DERIVADOS DE AZOL-PIRIMIDINA CONDENSADOS.

Un derivado de azolpirimidina condensado de la fórmula (I), su forma tautomérica o estereoisomérica,

o una sal del mismo: **Fórmula** donde: X representa NH; Y1 representa N; Y2 y Y3 representan CR3R4; el enlace químico entre Y2------Y3 representa un enlace simple; Z3 y Z4 representan CH; Z1 y Z2 representan independientemente CH o CR2; R1 representa: uno de los siguientes anillos heterocíclicos seleccionados entre el grupo constituido por: pirazolilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, halógeno, nitro, ciano, carboxi, amino, N-(alquil C1-6)amino, N-(hidroxi alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(acil C1-6)amino, N-(alcoxi C1-6-carbonil)amino, N-(formil)-N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino (alquenil C2-6)amino, N-(alcano C1-6)sulfonil amino, N[N,N-di(alquil C1-6)amino metilen]amino, alquil C1-6-tio, alcano C1-6-sulfonilo, sulfamoílo, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridilo, fenil alcoxi C1-6-carbonilo, tiazolilo opcionalmente sustituido con piridilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6; o con 1 o 2 sustituyentes alquilo C1-6 sustituidos con mono-, di- o tri-halógeno; o con 3 sustituyentes alquilo C1-6 opcionalmente sustituidos con mono-, di- o tri-halógeno; furilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, halógeno, nitro, ciano, carboxi, amino, N-(alquil C1-6)amino, N-(hidroxi alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(acil C1-6)amino, N-(alcoxi C1-6-carbonil)amino, N-(formil)-N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino (alquenil C2-6)amino, N-(alcano C1-6)sulfonil amino, N[N,N-di(alquil C1-6)amino metilen]amino, alquil C1-6-tio, alcano C1-6-sulfonilo, sulfamoílo, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridilo, fenil alcoxi C1-6-carbonilo, tiazolilo opcionalmente sustituido con piridilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri- halógeno, tienilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, halógeno (pero no por cloro), carboxi, amino, N-(alquil C1-4)amino, N-(hidroxi alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C16) amino, N-(acil C1-6)amino, N-(alcoxi C1-6-carbonil)amino, N-(formil)-N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino (alquenil C2-6)-amino, N-(alcano C1-6)sulfonil amino, N[N,N-di(alquil C1-6)amino metilen]amino, alquil C1-6-tio, alcano C1-6-sulfonilo, sulfamoílo, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridilo, fenil alcoxi C1-6-carbonilo, tiazolilo opcionalmente sustituido con piridilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6; o con 1 sustituyente alquilo C1-6 sustituido con mono-, di- o tri-halógeno; o con 2 o 3 sustituyentes alquilo C1-6 opcionalmente sustituidos con mono-, di- o tri-halógeno; tiazolilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, halógeno, nitro, ciano, carboxi, amino, N-(alquil C1-6)amino, N-(hidroxi alquil C1-6) -amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(acil C1-6)amino, N-(formil)-N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino (alquenil C26) amino, N-(alcano C1-6)sulfonil amino, N[N,N-di(alquil C1-6)amino metilen]amino, alquil C1-6-tio, alcano C1-6-sulfonilo, sulfamoílo, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, fenil alcoxi C1-6-carbonilo, tiazolilo opcionalmente sustituido con piridilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno; o con 1 o 2 sustituyentes alquilo C1-6 sustituidos con mono-, di- o tri-halógeno; o con 3 sustituyentes alquilo C1-6 opcionalmente sustituidos con mono-, di- o trihalógeno; o con 3 sustituyentes piridilo; o con 3 sustituyentes N-(alcoxi C1-6-carbonil)amino; isotiazolilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, halógeno, nitro, ciano, carboxi, amino, N-(alquil C1-6)amino, N-(hidroxi alquil C16) amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(alquil C1-6)amino, N-(alcoxi C1-6-carbonil)amino, N-(formil)-N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino (alquenil C26) amino, N-(alcano C1-6)sulfonil amino, N[N,N-di(alquil C1-6)amino metilen]-amino, alquil C1-6-tio, alcano C1-6-sulfonilo, sulfamoílo, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridilo, fenil alcoxi C1-6-carbonilo, tiazolilo opcionalmente sustituido con piridilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno, oxazolilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, halógeno, nitro, ciano, carboxi, amino, N-(alquil C1-6)amino, N-(hidroxi alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(acil C1-6)amino, N-(alcoxi C1-6-carbonil)amino, N-(formil)-N-(alquil C16) amino, N,N-di(alquil C1-6)amino (alquenil C2-6)-amino, N-(alcano C1-6)sulfonil amino, N[N,N-di(alquil C1-6)amino metilen]amino, alquil C1-6-tio, alcano C1-6-sulfonilo, sulfamoílo, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridilo, fenil alcoxi C1-6-carbonilo, tiazolilo opcionalmente sustituido con piridilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno; isoxazolilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, halógeno, nitro, ciano, carboxi, amino, N-(alquil C1-6)amino, N-(hidroxi alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(acil C1-6)amino, N-(alcoxi C1-6-carbonil)amino, N-(formil)-N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino (alquenil C2-6)- amino, N-(alcano C1-6)sulfonil amino, N[N,N-di(alquil C1-6)amino metilen]amino, alquil C1-6-tio, alcano C1-6-sulfonilo, sulfamoílo, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridilo, fenil alcoxi C1-6-carbonilo, tiazolilo opcionalmente sustituido con piridilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6; o con 1 o 2 sustituyentes alquilo C1-6 sustituidos con mono-, di- o tri-halógeno; o con 3 sustituyentes alquilo C1-6 opcionalmente sustituidos con mono-, di- o tri-halógeno; imidazolilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, halógeno, nitro, ciano, carboxi, amino, N-(alquil C1-6)amino, N-(hidroxi alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(acil C1-6)amino, N-(alcoxi C1-6-carbonil)amino, N-(formil)-N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino (alquenil C2-6)- amino, N-(alcano C1-6)sulfonil amino, N[N,N-di(alquil C1-6)amino metilen]amino, alquil C1-6-tio, alcano C1-6-sulfonilo, sulfamoílo, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridilo, fenil alcoxi C1-6-carbonilo, tiazolilo opcionalmente sustituido con piridilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno; isoimidazolilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, halógeno, nitro, ciano, carboxi, amino, N-(alquil C1-6)-amino, N-(hidroxi alquil C16) amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(acil C1-6)amino, N-(alcoxi C1-6-carbonil)amino, N-(formil)-N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino (alquenil C2-6)amino, N-(alcano C1-6)sulfonil amino, N[N,N-di(alquil C1-6)amino metilen]amino, alquil C1-6-tio, alcano C1-6-sulfonilo, sulfamoílo, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridilo, fenil alcoxi C1-6-carbonilo, tiazolilo opcionalmente sustituido con piridilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno; 1,2,3-tiadiazolilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, halógeno, nitro, ciano, carboxi, amino, N-(alquil C1-6)amino, N-(hidroxi alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(acil C1-6)amino, N-(alcoxi C1-6-carbonil)amino, N-(formil)-N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino (alquenil C2-6)- amino, N-(alcano C1-6)sulfonil amino, N[N,N-di(alquil C1-6)amino metilen]amino, alquil C1-6-tio, alcano C1-6-sulfonilo, sulfamoílo, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridilo, fenil alcoxi C1-6-carbonilo, tiazolilo opcionalmente sustituido con piridilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno; 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, o 1,3,4-tiadiazolilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, halógeno, nitro, ciano, carboxi, amino, N-(alquil C1-6)amino, N-(hidroxi alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(acil C1-6)amino, N-(alcoxi C1-6-carbonil)amino, N-(formil)-N-(alquil C16) amino, N,N-di(alquil C1-6)amino (alquenil C2-6)amino, N-(alcano C1-6)-sulfonil amino, N[N,N-di(alquil C1-6)amino metilen]amino, alquil C1-6-tio, alcano C1-6-sulfonilo, sulfamoílo, alcoxi C1-6, alcoxi C16carbonilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridilo, fenil alcoxi C1-6-carbonilo, tiazolilo opcionalmente sustituido con piridilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno; 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, o 1,3,4-oxadiazolilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, halógeno, nitro, ciano, carboxi, amino, N-(alquil C1-6)amino, N-(hidroxi alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(acil C1-6)amino, N-(alcoxi C1-6-carbonil)amino, N-(formil)-N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino (alquenil C2-6)- amino, N-(alcano C1-6)sulfonil amino, N[N,N-di(alquil C1-6)amino metilen]amino, alquil C1-6-tio, alcano C1-6-sulfonilo, sulfamoílo, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridilo, fenil alcoxi C1-6-carbonilo, tiazolilo opcionalmente sustituido con piridilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno; 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, o 1,3,4-triazolilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, halógeno, nitro, ciano, carboxi, amino, N-(alquil C1-6)amino, N-(hidroxi alquil C1-6)-amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(acil C1-6)amino, N-(alcoxi C1-6-carbonil)amino, N-(formil)-N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino (alquenil C2-6)amino, N-(alcano C1-6)sulfonil amino, N[N,N-di(alquil C1-6)amino metilen]amino, alquil C1-6-tio, sulfonilo, sulfamoílo, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridilo, fenil alcoxi C1-6-carbonilo, tiazolilo opcionalmente sustituido con piridilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno; pirimidinilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, halógeno, nitro, ciano, carboxi, amino, N-(alquil C1-6)amino, N-(hidroxi alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(acil C1-6)amino, N-(alcoxi C1-6-carbonil)amino, N-(formil)-N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino (alquenil C2-6)- amino, N-(alcano C1-6)sulfonil amino, N[N,N-di(alquil C1-6)amino metilen]amino, alquil C1-6-tio, alcano C1-6-sulfonilo, sulfamoílo, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridilo, fenil alcoxi C1-6-carbonilo, tiazolilo opcionalmente sustituido con piridilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno; piridazinilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, halógeno, nitro, ciano, carboxi, amino, N-(alquil C1-6)amino, N-(hidroxi alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(acil C1-6)amino, N-(alcoxi C1-6-carbonil)amino, N-(formil)-N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino (alquenil C2-6)- amino, N-(alcano C1-6)sulfonil amino, N[N,N-di(alquil C1-6)amino metilen]amino, alquil C1-6-tio, alcano C1-6-sulfonilo, sulfamoílo, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridilo, fenil alcoxi C1-6-carbonilo, tiazolilo opcionalmente sustituido con piridilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno; R2 representa halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(hidroxi(alquil C1-6)-N-(alquil C1-6)amino, alquenilo (C2-6), alcoxi C1-6-carbonilo, aminocarbonilo, furilo, piperidino, morfolino, fenilo, pirrolidinilo opcionalmente sustituido con N-(acil C16) amino, o N-(alquil C1-6)-carbonil-amino, piperidino opcionalmente sustituido con hidroxi, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, fenil-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, o aminocarbonilo; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con amino, ciano, alcoxi C1-6-carbonilo, morfolino, o mono-, di- o tri-halógeno, o alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con hidroxi, ciano, carboxi, alcoxi C1-6, acilo C1-6, alcoxi C1-6carbonilo, amino, N-(alquil C1-6)amino, N-(alquil C1-6)aminocarbonilo, N,N-di(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)aminocarbonilo, aminocarbonilo, aminoalquil C1-6-carbonilo, N-(halobencil)aminocarbonilo, hidroxi alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6, morfolino, morfolinocarbonilo, pirrolidinilo, pirrolilo, piperidino, ftalimidilo, o piperazinilo opcionalmente sustituido con bencilo; R3 representa hidrógeno; R4 representa hidrógeno; R5 representa hidrógeno; y R6 representa hidrógeno.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E08075839.

Solicitante: Bayer Pharma Aktiengesellschaft.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: MULLERSTRASSE 178 13353 BERLIN ALEMANIA.

Inventor/es: BACON, KEVIN, YOSHINO, TAKASHI, URBAHNS, KLAUS, MURATA,TOSHIKI, YAMAUCHI,MEGUMI, FUCHIKAMI,KINJI, KIKUCHI,TETSUO, SHIMAZAKI,MAKOTO, TSUJISHITA,HIDEKI, OMORI,NAOKI, MIURA,MAMI, GANTNER,FLORIAN, MATSUKAWA,SATOKO.

Fecha de Publicación: 28 de Octubre de 2011.

Fecha Solicitud PCT: 18 de Septiembre de 2003.

Clasificación PCT:

A61K31/435 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen ciclos con seis eslabones con un nitrógeno como único heteroátomo de un ciclo.
A61P29/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
C07D471/14 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas orto-condensados.
C07D487/04 C07D […] › C07D 487/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado, no previstos por los grupos C07D 451/00 - C07D 477/00. › Sistemas condensados en orto.
C07D519/00 C07D […] › Compuestos heterocíclicos que contienen varios sistemas con varios heterociclos determinantes condensados entre sí o condensados con un sistema carbocíclico común no previstos en los grupos C07D 453/00 ó C07D 455/00.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre.

PDF original: ES-2367141_T3.pdf

Fragmento de la descripción:

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Campo técnico

La presente invención se refiere a nuevos derivados de azolpirimidina condensados, a procedimientos para prepararlos y a preparaciones farmacéuticas que los contienen. Los derivados de azolpirimidina condensados de la presenteinvención presentan una potencia aumentada para la inhibición de fosfatidilinositol-3-quinasa (PI3K), especialmentepara la inhibición de PI3K- y se pueden usar para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades asociadas con PI3K y,particularmente, con la actividad de PI3K-. Más específicamente, los derivados de azolpirimidina condensados de la presente invención son útiles para el tratamiento y la profilaxis de enfermedades como las siguientes: trastornos inflamatorios e inmunorreguladores, tales como asma, dermatitis atópica, rinitis, enfermedades alérgicas, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), choque séptico, enfermedades articulares, patologías autoinmunes tales como artritis reumatoide y la enfermedad de Graves, cáncer, trastornos de la contractilidad miocárdica, insuficiencia cardiaca, tromboembolia, isquemia yaterosclerosis.

Los compuestos de la presente invención también son útiles para la hipertensión pulmonar, la insuficiencia renal, lahipertrofia cardiaca, así como trastornos neurodegenerativos tales como la enfermedad de Parkinson, la enfermedad deAlzheimer, diabetes e isquemia focal, ya que las enfermedades también se relacionan con la actividad de PI3K en unsujeto humano o animal.

20 TÉCNICA DE ANTECEDENTES

Las rutas de transducción de señales que se originan a partir de receptores quimioatrayentes se consideran dianas importantes en el control de la motilidad de leucocitos en enfermedades inflamatorias. El tráfico de leucocitos se controlamediante factores quimioatrayentes que activan a receptores heterotriméricos acoplados a la proteína G (GPCR) y por tanto provocan una compleja diversidad de acontecimientos intracelulares aguas abajo. La transducción de señales enuna de las rutas, que da como resultado la movilización de Ca2+ libre intracelular, la reorganización citoesquelética, y el movimiento direccional, depende de segundos mensajeros derivados de lípidos, producidos por actividad de fosfoinosítido 3-quinasa (PI3K) 1, 2.

La PI3K fosforila a la posición D3-hidroxilo del fosfolípido de membrana fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato (PtdIns(4,5)P2)para dar fosfatidilinositol-3,4,5-trisfosfato (PtdIns(3,4,5)P3). En base a la especificidad para el sustrato y a la estructura de la proteína, la familia PI3K comprende tres clases 4-6]. De particular interés en la migración de leucocitos son las PI3K de clase l, que están todas implicadas en respuestas celulares inflamatorias inducidas por el receptor y que sedividen adicionalmente en las subclases lA (p110,,) e lB (p110).

Las enzimas de la clase IA (p110,,) se asocian con una subunidad adaptadora p85, que contiene dos dominios SH2, para formar un complejo heterodimérico. Este complejo es capaz de reconocer motivos YxxM de fosfotirosina, dandocomo resultado la asociación con tirosina quinasas de receptores y la activación posterior de la enzima a través de tirosina quinasas de receptores 1, 2. Se considera que los subtipos de la clase IA están asociados con la proliferacióncelular y la carcinogénesis. Los subtipos lA se unen al oncogén ras activado, que se encuentra en muchos cánceres, para expresar su actividad enzimática. Se ha descubierto también que tanto la p110 como la  desempeñan un papel importante en el desarrollo de un cáncer humano 3. Las enzimas de clase IB (p110), cuya expresión está en gran parte confinada a los leucocitos, es activada por el complejo  de la proteína G, y funciona aguas abajo de siete receptores transmembranales quimioatrayentes 7-9. La proteína adaptadora p101, que no se parece a ninguna otra proteína conocida, es esencial para la sensibilidad (capacidad de respuesta) a la  de la proteína G de la p110 (PI3K). 10 - 12.

Estudios recientes en ratones que carecen de PI3K funcional (ratones PI3K-/-), que eran viables, fértiles y que presentaban una esperanza de vida normal en una instalación convencional de ratones, han revelado que los neutrófilos son incapaces de producir PtdIns(3,4,5)P3 cuando se estimulan con agonistas de GPCR tales como fMLP, C5a o IL-8. Esto demuestra que la Pl3K es la única PI3K que se acopla con estos GPCR en estas células 13-16. Además, la activación dependiente de PtdIns(3,4,5)P3 de la proteína quinasa B (PKB) también estaba ausente en esos neutrófilos, mientras que la PKB podía activarse todavía por el GM-CSF o por zimosán recubierto con IgG/C3b a través decualquiera de las p110,  o . Al mismo tiempo, las respuestas mediadas por la proteína G, tales como la activación de PLC, estaban intactas. Los ratones PI3K-/- mostraron un desarrollo alterado de timocitos y aumentos en las poblaciones de neutrófilos, monocitos y eosinófilos 14]. Además, los neutrófilos y macrófagos aislados de ratones PI3K-/- presentaban graves deficiencias en la migración y el estallido respiratorio en respuesta a agonistas de GPCR y agentes quimiotácticos 14,16. También se examinó la expresión de PI3K en ratones transgénicos que expresaban la

55 proteína verde fluorescente (GFP) bajo el control del promotor endógeno de PI3K. Se detectó la GFP en el bazo y las células de médula ósea, y neutrófilos, sugiriendo que la expresión de PI3K está restringida a células hematopoyéticas 15. En conjunto, la fosfoinosítido 3-quinasa de la clase IB PI3K parece ser crucial en el control del tráfico de leucocitos y, por consiguiente, el desarrollo de inhibidores de PI3K selectivos para un isotipo debería ser una estrategia antiinflamatoria atractiva.

Pueden iniciarse respuestas hipertróficas por rutas de señalización de PI3K. Actualmente se ha publicado una nuevainvestigación que identifica una función para la ruta de PI3K PTEN- en la modulación de la contractilidad del músculo cardiaco. Mientras que la PI3K media en la alteración en el tamaño celular que se observa durante la hipertrofia cardiaca hasta la insuficiencia cardiaca, la PI3K actúa como reguladora negativa de la contractilidad cardiaca. La PTEN es una proteína fosfatasa de doble especificidad, que recientemente se ha implicado como una fosfoinosítido fosfatasa en la señalización del crecimiento celular. Se demuestra que la supresora de tumores PTEN desfosforila alfosfatidilinositol 3,4,5-trifosfato (PIP3), que es un segundo mensajero importante, generado específicamente por las acciones de la PI3K. La PTEN reduce los niveles de PIP3 dentro de las células y antagoniza la señalización celular mediada por PI3K. También se informa que la expresión de PTEN dominante negativa en cardiomiocitos de rata encultivos de tejido da como resultado una hipertrofia.

La PI3K modula los niveles basales de AMPc y controla la contractilidad de las células. Este estudio también indica que las alteraciones en el nivel basal de AMPc contribuyen a la contractilidad aumentada en ratones mutantes 17.

Por tanto, este resultado de las investigaciones demuestra que la PI3K está implicada en la contractilidad miocárdica y,por tanto, los inhibidores serían tratamientos potenciales de insuficiencia cardiaca congestiva, isquemia, hipertensiónpulmonar, insuficiencia renal, hipertrofia cardiaca, aterosclerosis, tromboembolia y diabetes.

Un inhibidor de PI3K, que se espera que bloquee la transducción de señales procedentes de GPCR y la activación dediversas células inmunes, debería tener un amplio perfil antiinflamatorio con potencial para el tratamiento de trastornos inflamatorios o inmunorreguladores 2 incluyendo asma, dermatitis atópica, rinitis, enfermedades alérgicas, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), choque séptico, enfermedades articulares, patologías autoinmunes tales como artritis reumatoide y la enfermedad de Graves, diabetes, cáncer, trastornos de la contractilidad miocárdica, tromboembolia 18 y aterosclerosis.

Se han identificado algunos inhibidores de la PI3-quinasa: la wortmanina, originalmente aislada como una toxina fúngica procedente de Penicillium... [Seguir leyendo]

Reivindicaciones:

1. Un derivado de azolpirimidina condensado de la fórmula (I), su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal del mismo:

**(Ver fórmula)**

5 donde:

X representa NH;

representa N;

Y2 y Y3 representan CR3R4;

10 el enlace químico entre Y2------Y3 representa un enlace simple;

Z3 y Z4 representan CH;

Z1 y Z2 representan independientemente CH o CR2;

representa: 15 uno de los siguientes anillos heterocíclicos seleccionados entre el grupo constituido por:

pirazolilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi,

20 halógeno, nitro, ciano, carboxi, amino, N-(alquil C1-6)amino, N-(hidroxi alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(acil C1-6)amino, N-(alcoxi C1-6-carbonil)amino, N-(formil)-N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino (alquenil C2-6)amino, N-(alcano C1-6)sulfonil amino, N[N,N-di(alquil C1-6)amino metilen]amino, alquil C1-6-tio, alcano C1-6-sulfonilo, sulfamoílo, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridilo, fenil alcoxi C1-6-carbonilo,

25 tiazolilo opcionalmente sustituido con piridilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6;

o con 1 o 2 sustituyentes alquilo C1-6 sustituidos con mono-, di- o tri-halógeno;

o con 3 sustituyentes alquilo C1-6 opcionalmente sustituidos con mono-, di- o tri-halógeno;

30 furilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, halógeno, nitro, ciano, carboxi, amino, N-(alquil C1-6)amino, N-(hidroxi alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(acil C1-6)amino, N-(alcoxi C1-6-carbonil)amino, N-(formil)-N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino (alquenil C2-6)amino, N-(alcano C1-6)sulfonil

35 amino, N[N,N-di(alquil C1-6)amino metilen]amino, alquil C1-6-tio, alcano C1-6-sulfonilo, sulfamoílo, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridilo, fenil alcoxi C1-6-carbonilo, tiazolilo opcionalmente sustituido con piridilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri- halógeno, tienilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, halógeno

40 (pero no por cloro), carboxi, amino, N-(alquil C1-4)amino, N-(hidroxi alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C16)amino, N-(acil C1-6)amino, N-(alcoxi C1-6-carbonil)amino, N-(formil)-N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino (alquenil C2-6)-amino, N-(alcano C1-6)sulfonil amino, N[N,N-di(alquil C1-6)aminometilen]amino, alquil C1-6-tio, alcano C1-6-sulfonilo, sulfamoílo, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, pirrolilo, imidazolilo,

45 pirazolilo, pirrolidinilo, piridilo, fenil alcoxi C1-6-carbonilo, tiazolilo opcionalmente sustituido con piridilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6;

o con 1 sustituyente alquilo C1-6 sustituido con mono-, di- o tri-halógeno;

o con 2 o 3 sustituyentes alquilo C1-6 opcionalmente sustituidos con mono-, di- o tri-halógeno;

tiazolilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, halógeno, nitro, ciano, carboxi, amino, N-(alquil C1-6)amino, N-(hidroxi alquil C1-6) -amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(acil C1-6)amino, N-(formil)-N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino (alquenil C26)amino, N-(alcano C1-6)sulfonil amino, N[N,N-di(alquil C1-6)amino metilen]amino, alquil C1-6-tio, alcano C1-6-sulfonilo, sulfamoílo, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, fenil alcoxi C1-6-carbonilo, tiazolilo opcionalmente sustituido con piridilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno;

o con 1 o 2 sustituyentes alquilo C1-6 sustituidos con mono-, di- o tri-halógeno;

o con 3 sustituyentes alquilo C1-6 opcionalmente sustituidos con mono-, di- o tri- halógeno;

o con 3 sustituyentes piridilo;

o con 3 sustituyentes N-(alcoxi C1-6-carbonil)amino;

isotiazolilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, halógeno, nitro, ciano, carboxi, amino, N-(alquil C1-6)amino, N-(hidroxi alquil C16)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(alquil C1-6)amino,N-(alcoxi C1-6-carbonil)amino, N-(formil)-N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino (alquenil C26)amino, N-(alcano C1-6)sulfonil amino, N[N,N-di(alquil C1-6)amino metilen]-amino, alquil C1-6-tio, alcano C1-6-sulfonilo, sulfamoílo, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridilo, fenil alcoxi C1-6-carbonilo, tiazolilo opcionalmente sustituido con piridilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno,

oxazolilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, halógeno, nitro, ciano, carboxi, amino, N-(alquil C1-6)amino, N-(hidroxi alquil C1-6)amino,N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(acil C1-6)amino, N-(alcoxi C1-6-carbonil)amino, N-(formil)-N-(alquil C16)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino (alquenil C2-6)-amino, N-(alcano C1-6)sulfonil amino, N[N,N-di(alquil C1-6)amino metilen]amino, alquil C1-6-tio, alcano C1-6-sulfonilo, sulfamoílo, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridilo, fenil alcoxi C1-6-carbonilo, tiazolilo opcionalmente sustituido con piridilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno;

isoxazolilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, halógeno, nitro, ciano, carboxi, amino, N-(alquil C1-6)amino,N-(hidroxi alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(acil C1-6)amino, N-(alcoxi C1-6-carbonil)amino, N-(formil)-N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino (alquenil C2-6)- amino, N-(alcano C1-6)sulfonil amino, N[N,N-di(alquil C1-6)amino metilen]amino, alquil C1-6-tio, alcano C1-6-sulfonilo, sulfamoílo, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridilo, fenil alcoxi C1-6-carbonilo, tiazolilo opcionalmente sustituido con piridilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6;

o con 1 o 2 sustituyentes alquilo C1-6 sustituidos con mono-, di- o tri-halógeno;

o con 3 sustituyentes alquilo C1-6 opcionalmente sustituidos con mono-, di- o tri-halógeno;

imidazolilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, halógeno, nitro, ciano, carboxi, amino, N-(alquil C1-6)amino,N-(hidroxi alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(acil C1-6)amino, N-(alcoxi C1-6-carbonil)amino, N-(formil)-N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino (alquenil C2-6)- amino, N-(alcano C1-6)sulfonil amino, N[N,N-di(alquil C1-6)amino metilen]amino, alquil C1-6-tio, alcano C1-6-sulfonilo, sulfamoílo, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridilo, fenil alcoxi C1-6-carbonilo, tiazolilo opcionalmente sustituido con piridilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno;

isoimidazolilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, halógeno, nitro, ciano, carboxi, amino, N-(alquil C1-6)-amino, N-(hidroxi alquil C16)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(acil C1-6)amino, N-(alcoxi C1-6-carbonil)amino, N-(formil)-N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino (alquenil C2-6)amino, N-(alcano C1-6)sulfonil amino, N[N,N-di(alquil C1-6)amino metilen]amino, alquil C1-6-tio, alcano C1-6-sulfonilo, sulfamoílo, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridilo, fenil alcoxi C1-6-carbonilo, tiazolilo opcionalmente sustituido con piridilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno;

1,2,3-tiadiazolilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, halógeno, nitro, ciano, carboxi, amino, N-(alquil C1-6)amino,N-(hidroxi alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(acil C1-6)amino, N-(alcoxi C1-6-carbonil)amino, N-(formil)-N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino (alquenil C2-6)- amino, N-(alcano C1-6)sulfonil amino, N[N,N-di(alquil C1-6)amino metilen]amino, alquil C1-6-tio, alcano C1-6-sulfonilo, sulfamoílo, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridilo, fenil alcoxi C1-6-carbonilo, tiazolilo opcionalmente sustituido con piridilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno;

1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, o 1,3,4-tiadiazolilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, halógeno, nitro, ciano, carboxi, amino, N-(alquil C1-6)amino, N-(hidroxi alquil C1-6)amino,N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(acil C1-6)amino, N-(alcoxi C1-6-carbonil)amino, N-(formil)-N-(alquil C16)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino (alquenil C2-6)amino, N-(alcano C1-6)-sulfonil amino, N[N,N-di(alquil C1-6)amino metilen]amino, alquil C1-6-tio, alcano C1-6-sulfonilo, sulfamoílo, alcoxi C1-6, alcoxi C16carbonilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridilo, fenil alcoxi C1-6-carbonilo, tiazolilo opcionalmente sustituido con piridilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno;

1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, o 1,3,4-oxadiazolilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, halógeno, nitro, ciano, carboxi, amino, N-(alquil C1-6)amino, N-(hidroxi alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(acil C1-6)amino, N-(alcoxi C1-6-carbonil)amino, N-(formil)-N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino (alquenil C2-6)- amino, N-(alcano C1-6)sulfonil amino, N[N,N-di(alquil C1-6)amino metilen]amino, alquil C1-6-tio, alcano C1-6-sulfonilo, sulfamoílo, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridilo, fenil alcoxi C1-6-carbonilo, tiazolilo opcionalmente sustituido con piridilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno;

1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, o 1,3,4-triazolilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, halógeno, nitro, ciano, carboxi, amino, N-(alquil C1-6)amino, N-(hidroxi alquil C1-6)-amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(acil C1-6)amino,N-(alcoxi C1-6-carbonil)amino, N-(formil)-N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino (alquenil C2-6)amino, N-(alcano C1-6)sulfonilamino, N[N,N-di(alquil C1-6)amino metilen]amino, alquil C1-6-tio, sulfonilo, sulfamoílo, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridilo, fenil alcoxi C1-6-carbonilo, tiazolilo opcionalmente sustituido con piridilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno;

pirimidinilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, halógeno, nitro, ciano, carboxi, amino, N-(alquil C1-6)amino,N-(hidroxi alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(acil C1-6)amino, N-(alcoxi C1-6-carbonil)amino, N-(formil)-N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino (alquenil C2-6)- amino, N-(alcano C1-6)sulfonil amino, N[N,N-di(alquil C1-6)amino metilen]amino, alquil C1-6-tio, alcano C1-6-sulfonilo, sulfamoílo, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridilo, fenil alcoxi C1-6-carbonilo, tiazolilo opcionalmente sustituido con piridilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno;

piridazinilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi,halógeno, nitro, ciano, carboxi, amino, N-(alquil C1-6)amino,N-(hidroxi alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(acil C1-6)amino, N-(alcoxi C1-6-carbonil)amino, N-(formil)-N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino (alquenil C2-6)- amino, N-(alcano C1-6)sulfonil amino, N[N,N-di(alquil C1-6)amino metilen]amino, alquil C1-6-tio, alcano C1-6-sulfonilo, sulfamoílo, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridilo, fenil alcoxi C1-6-carbonilo, tiazolilo opcionalmente sustituido con piridilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno;

representa halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(hidroxi(alquil C1-6)-N-(alquil C1-6)amino, alquenilo (C2-6), alcoxi C1-6-carbonilo, aminocarbonilo, furilo, piperidino, morfolino, fenilo, pirrolidinilo opcionalmente sustituido con N-(acil C16)amino, o N-(alquil C1-6)-carbonil-amino, piperidino opcionalmente sustituido con hidroxi, piperaziniloopcionalmente sustituido con alquilo C1-6, fenil-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, o aminocarbonilo; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con amino, ciano, alcoxi C1-6-carbonilo, morfolino, o mono-, di- o tri-halógeno, o alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con hidroxi, ciano, carboxi, alcoxi C1-6, acilo C1-6, alcoxi C1-6carbonilo, amino, N-(alquil C1-6)amino, N-(alquil C1-6)aminocarbonilo, N,N-di(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)aminocarbonilo, aminocarbonilo, aminoalquil C1-6-carbonilo, N-(halobencil)aminocarbonilo, hidroxi alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6, morfolino, morfolinocarbonilo, pirrolidinilo, pirrolilo, piperidino, ftalimidilo,

o piperazinilo opcionalmente sustituido con bencilo;

representa hidrógeno;

representa hidrógeno; y

representa hidrógeno.

2. El derivado de azolpirimidina condensado de la fórmula (I), su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal delmismo de acuerdo con la reivindicación 1, donde

5 X representa NH;

representa N;

Y2 y Y3 representan CR3R4;

el enlace químico entre Y2------Y3 representa un enlace simple;

10 Z3 y Z4 representan CH;

Z1 y Z2 representan independientemente CH o CR2;

representa:

pirazolilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi,

15 halógeno, nitro, ciano, carboxi, amino, N-(alquil C1-6)amino, N-(hidroxi alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(acil C1-6)amino, N-(alcoxi C1-6-carbonil)amino, N-(formil)-N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino (alquenil C2-6)amino, N-(alcano C1-6)sulfonil amino, N[N,N-di(alquil C1-6)amino metilen]amino, alquil C1-6-tio, alcano C1-6-sulfonilo, sulfamoílo, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridilo, fenil alcoxi C1-6-carbonilo,

20 tiazolilo opcionalmente sustituido con piridilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6;

o con 1 o 2 sustituyentes alquilo C1-6 sustituidos con mono-, di- o tri-halógeno;

o con 3 sustituyentes alquilo C1-6 opcionalmente sustituidos con mono-, di- o tri-halógeno;

25 furilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, halógeno, nitro, ciano, carboxi, amino, N-(alquil C1-6)amino, N-(hidroxi alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(acil C1-6)amino, N-(alcoxi C1-6-carbonil)amino, N-(formil)-N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino (alquenil C2-6)amino, N-(alcano C1-6)sulfonil

30 amino, N[N,N-di(alquil C1-6)amino metilen]amino, alquil C1-6-tio, alcano C1-6-sulfonilo, sulfamoílo, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridilo, fenil alcoxi C1-6-carbonilo, tiazolilo opcionalmente sustituido con piridilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri- halógeno, tienilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, halógeno

35 (pero no por cloro), carboxi, amino, N-(alquil C1-6)amino, N-(hidroxi alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C16)amino, N-(acil C1-6)amino, N-(alcoxi C1-6-carbonil)-amino, N-(formil)-N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino (alquenil C2-6)amino,N-(alcano C1-6)sulfonil amino, N[N,N-di(alquil C1-6)amino metilen]amino, alquil C1-6-tio, alcano C1-6sulfonilo, sulfamoílo, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo,

40 piridilo, fenil alcoxi C1-6-carbonilo, tiazolilo opcionalmente sustituido con piridilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6;

o con 1 sustituyente alquilo C1-6 sustituido con mono-, di- o tri-halógeno;

o con 2 o 3 sustituyentes alquilo C1-6 opcionalmente sustituidos con mono-, di- o tri-halógeno;

45 tiazolilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, halógeno, nitro, ciano, carboxi, amino, N-(alquil C1-6)amino, N-(hidroxi alquil C1-6) -amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(acil C1-6)amino, N-(formil)-N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino (alquenil C26)amino, N-(alcano C1-6)sulfonil amino,

50 N[N,N-di(alquil C1-6)amino metilen]amino, alquil C1-6-tio, alcano C1-6-sulfonilo, sulfamoílo, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, fenil alcoxi C1-6-carbonilo, tiazolilo opcionalmente sustituido con piridilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con mono-, di- o

55 tri-halógeno;

o con 1 o 2 sustituyentes alquilo C1-6 sustituidos con mono-, di- o tri-halógeno;

o con 3 sustituyentes alquilo C1-6 opcionalmente sustituidos con mono-, di- o tri- halógeno;

o con 3 sustituyentes piridilo; 60 o con 3 sustituyentes N-(alcoxi C1-6-carbonil)amino;

65 N-(formil)-N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino (alquenil C2-6)- amino, N-(alcano C1-6)sulfonil amino, N[N,N-di(alquil C1-6)amino metilen]amino, alquil C1-6-tio, alcano C1-6-sulfonilo, sulfamoílo, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridilo, fenil alcoxi C1-6-carbonilo,

5 tiazolilo opcionalmente sustituido con piridilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6; o con 1 o 2 sustituyentes alquilo C1-6 sustituidos con mono-, di- o tri-halógeno; o con 3 sustituyentes alquilo C1-6 opcionalmente sustituidos con mono-, di- o tri-halógeno; 15 imidazolilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, halógeno, nitro, ciano, carboxi, amino, N-(alquil C1-6)amino,N-(hidroxi alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(acil C1-6)amino, N-(alcoxi C1-6-carbonil)amino, N-(formil)-N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino (alquenil C2-6)- amino, N-(alcano C1-6)sulfonil amino, N[N,N-di(alquil C1-6)amino metilen]amino, alquil C1-6-tio, alcano C1-6-sulfonilo, sulfamoílo, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridilo, fenil alcoxi C1-6-carbonilo, tiazolilo opcionalmente sustituido con piridilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno; 25 1,2,3-tiadiazolilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, halógeno, nitro, ciano, carboxi, amino, N-(alquil C1-6)amino,N-(hidroxi alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(acil C1-6)amino, N-(alcoxi C1-6-carbonil)amino, N-(formil)-N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino(alquenil C2-6)amino, N-(alcano C1-6)sulfonil amino, N[N,N-di(alquil C1-6)amino metilen]-amino, alquil C16-tio, alcano C1-6-sulfonilo, sulfamoílo, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridilo, fenil alcoxi C1-6-carbonilo, tiazolilo opcionalmente sustituido con piridilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno; 35 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, o 1,3,4-tiadiazolilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, halógeno, nitro, ciano, carboxi, amino, N-(alquil C1-6)amino, N-(hidroxi alquil C1-6)amino,N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(acil C1-6)amino, N-(alcoxi C1-6-carbonil)amino, N-(formil)-N-(alquil C16)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino (alquenil C2-6)amino, N-(alcano C1-6)-sulfonil amino, N[N,N-di(alquil C1-6)amino metilen]amino, alquil C1-6-tio, alcano C1-6-sulfonilo, sulfamoílo, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6carbonilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridilo, fenil alcoxi C1-6-carbonilo, tiazolilo opcionalmente sustituido con piridilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno; 45 pirimidinilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, halógeno, nitro, ciano, carboxi, amino, N-(alquil C1-6)amino,N-(hidroxi alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(acil C1-6)amino, N-(alcoxi C1-6-carbonil)amino, N-(formil)-N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino (alquenil C2-6)- amino, N-(alcano C1-6)sulfonil amino, N[N,N-di(alquil C1-6)amino metilen]amino, alquil C1-6-tio, alcano C1-6-sulfonilo, sulfamoílo, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridilo, fenil alcoxi C1-6-carbonilo, tiazolilo opcionalmente sustituido con piridilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno; 55 R2 piridazinilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi,halógeno, nitro, ciano, carboxi, amino, N-(alquil C1-6)amino,N-(hidroxi alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(acil C1-6)amino, N-(alcoxi C1-6-carbonil)amino, N-(formil)-N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino (alquenil C2-6)- amino, N-(alcano C1-6)sulfonil amino, N[N,N-di(alquil C1-6)amino metilen]amino, alquil C1-6-tio, alcano C1-6-sulfonilo, sulfamoílo, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridilo, fenil alcoxi C1-6-carbonilo, tiazolilo opcionalmente sustituido con piridilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno; representa fluoro, cloro, bromo, hidroxi, nitro, vinilo, ciano, amino, aminoacetoxi, N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(hidroxi alquil C1-6)-N-(alquil C1-6)amino, 2-furilo, piperidino, morfolino, fenilo, pirrolidinilo opcionalmente sustituido con acetamido, piperidino opcionalmente sustituido con hidroxi, piperazinilo opcionalmente sustituido con metilo, bencilo, alcoxi C1-6-carbonilo, o aminocarbonilo, 65 alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con ciano, tri-fluoro, carboxi, metoxicarbonilo, aminocarbonilo, terc. butoxicarbonilo, tetrahidropiranilo, o morfolino, o alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con hidroxi, ciano, metoxi, metoxicarbonilo, terc. butoxi-carbonilo, carboxi, aminoacetilo, dimetil-amino, aminocarbonilo, metil-aminocarbonilo, dimetil-aminocarbonilo, isopropil-aminocarbonilo, fluorobencil-aminocarbonilo, ciclopropilo, pirrolidinilo, piperidino, tetrahidropiranilo, morfolino, morfolinocarbonilo, tetrazolilo, 2-oxo-1,3-oxazolidin-4ilo, ftalimid-N-ilo, o hidroxi C1-6 alquilenoxi; R3 representa hidrógeno; R4 representa hidrógeno;

representa hidrógeno; y

representa hidrógeno.

3. El derivado de azolpirimidina condensado de la fórmula (I), su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, donde:

X representa NH;

representa N;

Y2 y Y3 representan CR3R4;

el enlace químico entre Y2------Y3 representa un enlace simple;

Z3 y Z4 representan CH;

Z1 y Z2 representan independientemente CH o CR2;

representa:

o con 1 o 2 sustituyentes alquilo C1-6 sustituidos con mono-, di- o tri-halógeno;

o con 3 sustituyentes alquilo C1-6 opcionalmente sustituidos con mono-, di- o tri- halógeno;

o con 3 sustituyentes piridilo;

o con 3 sustituyentes N-(alcoxi C1-6-carbonil)amino;

o con 1 o 2 sustituyentes alquilo C1-6 sustituidos con mono-, di- o tri-halógeno;

o con 3 sustituyentes alquilo C1-6 opcionalmente sustituidos con mono-, di- o tri-halógeno;

alquil C1-6-tio, alcano C1-6-sulfonilo, sulfamoílo, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridilo, fenil alcoxi C1-6-carbonilo, tiazolilo opcionalmente sustituido con piridilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno; R2 representa fluoro, cloro, bromo, morfolino, piperazinilo, metil-piperazinilo, metilo, tri-fluoro metilo, C1-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hidroxi, ciano, carboxi, dimetil-aminocarbonilo, tetrahidropiranilo, morfolino, morfolinocarbonilo, tetrazolilo, o ftalimid-N-ilo; R3 representa hidrógeno; R4 representa hidrógeno; R5 representa hidrógeno; y R6 representa hidrógeno.

4. El derivado de azolpirimidina condensado de la fórmula (I), su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal delmismo de acuerdo con la reivindicación 1, donde:

X representa NH;

representa N;

Y2 y Y3 representan CR3R4;

el enlace químico entre Y2------Y3 representa un enlace simple;

Z3 y Z4 representan CH;

Z1 y Z2 representan CR2;

representa:

tiazolilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, halógeno, nitro, ciano, carboxi, amino, N-(alquil C1-6)amino, N-(hidroxi alquil C1-6) -amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(acil C1-6)amino, N-(formil)-N-(alquil C1-6)amino,N,N-di(alquil C1-6)amino (alquenil C2-6)amino, N-(alcano C1-6)sulfonil amino, N[N,N-di(alquil C1-6)amino metilen]amino, alquil C1-6-tio, alcano C1-6-sulfonilo, sulfamoílo, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, fenil alcoxi C1-6-carbonilo, tiazolilo opcionalmente sustituido con piridilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno;

o con 1 o 2 sustituyentes alquilo C1-6 sustituidos con mono-, di- o tri-halógeno;

o con 3 sustituyentes alquilo C1-6 opcionalmente sustituidos con mono-, di- o tri- halógeno;

o con 3 sustituyentes piridilo;

o con 3 sustituyentes N-(alcoxi C1-6-carbonil)amino;

o con 1 o 2 sustituyentes alquilo C1-6 sustituidos con mono-, di- o tri-halógeno;

o con 3 sustituyentes alquilo C1-6 opcionalmente sustituidos con mono-, di- o tri-halógeno;

piridazinilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi,halógeno, nitro, ciano, carboxi, amino, N-(alquil C1-6)amino,

178

N-(hidroxi alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(acil C1-6)amino, N-(alcoxi C1-6-carbonil)amino, N-(formil)-N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino (alquenil C2-6)- amino, N-(alcano C1-6)sulfonil amino, N[N,N-di(alquil C1-6)amino metilen]amino, alquil C1-6-tio, alcano C1-6-sulfonilo, sulfamoílo, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, pirrolilo, imidazolilo,

5 pirazolilo, pirrolidinilo, piridilo, fenil alcoxi C1-6-carbonilo, tiazolilo opcionalmente sustituido con piridilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno;

representa fluoro, cloro, bromo, morfolino, piperazinilo, metil-piperazinilo, metilo, tri-fluoro metilo, C1-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hidroxi, ciano, carboxi, dimetil-aminocarbonilo, tetrahidropiranilo, morfolino, morfolinocarbonilo, tetrazolilo, o ftalimid-N-ilo;

representa hidrógeno;

15 representa hidrógeno;

representa hidrógeno; y

representa hidrógeno.

5. Un medicamento que comprende el derivado de azolpirimidina condensado, su forma tautomérica o estereoisomérica,

o una sal fisiológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 como un ingrediente activo.

6. El medicamento de acuerdo con la reivindicación 5, que comprende adicionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

7. El medicamento de acuerdo con la reivindicación 5, donde el derivado de azolpirimidina condensado, su forma 25 tautomérica o estereoisomérica, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo es un inhibidor de PI3K.

8. El medicamento de acuerdo con la reivindicación 5, donde el derivado de azolpirimidina condensado, su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo es un inhibidor de PI3K-.

9. El medicamento de acuerdo con la reivindicación 5 para la profilaxis y/o el tratamiento de un trastorno inflamatorio o inmunorregulador.

10. El medicamento de acuerdo con la reivindicación 9 para la profilaxis y/o el tratamiento de asma, rinitis, enfermedades alérgicas, patologías autoinmunes, artritis reumatoide, enfermedad de Grave y aterosclerosis.

11. El medicamento de acuerdo con la reivindicación 5 para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos neurodegenerativos, la enfermedad de Alzheimer o isquemia focal.

12. El medicamento de acuerdo con la reivindicación 5 para la profilaxis y/o el tratamiento de diabetes, cáncer,

35 trastornos de la contractilidad miocárdica, insuficiencia cardiaca, isquemia, hipertensión pulmonar, insuficiencia renal o hipertrofia cardiaca.

13. Uso del derivado de azolpirimidina condensado, su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal fisiológicamenteaceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de un trastorno o una enfermedad inflamatorio/a.

14. Uso del derivado de azolpirimidina condensado, su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal fisiológicamenteaceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de asma, rinitis, enfermedades alérgicas o patologías autoinmunes.

15. Uso del derivado de azolpirimidina condensado, su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal fisiológicamenteaceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la

45 prevención de diabetes, cáncer, trastornos de contractilidad miocárdica, insuficiencia cardiaca, isquemia, hipertensión pulmonar, insuficiencia renal e hipertrofia cardiaca.

16. Uso del derivado de azolpirimidina condensado, su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal fisiológicamenteaceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de un trastorno o una enfermedad asociado/a con la actividad de PI3K.

17. Uso del derivado de azolpirimidina condensado, su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal fisiológicamenteaceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de un trastorno o una enfermedad asociado/a con la actividad de PI3K-.

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