeno, 25

R2 es hidrógeno, metilo o etilo,

R3 es hidrógeno, n-butilo, cicloheptilo, 2-fluoroetilo, 3-hidroxipropilo, 3-hidroxi-2,2-dimetilpropilo, 1-(hidroximetil)propilo, 3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropilo, 3-

etoxipropilo, 2-etoxi-2-oxoetilo, 3-(dimetilamino)propilo, 6-(hidroximetil)ciclohex-3-en-1-ilo, 3-hidroxifenilo, 3-fluorofenilo, 3-(2-piridin-2-iletil)fenilo, 3,4-dimetilfenilo, 4-terc-butilfenilo, bencilo, 4-hidroxi-3-metoxibencilo, 4-metilsulfonilbencilo, 2-nitrobencilo, 2-cloro-6-fluorobencilo, 2-[(trifluorometil)tio]bencilo, 2-hidroxi-2-feniletilo, 2-(3,4-dimetoxifenil)etilo, 2-(2-5 clorofenil)etilo, 2-(4-metilfenil)etilo, (4-bromofenil)amino, piridin-3-ilo, 6-metoxipiridin-3-ilo, 4H-1,2,4-triazol-3-ilo, piridin-4-ilmetilo, (5-metil-2-furil)metilo, 3-(1H-pirazol-1-il)propilo, 2-morfolin-4-iletilo, 2-((3,4,5,6-tetrahidro-1-benzazocin-1(2H)-il)propilo, 2-(2-metilpiperidin-1-il)etilo, 3,4-dihidro-1H-isocromen-1-ilmetilo, metoxi, (4-piridinilcarbonil)amino o 4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino, 10

R3a es hidrógeno, metilo o tetrahidrofurano-2-ilmetilo,

o NR3R3a 4-piridin-2-ilpiperazin-1-ilo, 4-(3-metilfenil)piperazin-1-ilo, 4-(4-hidroxifenil)piperazin-1-ilo, 4-(2-feniletil)piperazin-1-ilo, 4-(2-morfolin-4-iletil)piperazin-1-ilo, 3-hidroxipiperidin-1-ilo, tiomorfolin-4-ilo, 4-metoxicarbonil-1,3-tiazolidin-3-ilo, 2,5-dihidro-1H-pirrol-1-ilo, 1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-ilo 15 o 4-oxooctahidro-1(2H)-quinolinilo,

R4 es hidrógeno,

R5 es halógeno o trifluorometilo,

R6 es hidrógeno, metilo o Cl,

R7 es hidrógeno, metilo, Br, F o Cl. 20

4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R2 es hidrógeno o metilo.

5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, 25 en el que R3 es hidrógeno.

6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R3a es hidrógeno.

30

7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R6 es hidrógeno.

8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R7 es hidrógeno, Br o F. 35

9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R2 es alquilo C1-20 y el átomo de carbono al que está unido R2 está en la configuración "S".

10. Un compuesto seleccionado entre 2-(5-yodo-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-5 il)acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida; 2-(5,7-dibromo-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propanamida; (2R)-2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propanamida; (2S)-2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propanamida; 2-(5-etil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida; 2-(5-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida; 2-(5-10 bromo-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida; 2-[2-oxo-5-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-indol-1-il]acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)butanamida; (+)-2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)butanamida; (-)-2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)butanamida; 2-(5-bromo-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propanamida; (-)-2-(5-bromo-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propanamida; 15 (+)-2-(5-bromo-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propanamida; 2-(5-cloro-7-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-(3-hidroxifenil)acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-(3-fluorofenil)acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-[3-(2-piridin-2-iletil)fenil]acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-[6-20 (hidroximetil)ciclohex-3-en-1-il]acetamida; 5-cloro-1-[2-oxo-2-(4-piridin-2-ilpiperazin-1-il)etil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona; 5-cloro-1-{2-[4-(3-metilfenil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-(4-hidroxi-3-metoxibencil)acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-(piridin-4-ilmetil)-N-(tetrahidrofurano-2-ilmetil)acetamida; 5-cloro-1-[2-(3-25 hidroxipiperidin-1-il)-2-oxoetil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N'-isonicotinoilacetohidrazida; 5-cloro-1-(2-oxo-2-tiomorfolin-4-iletil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-(4H-1,2,4-triazol-3-il)acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-[4-(metilsulfonil)bencil]acetamida; 1-[(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-30 il)acetil]octahidroquinolin-4(1H)-ona; N'-(4-bromofenil)-2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetohidrazida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-(6-metoxipiridin-3-il)acetamida; N-butil-2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-(3-hidroxipropil)acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-[3-35

(dimetilamino)propil]acetamida; 5-cloro-1-{2-oxo-2-[4-(2-feniletil)piperazin-1-il]etil}-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona; {[(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetil]amino}acetato de etilo; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-(3-etoxipropil)acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-(2-fluoroetil)acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-metoxi-N-5 metilacetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-(3,4-dimetilfenil)acetamida; N-(4-terc-butilfenil)-2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-[1-(hidroximetil)propil]acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-(3,3,3-10 trifluoro-2-hidroxipropil)acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-(2-hidroxi-2-feniletil)acetamida; 5-cloro-1-{2-[4-(4-hidroxifenil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-(piridin-4-ilmetil)acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-[(5-metil-2-furil)metil]acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-[3-(1H-pirazol-1-15 il)propil]acetamida; 3-[(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetil]-1,3-tiazolidin-4-carboxilato de metilo; 5-cloro-1-[2-(2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)-2-oxoetil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N'-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)acetohidrazida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-[2-(2-20 clorofenil)etil]acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-[2-(4-metilfenil)etil]acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-(2-morfolin-4-iletil)acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-[2-(3,4,5,6-tetrahidro-1-benzazocin-1(2H)-il)propil]acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-[2-(2-metilpiperidin-1-il)etil]acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-25 (2-nitrobencil)acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-(3,4-dihidro-1H-isocromen-1-ilmetil)acetamida; N-(2-cloro-6-fluorobencil)-2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida; N-bencil-2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-metilacetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-{2-[(trifluorometil)tio]bencil}acetamida; 5-cloro-1-[2-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-il)-30 2-oxoetil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-cicloheptilacetamida; 5-cloro-1-{2-[4-(2-morfolin-4-iletil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona; y 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-piridin-3-ilacetamida.

35

11. Un compuesto seleccionado entre 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida y (2S)-2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propanamida.

12. Un compuesto que tiene la fórmula II o formas estereoisoméricas del mismo,

5

en la que:

R1 es hidrógeno,

R2 es hidrógeno o alquilo C1-20,

R3 es hidrógeno, alquilo C1-20, cicloalquilo C4-8, cicloalquenilo C5-8, arilo, heterociclo aromático o no aromático, alcoxi C1-20, o un grupo de fórmula -W-10 R8.

R3a es hidrógeno, alquilo C1-20 o un grupo de fórmula:

o NR3R3a es un grupo de fórmula

15

R4 es hidrógeno,

R5 es halógeno o trifluorometilo,

R6 es hidrógeno, alquilo C1-20 o halógeno,

R7 es hidrógeno, alquilo C1-20 o halógeno,

W es alquileno C1-12, -NH- o -NHC(=O)-, 20

X es O, S o NH,

Y es O, S, -CR12R13-, -NR14- o -C(=O)-,

R8 es arilo o heterociclo,

R9, R10, R10a y R11 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-4, halógeno, hidroxi o metoxicarbonilo,

o R10 y R10a juntos forman un alquileno C3-6,

R12 es hidrógeno, alquilo C1-4, halógeno o hidroxi, 5

R13 es hidrógeno,

o CR12R13 es dioxolanilo,

R14 es arilo, heterociclo o un grupo de fórmula -V-R15,

V es alquileno C1-12,

R15 es arilo o heterociclo, 10

m es de 1 a 4,

n es 0 ó 1.

13. Un compuesto que tiene la fórmula III o formas estereoisoméricas del mismo, 15

en la que:

R4 es hidrógeno,

R5 es hidrógeno trifluorometilo,

R6 es hidrógeno, alquilo C1-20 o halógeno, 20

R7 es hidrógeno, alquilo C1-20 o halógeno y al menos uno de R5, R6 o R7 es distinto de hidrógeno.

14. Un compuesto que tiene la fórmula VI o formas estereoisoméricas del mismo, 25

en la que:

R1 es hidrógeno,

R2 es hidrógeno o alquilo C1-20,

R3 es hidrógeno, alquilo C1-20, cicloalquilo C4-8, cicloalquenilo C5-8, arilo, 5 heterociclo aromático o no aromático, alcoxi C1-20, o un grupo de fórmula -W-R8.

R3a es hidrógeno, alquilo C1-20 o un grupo de fórmula:

o NR3R3a es un grupo de fórmula: 10

R4 es hidrógeno,

R5 es halógeno o trifluorometilo,

R6 es hidrógeno, alquilo C1-20 o halógeno,

R7 es hidrógeno, alquilo C2-20 o halógeno, 15

W es alquileno C1-12, -NH- o -NHC(=O)-,

X es O, S o NH,

Y es O, S, -CR12R13-, -NR14- o -C(=O)-,

R8 es arilo o heterociclo,

R9, R10, R10a y R11 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo 20 C1-4, halógeno, hidroxi o metoxicarbonilo,

o R10 y R10a juntos forman un alquileno C3-6,

R12 es hidrógeno, alquilo C1-4, halógeno o hidroxi,

R13 es hidrógeno,

o CR12R13 es dioxolanilo,

R14 es arilo, heterociclo o un grupo de fórmula -V-R15,

V es alquileno C1-12, 5

R15 es arilo o heterociclo,

m es de 1 a 4,

n es 0 ó 1.

15. Un compuesto que tiene la fórmula IX o formas estereoisoméricas del 10 mismo,

en la que:

R1 es hidrógeno,

R2 es hidrógeno o alquilo C1-20, 15

R4 es hidrógeno,

R5 es halógeno o trifluorometilo,

R6 es hidrógeno o alquilo C1-20,

R7 es hidrógeno, alquilo C1-20 o halógeno.

20

16. Un compuesto que se selecciona entre el grupo que consiste en:

2-[2'-oxo-5'-[(trifluorometil)oxi]espiro[1,3-ditiolan-2,3'-indol]-1'(2'H)-il]acetamida;

2-(5'-fluoro-2'-oxoespiro[1,3-ditiolan-2,3'-indol]-1'(2'H)-il)acetamida;

2-[2'-oxo-5'-(trifluorometil)espiro[1,3-ditiolan-2,3'-indol]-1'(2'H)-il]acetamida;

5'-[(trifluorometil)oxi]espiro[1,3-ditiolan-2,3'-indol]-2'(1'H)-ona; 25

5'-fluoroespiro[1,3-ditiolan-2,3'-indol]-2'(1'H)-ona;

5'-(trifluorometil)espiro[1,3-ditiolan-2,3'-indol]-2'(1'H)-ona;

2-(5-cloro-1H-indol-1-il)propanamida;

2-(5-cloro-1H-indol-1-il)butanamida;

2-(5-bromo-1H-indol-1-il)propanamida; 30

2-(5-bromo-1H-indol-1-il)acetamida;

2-(5-fluoro-1H-indol-1-il)acetamida;

2-(5-cloro-1H-indol-1-il)acetamida;

ácido (5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acético.

5

17. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

18. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-11 o una 10 composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 17 para su uso como un medicamento.

19. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-11 o de una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 17 para la 15 preparación de un medicamento para el tratamiento de epilepsia, epileptogénesis, trastornos espasmódicos, convulsiones, enfermedad de Parkinson, discinesia inducida por terapia de sustitución con dopamina, discinesia tardía inducida por la administración de fármacos neurolépticos, Corea de Huntington y otros trastornos neurológicos incluyendo trastornos bipolares, manía, depresión, ansiedad, trastorno 20 de hiperactividad con déficit de atención (ADHD), migraña, neuralgia trigeminal y otras, dolor crónico, dolor neuropático, isquemia cerebral, arritmia cardiaca, miotonía, abuso de cocaína, ictus, mioclones, temblor, temblor esencial, tics simples o complejos, síndrome de Tourette, síndrome de las piernas inquietas y otros trastornos del movimiento, hemorragia cerebral neonatal, esclerosis 25 amiotrófica lateral, espasticidad y enfermedades degenerativas, asma bronquial, estado asmático y bronquitis alérgica, síndrome asmático, hiperreactividad bronquial y síndromes broncoespásticos así como rinitis alérgica y vasomotora y rinoconjuntivitis.