DERIVADOS DE BENZOTIAZEPINA Y SU UTILIZACIÓN COMO MODULADORES DE LOS RECEPTORES AMPA Y NMDA.

Derivados de benzotiazepina y su utilización como moduladores de los receptores AMPA y NMDA La presente invención se refiere a nuevos derivados de benzotiadiazepinas, a su procedimiento de preparación, a las composiciones farmacéuticas que los contienen y a su utilización como moduladores alostéricos positivos de los receptores AMPA y antagonistas de los receptores NMDA. Es sabido que los aminoácidos excitadores, y en particular el glutamato, desempeñan un papel crucial en los procesos fisiológicos de plasticidad neuronal y en los mecanismos subyacentes al aprendizaje y la memoria. Existen estudios fisiopatológicos que indican claramente que un déficit de la neurotransmisión glutamatérgica está estrechamente asociado con el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer (Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 1992, 16, 13-24; Progress in Neurobiology, 1992, 39, 517-545). Por otro lado, numerosos trabajos han demostrado la existencia de subtipos receptoriales de los aminoácidos excitadores y de sus interacciones funcionales (Molecular Neuropharmacology, 1992, 2, 15-31). Entre estos receptores, el receptor de AMPA (ácido -amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico) es un receptor-canal de glutamato, permeable al Na + y al K + y poco permeable al Ca 2+ . El receptor AMPA parece ser el más implicado en la transmisión sináptica excitadora fisiológica rápida, y en particular en los procesos de la memoria. Por ejemplo, se ha demostrado que el aprendizaje está asociado a un aumento del número de receptores AMPA al nivel de los contactos sinápticos en el hipocampo, una de las zonas cerebrales esenciales para los procesos mnemocognitivos. Del mismo modo, se han descrito agentes nootrópicos, tales como aniracetam, como moduladores positivos de los receptores AMPA de células neuronales (J. Neurochemistry, 1992, 58, 1199-1204). Un segundo receptor, el receptor para NMDA (N-metil-D-aspartato) también pertenece a una de las tres clases de receptores-canales de glutamato. La unión del glutamato y su coagonista, la glicina, es necesaria para que producir la apertura del canal y permitir la entrada de Ca 2+ en la célula (Progress in Neurobiology, 1998, 54, 581-618; Handb. Exp. Pharmacol., 2005, 169, 249-303). Los receptores NMDA también tienen un papel fisiológico importante en el aprendizaje y la memoria. Sin embargo, una activación excesiva de estos receptores, que se podría producir en caso de isquemia y anoxia cerebrales, crisis de epilepsia, trauma o enfermedades neurodegenerativas, conduce a una entrada excesiva de Ca 2+ en la célula, lo cual podría acarrear la muerte de ésta por un fenómeno de excitotoxicidad (Progress in Neurobiology, 1998, 54, 369-415; J. Pharmacol. Exp. Ther., 2002, 300, 717-723). En efecto, se ha demostrado que determinadas formas de neurotoxicidad inducida por glutamato dependen de la acumulación de Ca 2+ en la célula, que conduce a un aumento del estrés metabólico de las mitocondrias y a una mayor producción de radicales libres. Por estas razones se han desarrollado antagonistas de los receptores NMDA por sus propiedades neuroprotectoras, entre ellos la memantina, que está actualmente indicada en el tratamiento de formas de moderadamente severas a severas de la enfermedad de Alzheimer (Neuropharmacology, 1999, 38, 735-767; Dement. Geriatr. Cogn. Disord., 2005, 19, 229- 245). En la literatura se han descrito muy pocos compuestos de estructura benzotiadiazina como moduladores positivos de los receptores AMPA teniendo además actividad antagonista del receptor NMDA (Neuropharmacology, 2004, 46, 1105-1113). En particular, el compuesto IDRA-21 es capaz de mejorar las características mnésicas. La solicitud de patente WO 99/42456 describe, entre otros, derivados de benzotiadiazina y de benzotiadiazepina como moduladores de los receptores AMPA. Los derivados de benzotiadiazepinas objeto de la presente invención, además de ser nuevos, presentan una actividad farmacológica tanto para el receptor AMPA como para el receptor NMDA superior a las de los compuestos de estructuras afines descritos en la técnica anterior. donde:   Más específicamente, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I): R1 y R2, idénticos o diferentes, representan en cada caso un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, no sustituido o sustituido con uno o más átomos de halógeno; un grupo 2   alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado; un grupo alquiltio(C1-C6) lineal o ramificado; un grupo alcoxicarbonilo(C1-C6) lineal o ramificado; un grupo carboxi; un grupo acilo(C1-C6) lineal o ramificado; un grupo hidroxilo; un grupo hidroxialquilo(C1-C6) lineal o ramificado; un grupo ciano; un grupo nitro; un grupo amino no sustituido o sustituido con uno o más grupos alquilo(C1-C6) lineales o ramificados; un grupo amino sustituido con un grupo acilo(C1-C6) lineal o ramificado; un grupo aminocarbonilo no sustituido o sustituido con uno o más grupos alquilo(C1-C6) lineales o ramificados; un grupo aminosulfonilo no sustituido o sustituido con uno o más grupos alquilo(C1-C6) lineales o ramificados; un grupo alquil(C1-C6)sulfonilaminoalquilo(C1-C6) lineal o ramificado; un grupo N-hidroxicarboximidamida o un grupo benciloxi; R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, un grupo cicloalquilo(C3-C8) o un grupo cicloalquil(C3-C8)alquilo(C1-C6) lineal o ramificado; R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, no sustituido o sustituido con uno o más átomos de halógeno; sus isómeros ópticos y de posición, si existen, y sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables. Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables se pueden mencionar, de forma no limitativa, los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, trifluoroacético, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutámico, fumárico, tartárico, maleico, cítrico, ascórbico, oxálico, metanosulfónico, bencenosulfónico, canfórico. Entre las bases farmacéuticamente aceptables se pueden mencionar, de forma no limitativa, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, trietilamina y terc-butilamina. El grupo R1 representa preferentemente un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo; un grupo hidroxialquilo(C1-C6) lineal o ramificado, y más particularmente un grupo hidroximetilo; un grupo alcoxicarbonilo(C1-C6) lineal o ramificado, y ventajosamente un grupo etoxicarbonilo; un grupo amino o un grupo aminocarbonilo sustituido con un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, y más particularmente un grupo N-metil-aminocarbonilo. Preferentemente, el grupo R1 se encuentra en posición meta o para. De forma particularmente ventajosa, R1 representa un átomo de hidrógeno. Los grupos R2 y R4 preferentes son átomos de hidrógeno. R3 representa preferentemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo. Los compuestos preferentes de la invención son: 1,1-dióxido de 8-fenoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; 3-[(1,1-dióxido-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin-8-il)oxi]benzoato de etilo; 3-[(1,1-dióxido-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin-8-il)oxi]-N-metilbenzamida; {3-[(1,1-dióxido-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin-8-il)oxi]fenil}-metanol; 4-[(1,1-dióxido-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin-8-il)oxi]fenol; 4-[(5-metil-1,1-dióxido-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin-8-il)oxi]fenol; 4-[(1,1-dióxido-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin-8-il)oxi]anilina. Las sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptable de los compuestos preferentes de la invención forman parte integrante de la misma. La invención se extiende también al procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I), caracterizado porque como producto de partida se utiliza un compuesto de fórmula (II) donde R5 representa un grupo alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado; 3   el cual se somete a reacción con cloruro de tionilo en presencia de dimetilformamida para obtener el compuesto de fórmula (III): donde R5 tiene el significado arriba definido; que se somete luego a la acción de 2-cloroetilamina en medio básico para obtener el compuesto de fórmula (IV): donde R5 tiene el significado arriba definido; que, después de desprotección en medio ácido, se cicla para obtener el compuesto de fórmula (V): donde R5 tiene el significado arriba definido; el cual se somete luego a la acción de tribromuro de boro para obtener el compuesto de fórmula (VI): que se somete a reacción con un derivado de ácido bórico de fórmula (VII): 4   donde R1 y R2 tienen el mismo significado que en la fórmula (I), para obtener el compuesto de fórmula (I/a), que es un caso particular de los compuestos de fórmula (I): donde R1 y R2 tienen el significado arriba definido; consistiendo una variante de la preparación del compuesto de fórmula... 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R1 y R2, idénticos o diferentes, representan en cada caso un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, no sustituido o sustituido con uno o más átomos de halógeno; un grupo alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado; un grupo alquiltio(C1-C6) lineal o ramificado; un grupo alcoxicarbonilo(C1-C6) lineal o ramificado; un grupo carboxi; un grupo acilo(C1-C6) lineal o ramificado; un grupo hidroxilo; un grupo hidroxialquilo(C1-C6) lineal o ramificado; un grupo ciano; un grupo nitro; un grupo amino no sustituido o sustituido con uno o más grupos alquilo(C1-C6) lineales o ramificados; un grupo amino sustituido con un grupo acilo(C1-C6) lineal o ramificado; un grupo aminocarbonilo no sustituido o sustituido con uno o más grupos alquilo(C1-C6) lineales o ramificados; un grupo aminosulfonilo no sustituido o sustituido con uno o más grupos alquilo(C1-C6) lineales o ramificados; un grupo alquil(C1-C6)sulfonilaminoalquilo(C1-C6) lineal o ramificado; un grupo N-hidroxicarboximidamida o un grupo benciloxi; R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, un grupo cicloalquilo(C3-C8) o un grupo cicloalquil(C3-C8)alquilo(C1-C6) lineal o ramificado; R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, no sustituido o sustituido con uno o más átomos de halógeno; sus isómeros ópticos y de posición, si existen, y sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables. 2. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque el grupo R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo, un grupo hidroximetilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo amino o un grupo N-metilaminocarbonilo. 3. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 o 2, caracterizados porque el grupo R1 se encuentra en posición meta o para. 4. Compuestos de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque los grupos R2 y R4 representa un átomo de hidrógeno. 5. Compuestos de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque el grupo R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo. 6. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, que son: 1,1-dióxido de 8-fenoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; 3-[(1,1-dióxido-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin-8-il)oxi]benzoato de etilo; 3-[(1,1-dióxido-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin-8-il)oxi]-N-metilbenzamida; {3-[(1,1-dióxido-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin-8-il)oxi]fenil}-metanol; 4-[(1,1-dióxido-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin-8-il)oxi]fenol; 4-[(5-metil-1,1-dióxido-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin-8-il)oxi]fenol; 4-[(1,1-dióxido-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin-8-il)oxi]anilina, y sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables. 16   7. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque como producto de partida se utiliza un compuesto de fórmula (II) donde R5 representa un grupo alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado; el cual se somete a reacción con cloruro de tionilo en presencia de dimetilformamida, para obtener el compuesto de fórmula (III): donde R5 tiene el significado arriba definido; que se somete luego a la acción de 2-cloroetilamina en medio básico para obtener el compuesto de fórmula (IV): donde R5 tiene el significado arriba definido; el cual, después de desprotección en medio ácido, se cicla para obtener el compuesto de fórmula (V): donde R5 tiene el significado arriba definido; que se somete luego a la acción de tribromuro de boro para obtener el compuesto de fórmula (VI): 17   el cual se somete a reacción con un derivado de ácido bórico de fórmula (VII): donde R1 y R2 tienen el mismo significado que en la fórmula (I), para obtener el compuesto de fórmula (I/a), que es un caso particular de los compuestos de fórmula (I): donde R1 y R2 tienen el significado arriba definido; consistiendo una variante de la preparación del compuesto de fórmula (I/a), una vez realizada la etapa de acoplamiento en el compuesto de fórmula (VI), en la utilización de reacciones químicas clásicas con el fin de modificar, en una segunda fase, los sustituyentes del derivado de ácido bórico, compuesto de fórmula (I/a) que en caso necesario se puede someter: bien a una doble alquilación en los nitrógenos de las posiciones 2 y 5, con una base fuerte en presencia de un agente de alquilación R-X, donde R representa un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado y X representa un átomo de halógeno, para obtener el compuesto de fórmula (I/b), que es un caso particular de los compuestos de fórmula (I): donde R1, R2 y R tienen el significado arriba definido, bien a una alquilación en el nitrógeno en posición 2 con una base, en presencia de un agente de alquilación R4-X, donde R4 representa un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado no sustituido o sustituido con uno o más átomos de halógeno, y X representa un átomo de halógeno, para obtener el compuesto de fórmula (I/c), que es un caso particular de los compuestos de fórmula (I): 18   donde R1, R2 y R4 tienen el significado arriba definido, que eventualmente se puede someter a una alquilación en el nitrógeno en posición 5 con una base en presencia de un agente de alquilación R3-X, donde R3 representa un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, un grupo cicloalquilo(C3-C8) o un grupo cicloalquil(C3-C8)alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, y X representa un átomo de halógeno, para obtener el compuesto de fórmula (I/d): donde R1, R2, R3 y R4 tienen el significado arriba definido, bien a una alquilación en el nitrógeno en posición 5 mediante una reacción de aminación reductora con un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro o cianoborohidruro de sodio en presencia de: [(1-etoxiciclopropil)oxi]trimetilsilano, un compuesto de fórmula (VIII): R3-CHO (VIII) donde R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C5) lineal o ramificado, un grupo cicloalquilo(C3-C8) o cicloalquil(C3-C8)alquilo(C1-C5) lineal o ramificado, o un compuesto de fórmula (IX): 19 donde 0 n 4, para obtener el compuesto de fórmula (I/e), que es un caso particular de los compuestos de fórmula (I): donde R3 representa un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, cicloalquilo(C3-C8) o cicloalquil(C3- C8)alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, y R1 y R2 tienen el significado arriba definido, que eventualmente se puede someter a una alquilación en el nitrógeno en posición 2 mediante una base en presencia de un agente de alquilación R4-X, representando R4 un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado no sustituido o sustituido con uno o más átomos de halógeno y X representa un átomo de halógeno, para obtener el compuesto de fórmula (I/f):   donde R1, R2, R3 y R4 tienen el significado arriba definido; constituyendo los compuestos de fórmulas (I/a) a (I/f) el conjunto de los compuestos de fórmula (I), los cuales se pueden purificar a continuación de acuerdo con técnicas de separación clásica y, si así se desea, se transforman en sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables, cuyos isómeros ópticos y de posición, si existen, se separan eventualmente de acuerdo con técnicas de separación clásica. 8. Compuesto de fórmula (VI) según la reivindicación 7: caracterizado porque es útil como producto intermedio para la síntesis de los compuestos de fórmula (I). 9. Composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en combinación con uno o más excipientes inertes, no tóxicos y farmacéuticamente aceptables. 10. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 9, que son útiles para la fabricación de medicamentos que pueden ser utilizados como moduladores del receptor AMPA y antagonistas del receptor NMDA. 11. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 9, que son útiles para la fabricación de medicamentos que pueden ser utilizados para el tratamiento o la prevención de enfermedades neurodegenerativas progresivas, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Pick, corea de Huntington, la enfermedad de Korsakoff, esquizofrenia, enfermedades neurodegenerativas agudas, demencias frontales y subcorticales, demencias vasculares, epilepsia, accidentes cerebrovasculares y estados depresivos y de ansiedad.