Derivados de 1,4,5-dibenzo[b,f]tiadiazepinas 5,6-dihidro y su uso en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.

Compuestos químicos derivados del sistema heterocíclico 1,4,5-dibenzo[b,f]tiadiazepinas 5,6-dihidro y su uso como composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central, provocadas por una serie de procesos incluidos en lo que genéricamente se denomina neurodegeneración, en concreto para el tratamiento de Alzheimer, enfermedad de Parkinson o enfermedad de Huntington

Derivados de 1,4,5-dibenzo[b,f]tiadiazepinas 5,6-dihidro y su uso en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.

La presente invención se refiere a compuestos químicos derivados del sistema heterocíclico 1,4,5-dibenzo[b,f]tia- diazepinas 5,6-dihidro y su uso como agentes para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central, provocadas por una serie de procesos incluidos en lo que genéricamente se denomina neurodegeneración. Así, la presente invención se encuadra dentro del campo de la química, bioquímica y de la industria farmacéutica.

Estado de la técnica anterior

El progresivo envejecimiento de la población mundial trae consigo la indeseada consecuencia de un aumento de las enfermedades neurodegenerativas y demencias seniles. Entre estas, la enfermedad de Alzheimer, EA en lo sucesivo, es la enfermedad neurodegenerativa más común, responsable de aproximadamente dos tercios del total de casos de demencia (variando entre 42% y 81% según distintos estudios), con una prevalencia muy relacionada con la edad, que se aproxima al 50% en la población mayor de 85 años, y que afecta más a las mujeres que a los hombres (Nussbaum R. L. et al., N. Engl. J. Med. 2003, 348, 1356-1364).

Varios son los procesos bioquímicos afectados en los cerebros de pacientes de EA: metabolismo anómalo y agregación de la proteína amiloide, hiperfosforilación de la proteína tau, presencia incontrolada de especies oxidantes, alteraciones de la homeostasis de los iones calcio (Ca²⁺ en lo sucesivo), pérdida neuronal, problemas en la neurotransmisión colinérgica, etc. Sin duda, una mejora de cualquiera de estas patologías por separado sería una aproximación correcta, si bien incompleta, al tratamiento de la enfermedad. En la actualidad, los fármacos empleados para el tratamiento de la EA son agentes que mejoran la neurotransmisión colinérgica, capaces de aliviar los déficits cognitivos y de memoria asociados a la EA, aunque sólo de manera temporal (Mossello E. et al., Arch. Gerontol. Geriatr. Suppl. 2004, 9, 297-307).

Ante esta situación, resulta obvia la conveniencia de disponer de fármacos capaces de actuar en los primeros estadios de la enfermedad o, mejor aún, que produzcan una actividad protectora en la fase presintomática de la enfermedad, en el caso ideal de disponer de un sistema de diagnóstico precoz adecuado (Finehout E. J. et al., Ann. Neurol. 2007, 61, 120-129), y que sean capaces de restablecer o, al menos, mantener los procesos fisiológicos afectados en las enfermedades neurodegenerativas en los niveles más próximos posibles a la normalidad funcional.

Estudios llevados a cabo tanto en modelos animales como en humanos demuestran que la pérdida del equilibrio entre las especies oxidantes generadas por el metabolismo cerebral y los mecanismos protectores antioxidantes produce el llamado estrés oxidativo, cuando dichos sistemas defensivos disminuyen su eficacia y son desbordados. Este estrés oxidativo aumenta con la edad y se encuentra entre las primeras causas de la patogénesis de la EA (Behl C., Prog. Neurobiol. 1999, 57, 301-323) posiblemente asociado a disfunciones de las mitocondrias neuronales (Reddy P. H., Antioxid. Redox Signal. 2007, 9, 1647-1658). Asimismo, se conoce que los productos con propiedades antioxidantes son capaces de prevenir la apoptosis inducida por el péptido amiloide, así como las alteraciones de la homeostasis de Ca²⁺ en cultivos de neuronas corticales (Huang H. M. et al., Life Sci. 2000, 66, 1879-1892).

Descripción de la invención

La presente invención está relacionada con las propiedades antioxidantes y reguladoras del equilibrio iónico de Ca²⁺ y, en general, preventivas de ciertos procesos patológicos de una familia de compuestos descritos en la presente invención.

Más concretamente, la presente invención se refiere a una familia de compuestos con la característica estructural común de ser derivados del sistema heterocíclico 1,4,5-dibenzo[b,f]tiadiazepinas 5,6-dihidro que presentan propiedades farmacológicas potencialmente útiles para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas como, por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer.

La presente invención se basa en que los inventores han observado en compuestos de fórmula general I interesantes propiedades farmacológicas que los hacen útiles como agentes terapéuticos con aplicación en posibles tratamientos de enfermedades neurodegenerativas como, por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer.

En los estudios farmacológicos a que han sido sometidos, los compuestos objeto de la presente invención han mostrado una serie de actividades potencialmente muy útiles en tratamientos de enfermedades neurodegenerativas, sin perjuicio de que en estudios mas profundos, vayan apareciendo nuevas propiedades biológicas de posible interés. Las actividades estudiadas, y que han mostrado resultados positivos, han sido:

- Actividad antioxidante mediante captación de radicales libres.

- Modulación de los canales de calcio disminuyendo la entrada de dichos iones.

- Capacidad de atravesar la barrera hematoencefálica y penetrar en el sistema nervioso central.

Como se ha descrito anteriormente, y cada vez existe un mayor número de evidencias experimentales, la presencia de especies oxidantes por encima de niveles fisiológicamente aceptables, el llamado estrés oxidativo, se encuentra muy en el origen de la enfermedad de Alzheimer (Borghi R. et al., Neurobiol. Aging 2007, 28, 1009-1014), y a su vez está fuertemente relacionado con entradas incontroladas de iones Ca²⁺ (Huang H. M. et al., Life Sci. 2000, 66, 1879-1892). Finalmente, un fármaco cuya diana terapéutica esté en el interior del cerebro o, en general, del sistema nervioso central, debe de tener la propiedad de penetrar en dicho sistema atravesando la barrera hematoencefálica.

Por lo tanto, un primer aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula general I, o a un isómero, sal farmacéuticamente aceptable y/o solvato del mismo (a partir de ahora compuestos de la invención):

donde:

R₁, R₂ son grupos iguales o distintos y se seleccionan cada uno de forma independiente de la lista que comprende un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C₁-C₆), un grupo alcoxilo, un halógeno, un grupo haloalquilo, un grupo nitro, un grupo amino ó un grupo aminoalquilo;

R₃, R₄ son grupos iguales o distintos, y se seleccionan cada uno de forma independiente de entre un átomo de hidrógeno o un grupo acilo (-COR₅); donde

incluyendo ambos enantiómeros o sus mezclas en cualquier proporción, en el caso de que existan carbonos quirales o, en general, cualquier tipo de isomería.

Los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I) pueden incluir isómeros, dependiendo de la presencia de enlaces múltiples, incluyendo isómeros ópticos o enantiómeros, dependiendo de la presencia de centros quirales. Los isómeros, enantiómeros o diastereoisómeros individuales y las mezclas de los mismos caen dentro del alcance de la presente invención. Los enantiómeros o diastereoisómeros individuales, así como sus mezclas, pueden separarse mediante técnicas convencionales.

En una realización preferida de los compuestos de la invención, R₁ y/o R₂ son un átomo de hidrógeno, un haloalquilo, un grupo alcoxilo, un halógeno o un grupo nitro.

El término "alquilo" se refiere en la presente invención a cadenas alifáticas, lineales o ramificadas, que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, tert-butilo, sec-butilo, n-pentilo, etc. Preferiblemente el grupo alquilo tiene entre 1 y 6 átomos de carbono. Los radicales alquilo pueden estar opcionalmente... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula general (I)

donde:

R₁, R₂ son grupos iguales o distintos y se seleccionan cada uno de forma independiente de la lista que comprende un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C₁-C₆), un grupo alcoxilo, un halógeno, un grupo haloalquilo, un grupo nitro, un grupo amino ó un grupo aminoalquilo; y

R₃, R₄ son grupos iguales o distintos, y se seleccionan cada uno de forma independiente de entre un átomo de hidrógeno o un grupo acilo (COR₅); donde

o un isómero, sal farmacéuticamente aceptable y/o solvato del mismo.

2. Compuesto según la reivindicación 1, donde R₁ y/o R₂ son un átomo de hidrógeno, un haloalquilo, un grupo alcoxilo, un halógeno o un grupo nitro.

3. Compuesto según la reivindicación 2, donde R₁ y/o R₂ son un halógeno seleccionado de entre un átomo de cloro o de flúor.

4. Compuesto según la reivindicación 2, donde R₁ y/o R₂ son un grupo alcoxilo seleccionado entre metoxilo o etoxilo.

5. Compuesto según la reivindicación 2, donde R₁ y/o R₂ son el grupo trifluorometil.

6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde R₃ y R₄ es un agrupo acilo (COR₅).

7. Compuesto según la reivindicación 6, donde R₅ es un alquilo sustituido por 1 o más sustituyentes seleccionados de entre un grupo alquilo (C₁-C₃), amino o heterociclo.

8. Compuesto según la reivindicación 7, donde el alquilo es sustituido por un metilo o un propilo.

9. Compuesto según la reivindicación 7, donde el alquilo es sustituido por un grupo dimetilamino.

10. Compuesto según la reivindicación 7, donde el alquilo es sustituido por un heterociclo seleccionado de la lista que comprende piperidin, piperazin o pirolidin.

11. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de la lista que comprende:

• 1,4,5-(5,6-dihidro)dibenzo[b,f]tiadiazepina

• 1,4,5-(5,6-Diacetil-5,6-dihidrodibenzo[b,f])tiadiazepina

• 1,4,5-(2-Cloro-5,6-diacetil-5,6-dihidrodibenzo[b,f])tiadiazepina

• 1,4,5-(3-Cloro-5,6-diacetil-5,6-dihidrodibenzo[b,f])tiadiazepina

• 1,4,5-(3-Metoxi-5,6-diacetil-5,6-dihidrodibenzo[b,f])tiadiazepina

• 1,4,5-(3-Nitro-5,6-diacetil-5,6-dihidrodibenzo[b,f])tiadiazepina

• 1,4,5-(3-Trifluorometil-5,6-diacetil-5,6-dihidrodibenzo[b,f])tiadiazepina

• 1,4,5-[2-Cloro-5,6-dihidro-5,6-bis[(4-metilpiperazin-1-il)acetil]]dibenzo[b,f]tiadiazepina

• 1,4,5-[1-Cloro-5,6-dihidro-5,6-bis[(piperidin-1-il-)acetil]]dibenzo[b,f]tiadiazepina.

• 1,4,5-[5,6-dihidro-5,6-bis(2'-dimetilaminopropionil)]dibenzo[b,f]tiadiazepina.

• 1,4,5-[5,6-dihidro-5,6-bis[2'-(piperidin-1-il)propionil]]dibenzo[b,f]tiadiazepina, o

• 1,4,5-[5,6-dihidro-5,6-bis[2'-(pirrolidin-1-il)propionil]]dibenzo[b,f]tiadiazepina.

12. Procedimiento de obtención del compuesto de fórmula general (I), que comprende las siguientes etapas:

a. nitrosación de un sulfuro diarílico de fórmula (II),

donde: R₁ y R₂ están descritos en la reivindicación 1;

b. reducción de la N-nitrosoamina obtenida en el paso (a), obteniéndose la hidrazina (III);

c. acilación de la hidrazina (III) obtenida en el paso (b), obteniéndose las N,N'-dihidrazidas (IV);

d. ciclación de la N,N'-hidrazida (IV) obtenida en el paso (c);

e. hidrólisis de derivados de 1,4,5-dibenzo[b,f]tiadiazepina (V) obtenido en el paso (d);

f. derivatización del heterociclo (VI) obtenido en paso (e), llegándose a los compuestos de fórmula general (I):

13. Procedimiento según la reivindicación 12, donde la nitrosación del paso (a) se lleva a cabo con nitrito alcalino en medio ácido.

14. Procedimiento según la reivindicación 12, donde la reducción del paso (b) se lleva a cabo mediante tratamiento con dicloruro de estaño o hidruro de litio y aluminio.

15. Procedimiento según la reivindicación 12, donde la acilación del paso (c) se lleva a cabo mediante un exceso de un agente acilante seleccionado de entre un cloruro o anhídrido de ácidos sencillos de cadena alquílica, lineal o ramificada (C₂-C₅) en presencia de una base seleccionada entre trietilamina o piridina, en un disolvente aprótico seleccionado entre cloruro de metileno o piridina.

16. Procedimiento según la reivindicación 12, donde la ciclación del paso (d) se lleva a cabo mediante tratamiento con una base fuerte en un disolvente polar aprótico.

17. Procedimiento según la reivindicación 12, donde la hidrólisis de paso (e) se lleva a cabo mediante tratamiento con hidróxido potásico en etanol.

18. Composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.

19. Composición según la reivindicación 18, que además comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable.

20. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 18 o 19, que además comprende un agente terapéutico activo.

21. Uso del compuesto de fórmula general (I) para la elaboración de un medicamento.

22. Uso del compuesto de fórmula general (I) para la elaboración de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de trastornos o enfermedades en los que estén implicados procesos oxidativos.

23. Uso según la reivindicación 22, donde los trastornos o enfermedades pertenece al grupo de las enfermedades neurodegenerativas.

24. Uso según la reivindicación 23, donde la enfermedad neurodegenerativa es la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson o enfermedad de Huntington.