Un derivado de antraciclina seleccionado entre los siguientes derivados: **Fórmula**

Campo de la invención

La presente invención se refiere a nuevos derivados de antraciclina y a su uso en la terapia contra el cáncer y el diagnóstico del cáncer.

Antecedentes

La doxorrubicina (C27H29NO11; PM: 543,53), cuya abreviatura es DOX, también conocida, entre otros nombres, como adriamicina o adriablastina, es un antibiótico y un agente antineoplásico de la familia de las antraciclinas (véase la estructura que figura más abajo). La DOX fue aislada inicialmente de la bacteria acuática Streptomyces peucetius var. Coesius, y desde principios de los setenta, las antraciclinas, en concreto, la doxorrubicina y la daunorrubicina, y los agentes de alquilación (ciclofosfamida, melfalán, etc.) son los agentes quimioterapéuticos más versátiles y más frecuentemente usados hoy en el campo clínico [1]. Las antraciclinas son moléculas anfipáticas constituidas por un heterociclo de aglucón hidrófobo con un grupo funcional de quinona–hidroquinona y un resto de aminoazúcar hidrófilo [2, 3].

Estructura química de la daunorrubicina y la doxorrubicina

**(Ver fórmula)**

La doxorrubicina se usa ampliamente en el tratamiento de los sarcomas óseos y de tejidos blandos, y en los carcinomas de pulmón, mama, tiroides, vejiga, ovario, testículos, cabeza y cuello [1, 4]. La doxorrubicina también se usa contra las leucemias y los linfomas, pero la daunorrubicina es el principal tratamiento contra las leucemias agudas. Los índices de respuesta globales para la doxorrubicina son del 45% para el cáncer de tiroides, 41% para los linfomas, 33% para los carcinomas de vejiga, 26% para los sarcomas, 25% para los carcinomas de ovario, 24% para las leucemias [5].

La doxorrubicina tiene múltiples mecanismos de acción, pero la mayor parte de la actividad antitumoral de la doxorrubicina y de otras antraciclinas procede de su capacidad para intercalarse con el ADN, lo que produce un bloqueo de la síntesis de ADN, ARN y proteínas. Las antraciclinas también inhiben la topoisomerasa II y afectan a la reparación del ADN [1, 5]. Debido a su grupo funcional de quinona–hidroquinona, se cree que las antraciclinas están implicadas en la generación de radicales libres, que conduce a dañar el ADN [2]. Las antraciclinas se unen específicamente a la cardiolipina, un fosfolípido encontrado a altas concentraciones en las mitocondrias cardiacas y las membranas de las células malignas, lo que puede explicar los efectos secundarios cardiotóxicos de la doxorrubicina [1]. Las antraciclinas tienen índices terapéuticos limitados, es decir, la dosis administrada tiene que reducirse a un intervalo, pues el fármaco no tiene efecto si la dosis es demasiado baja y puede provocar graves efectos secundarios si la dosis es demasiado elevada. La toxicidad limitante de la dosis aguda de la doxorrubicina es la inhibición de la médula ósea, la leucopenia y la estomatitis, que se producen en el 80% de los pacientes tratados. Otros efectos secundarios incluyen alopecia (100%), nauseas y vómitos (20–55%), toxicidad cardiaca, es decir, arritmias supraventriculares, bloqueo cardíaco, taquicardia ventricular e incluso insuficiencia cardiaca congestiva en el 1–10% de los pacientes.

Los derivados de antraciclina ya han sido revelados con anterioridad por, p.ej.: Pribe (2003) “Chemico–Biological Interactions” 145:349–358, y en los documentos US–4 948 880, US–6 673 907 y WO00/56267. Estos derivados tienen un efecto citotóxico en el tratamiento del cáncer.

La terapia con radionucleidos desempeña un papel relativamente pequeño, aunque importante, en la terapia contra el cáncer, y actualmente cada vez está cobrando un mayor protagonismo. La terapia con radionucleidos emplea la radiación nuclear para erradicar las células malignas. La radiación puede ser generada por nucleidos estables, p.ej., 10B y 157Gd tras la activación de neutrones, o por nucleidos radiactivos. El radionucleido terapéutico más comúnmente usado, especialmente, contra el cáncer de tiroides, es el emisor β de amplitud intermedia (800 µm), 131I, pero la administración de 131I provoca un considerable daño por radiación en el tejido sano [6]. Sin embargo, debido a estos efectos secundarios, el reconocimiento del potencial terapéutico de los emisores de electrones Auger de baja energía y poca amplitud, tales como 125I, es cada vez mayor. Para que éste sea eficaz en el tratamiento del cáncer, 125I debe ser administrado directa y selectivamente en los núcleos de las células tumorales, pues 125I no es tóxico, a no ser que esté a unos pocos nanómetros del ADN [7]. La terapia con 125I requiere, por tanto, un procedimiento de administración específicamente nuclear, que ya se ha conseguido anteriormente usando nucleósidos, oligonucleótidos, hormonas esteroideas y factores de crecimiento marcados con 125I, pero cuya mejora ha sido reconocida [7].

Murali D. y DeJesus. O, “Bioorganic & Medicinal Chemistry letters”, 8 (1998) 3419–3422, describen un derivado de daunorrubicina radiomarcado que tiene mejores propiedades citotóxicas que la doxorrubicina. En el artículo, no se presentan los resultados, y no se ha publicado una continuación de este trabajo.

La administración dirigida de fármacos a través de liposomas minimiza los efectos secundarios limitantes de la dosis de la quimioterapia convencional contra el cáncer, tales como la inhibición de la médula ósea, mucositis, toxicidad cardiaca, neurotoxicidad y nefrotoxicidad [1], mediante la encapsulación del agente citotóxico en las vesículas unidas a la membrana (liposomas) y el acoplamiento de anticuerpos con especificidad tumoral a las membranas de los liposomas (liposomas diana). Los liposomas diana de la sangre son elevados activa y selectivamente por las células tumorales que sobreexpresan el marcador de la superficie diana. Sin embargo, en lugar de lograr un avance, hasta el momento, esta estrategia no ha mejorado de manera importante la quimioterapia [8]. Así pues, existe una gran necesidad por agentes terapéuticos y estrategias de tratamiento más potentes.

Resumen de la invención

La presente invención se refiere a agentes de diagnóstico y terapéuticos que poseen propiedades de intercalación con el ADN y a los que se pueden acoplar nucleidos. La presente invención se refiere además a sistemas de administración de fármacos para estos agentes de diagnóstico o terapéuticos y a procedimientos terapéuticos y de diagnóstico que usan dichos agentes o sistemas de administración de fármacos. La presente invención se dirige a los diagnósticos del cáncer y la terapia contra el cáncer. El objetivo de la presente invención consiste en administrar un nucleido específicamente en los núcleos de las células tumorales y combinar así los beneficios de la terapia con radionucleidos, la quimioterapia y la administración dirigida de fármacos liposomales en un enfoque de dirección de una o dos etapas que minimice los efectos secundarios citotóxicos en el tejido sano. Así pues, la presente invención proporciona una nueva estrategia terapéutica con fármacos nuevos que, posiblemente, son más potentes que los fármacos quimioterapéuticos conocidos hasta ahora.

Las antraciclinas son, por sí mismos, potentes fármacos anticancerígenos. En la presente solicitud, los inventores han sintetizado derivados de aminobencilo de la daunorrubicina (fármacos precursores) que tienen perfiles de citotoxicidad similares a las antraciclinas comercializadas con éxito, la doxorrubicina y la daunorrubicina. Cuando los presentes inventores yodaron los fármacos precursores con 125I, obtuvieron agentes radioterapéuticos que eran más eficaces contra las células tumorales cultivadas. Para proteger el tejido sano y administrar el radionucleido selectivamente en las células cancerosas malignas, es posible encapsular los derivados de daunorrubicina acoplados a 125I en liposomas diana, que sirven con vehículos de administración del fármaco específicamente a las células tumorales.

Los resultados de los experimentos descritos en la presente memoria confirman que los agentes terapéuticos según la presente invención pueden ser encapsulados satisfactoriamente en liposomas diana, y que los fármacos se conservan bien en las condiciones de preparación y análisis experimentales. Tras una incubación con células tumorales, los agentes anteriormente mencionados alcanzan y se unen al núcleo de la célula con una afinidad similar a la de la doxorrubicina. Una vez unidos al ADN, el agente radioterapéutico provoca la fragmentación del ADN, conduciendo a una inhibición... [Seguir leyendo]

1.– Un derivado de antraciclina seleccionado entre los siguientes derivados:

**(Ver fórmula)**

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2.– Un fármaco radioterapéutico que comprende el derivado de antraciclina definido en la reivindicación 1, en el que el derivado de antraciclina comprende un nucleido radiactivo o un nucleido estable que puede ser activado por una radiación externa con neutrones o fotones.

3.– El fármaco radioterapéutico según la reivindicación 2, en el que el nucleido radiactivo se selecciona del grupo que consiste en 123-125I, 131I, 18F, 76-77Br, 211At, 90Y, 32P, 67Cu y 189Re, y el nucleido estable se selecciona del grupo que consiste en 10B y 157Gd.

4.– Uso del fármaco radioterapéutico según la reivindicación 2 ó 3 como un agente de generación de imágenes para los diagnósticos del cáncer.

5.– El derivado de antraciclina según la reivindicación 1 o el fármaco radioterapéutico según la reivindicación 2 ó 3 para su uso como un agente de dirección hacia el ADN en la terapia contra el cáncer.

6.– Un sistema de administración de fármacos que comprende un agente de interacción con el ADN, siendo dicho agente de interacción con el ADN el derivado de antraciclina según la reivindicación 1 o el fármaco radioterapéutico según la reivindicación 2 ó 3.

7.– El sistema de administración de fármacos según la reivindicación 6, en el que dicho sistema de administración de fármacos comprende un vehículo capaz de encerrar o unirse a agentes farmacéuticamente activos que incluyen dicho agente de interacción con el ADN.

8.– El sistema de administración de fármacos según la reivindicación 7, en el que dicho vehículo es un vehículo lipídico, un vehículo polimérico o una partícula compuesta lipídica y polimérica.

9.– El sistema de administración de fármacos según la reivindicación 8, en el que dicho vehículo lipídico es un liposoma.

10.– El sistema de administración de fármacos según la reivindicación 8, en el que dicho vehículo polimérico es un microgel.

11.– El sistema de administración de fármacos según cualquiera de las reivindicaciones 6–10, en el que el sistema de administración de fármacos incluye una dirección de dos etapas que comprende:

(a) agentes de dirección hacia células proporcionados en el vehículo para dirigirlos hacia células o tejido específicos y

(b) un agente de dirección hacia el ADN (los agentes de interacción con el ADN) proporcionado dentro del o unido al vehículo para dirigir el nucleido radiactivo hacia el núcleo celular.

12.– Sistema de administración de fármacos según la reivindicación 11, en el que el agente de dirección hacia las células tiene la propiedad de unirse selectivamente y con una alta afinidad a células o tejido tumorales.

13.– Sistema de administración de fármacos según la reivindicación 11, en el que el agente de dirección hacia las células es un ligando.

14.– Sistema de administración de fármacos según la reivindicación 11, en el que el agente de dirección hacia las células comprende un anticuerpo, un fragmento de anticuerpo, un factor de crecimiento epidérmico o una molécula que se une a un receptor del EGF mutado con especificidad tumoral.