Un compuesto que es una benzamida que tiene la fórmula (I): **Fórmula** o una sal,

solvato o estereoisómero del mismo farmacéuticamente aceptable, en la que: R1 es -OH. R2 es alquilo C1-C3; R3 es halogenoalquilo (C1-C3). R4 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C8) y cicloalquilo (C3-C8); R5 es cicloalquilo (C3-C8), en el que cualquier parte del cicloalquilo está opcionalmente sustituida con 1 a 2 miembros seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4), halogenoalquilo (C1-C4), hidroxialquilo (C2-C4) y alcoxi (C1-C4); X se selecciona del grupo que consiste en un enlace, alquileno (C1-C4), alquilen(C0-C8) -SO2, y alquilen(C0-C8)-C(O); Y se selecciona del grupo que consiste en H, -CN, -N(R')2, alquenilo (C2- C8), alquinilo (C1-C8), halogenoalquilo (C1-C8), hidroxialquilo (C2-C8), cicloalquilo (C3-C8), heterocicloalquilo (C3-C8), heteroarilo y arilo; en los que cualquier parte del cicloalquilo, parte del heterocicloalquilo, parte del arilo o parte del heteroarilo está opcionalmente sustituida con 1 a 4 miembros seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -CN, -NO2, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), alcoxi (C1-C8), =O, halogenoalquilo (C1-C8), hidroxialquilo (C2-C8), arilo, heteroarilo, cicloalquilo (C3-C8), heterocicloalquilo (C3-C8), cicloalquil(C3-C8)-alquilo(C1-C6), heterocicloalquil(C3-C8)-alquilo(C1-C6), heteroaril-alquilo(C1-C6) o aril-alquilo(C1-C6), -C(O)R', -C(O)OR', -NR'C(O)OR', -OR', -SR', -OC(O)R', -C(O)N(R')2, -S(O)R', -SO2R',-SO2N(R')2, -N(R')2, -NR'C(O)R', -NR'SO2R', -Z-C(O)R', -Z-CN, -Z-C(O)OR', -Z-NR'C(O)OR', -ZOR', -Z-OC(O)R', -Z-C(O)N(R')2, -Z-S(O)R', -ZSO2R', -Z-SO2N(R')2, -Z-N(R')2 y -Z-NR'C(O)R'; R6 a R9 son miembros seleccionados independientemente de hidrógeno y alquilo (C1-C8); Z es un grupo alquileno (C1-C8) de cadena lineal o ramificada; cada vez que aparece R' es independientemente H o un miembro no sustituido seleccionado del grupo que consiste en alquilo (C1-C8), alcoxi(C1-C4)- alquilo(C1-C4), halogenoalquilo (C1-C8), hidroxialquilo (C2-C8), o dos grupos R cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno, se pueden combinar con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un grupo heterociclo; arilo se refiere a un sistema anular de hidrocarburo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico, de 6 a 14 miembros; heteroarilo se refiere a un heterociclo aromático de sistema anular monocíclico, bicíclico o tricíclico, de 5 a 14 miembros, que tiene al menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre y que contiene al menos 1 átomo de carbono; y heterociclo o heterocicloalquilo se refieren a un sistema anular monocíclico, bicíclico o tricíclico de 5 a 14 miembros, que es saturado, insaturado o aromático, y que contiene de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y en el que los heteroátomos nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y el heteroátomo nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Esta invención se dirige en general a compuestos, composiciones y compuestos y composiciones novedosos a usar en procedimientos para modular hidroxiesteroide deshidrogenasas, tales como la 11E-HSD1, y para tratar o prevenir enfermedades asociadas con la modulación de las hidroxiesteroide deshidrogenasas, tales como la diabetes y la obesidad. Los procedimientos comprenden la administración, a un paciente que lo necesite, de una cantidad terapéuticamente eficaz de un derivado de benzamida. En el presente documento se presentan nuevos derivados de benzamida o sales, solvatos o estereoisómeros de los mismos farmacéuticamente aceptables.

Las hidroxiesteroide deshidrogenasas (HSD) regulan la ocupación y activación de receptores de hormonas esteroideas convirtiendo las hormonas esteroideas en sus metabolitos inactivos. Para una revisión reciente, véase Nobel y col., Eur. J. Biochem. 2001, 268:4113-4125.

Existen numerosas clases de HSD. Las 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasas (11E-HSD) catalizan la interconversión de glucocorticoides activos (tales como cortisol y corticosterona), y sus formas inertes (tales como cortisona y 11-deshidrocorticosterona). La isoforma 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1 (11E-HSD1) se expresa en el hígado, tejido adiposo, cerebro, pulmón y otro tejido glucocorticoide y es un objetivo potencial para la terapia dirigida contra numerosos trastornos que se pueden mejorar por la reducción de la acción de glucocorticoides, tales como la diabetes, obesidad y disfunción cognitiva relacionada con la edad. Seckl, y col., Endocrinology, 2001, 142:1371-1376.

Es bien conocido que los glucocorticoides tienen una función central en el desarrollo de la diabetes y que los glucocorticoides permiten el efecto del glucagón en el hígado. Long y col., J. Exp. Med. 1936, 63: 465-490; y Houssay, Endocrinology 1942, 30: 884-892. Además, se ha comprobado que la 11EHSD1 tiene una función importante en la regulación del efecto glucocorticoide local y de la producción de glucosa en el hígado. Jamieson y col., J. Endocrinol. 2000, 165:685-692.

Además, el mecanismo hipotético de acción de las HSD en el tratamiento de la diabetes se ha respaldado por diferentes experimentos llevados a cabo en ratones y ratas. Estos estudios mostraron que los niveles de ARNm y las actividades de dos enzimas clave en la producción de glucosa hepática, la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (PEPCK) y la glucosa-6-fosfatasa (G6Pasa), se reducían tras la administración de inhibidores de HSD. Además, se demostró que los niveles de glucosa en la sangre y la producción de glucosa hepática se reducían en ratones que no expresan 11E-HSD1. Datos adicionales recogidos usando este modelo murino inactivado también confirman que la inhibición de 11E-HSD1 no causará hipoglucemia, puesto que los niveles basales de PEPCK y G6Pasa se regulan de forma independiente de los glucocorticoides. Kotelevtsev y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997, 94: 14924-14929.

Las HSD también tienen una función en la obesidad. La obesidad es un factor importante en el Síndrome X así como en la diabetes de tipo II (no dependiente de insulina), y parece que la grasa omental tiene una importancia principal en el desarrollo de ambas enfermedades, ya que la obesidad abdominal se ha ligado a la intolerancia a la glucosa, hiperinsulinemia, hipertrigliceridemia y otros factores del Síndrome X (p. ej., presión sanguínea elevada, niveles de HDL reducidos y niveles de VLDL aumentados). Montague y col., Diabetes 2000, 49:883-888, 2000. También se ha publicado que la inhibición de las 11E-HSD en pre-adipocitos (células estromales) daba como resultado una velocidad reducida de la diferenciación en adipocitos. Se ha predicho que esto da como resultado una menor expansión (posiblemente reducción) del depósito de grasa omental, lo cual puede conducir a una menor obesidad central. Bujalska y col., Lancet 1997, 349:1210-1213.

Se espera que la inhibición de 11E-HSD en adipocitos maduros atenúe la secreción del inhibidor del activador de plasminógeno 1 (PAI-1), que es un factor de riesgo cardiovascular independiente, como se publica en Halleux y col., J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999, 84:4097-4105. Además, se ha demostrado que existe una correlación entre la actividad glucocorticoide y algunos factores de riesgo cardiovasculares. Esto sugiere que una reducción de los efectos de glucocorticoides sería beneficiosa en el tratamiento o la prevención de algunas enfermedades cardiovasculares. Walker y col., Hypertension 1998, 31:891-895; y Fraser y col., Hypertension 1999, 33:13641368.

Las HSD también se han implicado en el procedimiento de control del apetito y por lo tanto se cree que tienen una función adicional en los trastornos relacionados con el peso. Se sabe que la adrenalectomía atenúa el efecto del ayuno para aumentar tanto la ingestión de alimento como la expresión hipotalámica del neuropéptido Y. Esto sugiere que los glucocorticoides tienen una función en promover la ingestión de alimento y que la inhibición de 11EHSD1 en el cerebro puede aumentar la saciedad, dando por lo tanto como resultado una disminución de la ingestión de alimento. Woods y col., Science 1998, 280:1378-1383.

Otro posible efecto terapéutico asociado con la modulación de las HSD es el relacionado con diferentes alimentos pancreáticos. Se ha publicado que la inhibición de 11E-HSD1 en células E pancreáticas murinas da como resultado una mayor secreción de insulina. Davani y col., J. Biol. Chem. 2000, 275:34841-34844. Esto surge del descubrimiento de que se ha encontrado previamente que los glucocorticoides eran responsables de la menor liberación de insulina pancreática in vivo, Billaudel y col., Horm. Metab. Res. 1979, 11:555-560. Por lo tanto, se ha sugerido que la inhibición de 11E-HSD1 daría otros efectos beneficiosos en el tratamiento de la diabetes, distintos de los efectos predichos en el hígado y de reducción de grasa.

La 11E-HSD1 también regula la actividad glucocorticoide en el cerebro y por lo tanto contribuye a la neurotoxicidad. Rajan y col., Neuroscience 1996, 16:65-70; y Seckl y col., Neuroendocrinol. 2000, 18:49-99. Se sabe que el estrés y/o los glucocorticoides influyen en la función cognitiva (de Quervain y col., Nature 1998, 394:787-790), y resultados no publicados indican una mejora significativa de la memoria en ratas tratadas con un inhibidor de 11E-HSD no específico. Estos informes, junto con los efectos conocidos de los glucocorticoides en el cerebro, sugieren que la inhibición de las HSD en el cerebro puede tener un efecto terapéutico positivo frente a la ansiedad y afecciones relacionadas. Tronche y col., Nature Genetics 1999, 23:99-103. La 11E-HSD1 reactiva la 11-DHC en corticosterona en células del hipocampo y puede potenciar la neurotoxicidad de quinasa, dando como resultado los deterioros de aprendizaje relacionados con la edad. Por lo tanto, se cree que los inhibidores selectivos de la 11E-HSD1 protegen frente al deterioro de la función del hipocampo con la edad. Yau y col., Proc Natl. Acad. Sci. USA 2001, 98:4716-4721. Por lo tanto, se ha planteado que la inhibición de 11E-HSD1 en el cerebro humano protegería frente a los efectos perjudiciales mediados por glucocorticoides en la función neuronal, tales como el deterioro cognitivo, depresión y apetito aumentado.

Se cree que las HSD tienen una función en la inmunomodulación, basado en la percepción general de que los glucocorticoides suprimen el sistema inmunitario. Se sabe que hay una interacción dinámica entre el sistema inmunitario y el eje HPA (hipotalámico-hipofisario-suprarrenal) (Rook, Baillier's Clin. Endocrinol. Metab. 2000, 13: 576-581), y los glucocorticoides ayudan al equilibrio entre las respuestas mediadas por células y las respuestas humorales. El aumento en la actividad de glucocorticoides, que puede ser inducido por el estrés, está asociado con una respuesta humoral, y como tal, la inhibición de 11E-HSD1 puede dar como resultado el desplazamiento de la respuesta hacia la reacción basada en célula. En algunos estados patológicos, tales como la tuberculosis, lepra y psoriasis, la reacción inmunitaria está desviada típicamente hacia una respuesta humoral cuando una respuesta basada en célula podría ser más adecuada. La inhibición de 11E-HSD1 se ha estudiado para usar para dirigir en estos casos una respuesta basada en célula. Mason, Immunology Today 1991, 12:57-60. Se desprende, por lo tanto, que una utilidad alternativa de la inhibición de 11E-HSD1 sería estimular una respuesta inmunitaria temporal en asociación con la inmunización, para

asegurar...

1. Un compuesto que es una benzamida que tiene la fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

5 o una sal, solvato o estereoisómero del mismo farmacéuticamente aceptable,

en la que: R1 es -OH. R2 es alquilo C1-C3; R3 es halogenoalquilo (C1-C3).

10 R4 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C8) y cicloalquilo (C3-C8); R5 es cicloalquilo (C3-C8), en el que cualquier parte del cicloalquilo está opcionalmente sustituida con 1 a 2 miembros seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4), halogenoalquilo (C1-C4), hidroxialquilo

15 (C2-C4) y alcoxi (C1-C4); X se selecciona del grupo que consiste en un enlace, alquileno (C1-C4), alquilen(C0-C8) -SO2, y alquilen(C0-C8)-C(O); Y se selecciona del grupo que consiste en H, -CN, -N(R')2, alquenilo (C2C8), alquinilo (C1-C8), halogenoalquilo (C1-C8), hidroxialquilo (C2-C8), cicloalquilo (C3-C8), heterocicloalquilo (C3-C8), heteroarilo y arilo; en los que cualquier parte del cicloalquilo, parte del heterocicloalquilo, parte del arilo o parte del heteroarilo está opcionalmente sustituida con 1 a 4 miembros seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -CN, -NO2, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), alcoxi (C1-C8), =O, halogenoalquilo (C1-C8), hidroxialquilo (C2-C8), arilo, heteroarilo, cicloalquilo (C3-C8), heterocicloalquilo (C3-C8), cicloalquil(C3-C8)-alquilo(C1-C6), heterocicloalquil(C3-C8)-alquilo(C1-C6), heteroaril-alquilo(C1-C6) o aril-alquilo(C1-C6), -C(O)R', -C(O)OR', -NR'C(O)OR', -OR', -SR', -OC(O)R', -C(O)N(R')2, -S(O)R', -SO2R',-SO2N(R')2, -N(R')2, -NR'C(O)R', -NR'SO2R', -Z-C(O)R', -Z-CN, -Z-C(O)OR', -Z-NR'C(O)OR', -ZOR', -Z-OC(O)R', -Z-C(O)N(R')2, -Z-S(O)R', -ZSO2R', -Z-SO2N(R')2, -Z-N(R')2 y -Z-NR'C(O)R';

R6 a R9 son miembros seleccionados independientemente de hidrógeno y alquilo (C1-C8);

Z es un grupo alquileno (C1-C8) de cadena lineal o ramificada;

cada vez que aparece R' es independientemente H o un miembro no sustituido seleccionado del grupo que consiste en alquilo (C1-C8), alcoxi(C1-C4)alquilo(C1-C4), halogenoalquilo (C1-C8), hidroxialquilo (C2-C8), o dos grupos R cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno, se pueden combinar con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un grupo heterociclo;

arilo se refiere a un sistema anular de hidrocarburo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico, de 6 a 14 miembros; heteroarilo se refiere a un heterociclo aromático de sistema anular monocíclico, bicíclico o tricíclico, de 5 a 14 miembros, que tiene al menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre y que contiene al menos 1 átomo de carbono;

y

heterociclo o heterocicloalquilo se refieren a un sistema anular monocíclico, bicíclico o tricíclico de 5 a 14 miembros, que es saturado, insaturado o aromático, y que contiene de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y en el que los heteroátomos nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y el heteroátomo nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R5 es cicloalquilo (C3-C6) no sustituido.

3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que R5 es ciclopropilo.

4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R2 es metilo y R3 es trifluorometilo.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que R1, R2 y R3, junto con el átomo de carbono al que están unidos, son un grupo (S)trifluorometilcarbinol de fórmula:

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que R1, R2 y R3, junto con el átomo de carbono al que están unidos, son un grupo (R)trifluorometilcarbinol de fórmula:

7. Un compuesto que es

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

o una sal, solvato o estereoisómero del mismo farmacéuticamente aceptable.

8. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de una

cualquiera de las reivindicaciones precedentes, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

9. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de una 5 cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, y un agente terapéutico adicional.

10. El compuesto de la reivindicación 1, para usar en un procedimiento para tratar una enfermedad o afección seleccionada del grupo que consiste en diabetes, obesidad, dislipidemia, hiperinsulinemia, glaucoma, osteoporosis, trastornos cognitivos, aterosclerosis, trastornos inmunitarios, hipertensión y curación de heridas en un paciente que lo necesite.

11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en el que la enfermedad o afección es la diabetes, obesidad, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, nivel bajo de lipoproteínas de alta densidad, hiperinsulinemia o aterosclerosis.

12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en el que la afección es la diabetes o la obesidad.