DERIVADOS DE AMIDAS CON UN SUSTITUYENTE DE CICLOPROPILAMINOCARBONILO ÚTILES COMO INHIBIDORES DE CITOCINA.

Un compuesto de Fórmula I: **Fórmula** en la que Qa es fenilo o heteroarilo,

y Qa puede tener opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, amino, alquilo (1-6C), alquenilo (2-6C), alquinilo (2-6C), alcoxi (1-6C), alquilamino (1-6C), di-[alquil (1-6C)]amino y alcoxicarbonilo (1-6C); cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo (1-6C), alquenilo (2-6C) y alquinilo (2-6C); y Qb es fenilo, heteroarilo o heterociclilo, y Qb puede tener opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre hidroxi, halógeno, alquilo (1-6C), alquenilo (2-6C), alquinilo (2-6C), cicloalquilo (3-6C), cicloalquil (3-6C)-alquilo (1-6C), alcoxi (1-6C), cicloalcoxi (3-6C), cicloalquil (3-6C)-alcoxi (1-6C), carboxi, alcoxicarbonilo (1-6C), N-alquilcarbamoílo (1-6C), N,N-di-[(1- 6C)alquil]carbamoílo, alcanoílo (2-6C), amino, alquilamino (1-6C), di-[(1- 6C)alquil]amino, halógeno-alquilo (1-6C), hidroxi-alquilo (1-6C), alcoxi (1- 6C)-alquilo (1-6C), ciano-alquilo (1-6C), amino-alquilo (1-6C), alquilamino (1- 6C)-alquilo (1-6C), di-[alquil (1-6C)]amino-alquilo (1-6C), alquiltio (1-6C), alquilsulfinilo (1-6C), alquilsulfonilo (1-6C), aminosulfonilo, N-alquilsulfamoílo (1-6C), N,N-di-[alquil (1-6C)]sulfamoílo y cicloalquilsulfonilo (3-6C); y en la que cualquiera de los sustituyentes en Qa o Qb que se han definido anteriormente que comprende un grupo CH2 que está unido a 2 átomos de carbono o un grupo CH3 que está unido a un átomo de carbono puede tener opcionalmente en cada uno de dichos grupos CH2 o CH3 uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, ciano, amino, alquilo (1-6C), alcoxi (1-6C), alquilamino (1-6C) y di-[alquil (1-6C)]amino; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

Esta invención está relacionada con derivados de amidas, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que son útiles como inhibidores de una enfermedad mediada por citocina. La invención también está relacionada con procedimientos para la fabricación de dichos derivados de amida, con composiciones farmacéuticas que contienen dichos derivados de amida y con su uso en métodos terapéuticos, por ejemplo en virtud de la inhibición de una enfermedad mediada por citocina. [0002] Los derivados de amida descritos en la presente invención son inhibidores de la producción de citocinas, tales como Factor de Necrosis Tumoral (en lo sucesivo en la presente memoria TNF), por ejemplo TNF, y diversos miembros de la familia de interleucina (en lo sucesivo en la presente memoria IL), por ejemplo IL1, IL-6 y IL-8. Por consiguiente, los derivados de amida de la invención serán útiles en el tratamiento de enfermedades o afecciones médicas en las que aparece la producción excesiva de citocinas, por ejemplo, producción excesiva de TNF o IL-1. Se sabe que las citocinas se producen por una amplia diversidad de células, tales como monocitos y macrófagos, y que dan lugar a una diversidad de efectos fisiológicos que se cree que son importantes en enfermedades o afecciones médicas, tales como inflamación e inmunoregulación. Por ejemplo, el TNF e IL-1 se han implicado en la cascada de señalización de células, que se cree que contribuye en la patología de estados de enfermedad, tales como enfermedades inflamatorias y alérgicas y toxicidad inducida por citocina. También se sabe que, en determinados sistemas celulares, la producción de TNF precede, y media, la producción de otras citocinas, tales como IL-1. [0003] También se han implicado niveles anómalos de citocinas, por ejemplo, en la producción de eicosanoides fisiológicamente activos, tales como prostaglandinas y leucotrienos, la estimulación de la liberación de enzimas proteolíticas, tales como colagenasa, la activación del sistema inmune, por ejemplo por estimulación de linfocitos T auxiliares, la activación de la actividad osteoclástica que conduce a la resorción de calcio, la estimulación de la liberación de proteoglicanos a partir de, por ejemplo, cartílago, la estimulación de la proliferación celular y para angiogénesis. [0004] Se cree también que las citocinas están implicadas en la producción y desarrollo de patologías, tales como enfermedades inflamatorias y alérgicas, por ejemplo inflamación de las articulaciones (especialmente artritis reumatoide, osteoartritis y gota), inflamación del tracto gastrointestinal (especialmente enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn y gastritis), enfermedades de la piel (especialmente psoriasis, eczema y dermatitis) y enfermedades respiratorias (especialmente asma, bronquitis, rinitis alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos) y en la producción y desarrollo de diversos trastornos cardiovasculares y cerebrovasculares, tales como insuficiencia congestiva cardiaca, insuficiencia cardiaca aguda, infarto de miocardio, la formación de placas ateroscleróticas, hipertensión, agregación de plaquetas, angina, ictus, lesión por reperfusión, daño vascular, incluyendo reestenosis y enfermedad vascular periférica, y, por ejemplo, diversos trastornos del metabolismo óseo, tales como osteoporosis (incluyendo osteoporosis senil y postmenopáusica), enfermedad de Paget, metástasis ósea, hipercalcemia, hiperparatiroidismo, osteosclerosis, osteoporosis y periodontitis, y los cambios anómalos en el metabolismo óseo que pueden acompañar a la artritis reumatoide y a la osteoartritis. También se ha implicado la producción excesiva de citocina en la mediación de ciertas complicaciones de infecciones bacterianas, fúngicas y/o virales, tales como choque endotóxico, choque séptico y síndrome de choque tóxico y en la mediación de ciertas complicaciones de cirugía del SNC o lesiones tales como neurotrauma e ictus isquémico. También se ha implicado la producción de citocina excesiva en la mediación o empeoramiento del desarrollo de enfermedades que implican resorción del cartílago o músculo, fibrosis pulmonar, cirrosis, fibrosis renal, la caquexia encontrada en ciertas enfermedades crónicas, tales como enfermedad maligna y síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), enfermedad pulmonar obstructiva crónica, invasividad tumoral, metástasis tumoral y esclerosis múltiple. También se ha implicado la producción excesiva de citocina en el dolor. [0005] La eficacia en estudios clínicos de anticuerpos del TNF (The Lancet, 1994, 344, 1125 and British Journal of Rheumatology, 1995, 34, 334) proporciona la prueba de la función central desempeñada por el TNF en la cascada de señalización celular que da origen a la artritis reumatoide. [0006] De esta manera, se cree que las citocinas, tales como TNF e IL-1, son mediadoras importantes de un intervalo considerable de enfermedades y afecciones médicas. Por consiguiente, se espera que la inhibición de la producción y/o efectos de estas citocinas será beneficiosa en la profilaxis, control o tratamiento de tales enfermedades y afecciones médicas. [0007] Sin desear sugerir que los derivados de amida descritos en la presente invención poseen actividad farmacológica solamente en virtud de un efecto en un solo proceso biológico, se cree que los derivados de amida inhiben los efectos de citocinas en virtud de la inhibición de la enzima p38 cinasa. La p38 cinasa, conocida de otra forma como proteína de unión supresora de citocina (en lo sucesivo en la presente memoria CSBP) y cinasa de reactivación (en lo sucesivo en la presente memoria RK), es un miembro de la familia de enzimas de la proteína cinasa activada por mitógeno (en lo sucesivo en la presente memoria MAP) que es conocida para activarse por tensión fisiológica, tal como la inducida por radiación ionizante, agentes citotóxicos y toxinas, por ejemplo endotoxinas, tales como lipopolisacárido bacteriano, y por una diversidad de agentes, tales como citocinas, por ejemplo TNF e IL-1. Se sabe que la p38 cinasa fosforila ciertas proteínas intracelulares que están implicadas en la cascada de etapas enzimáticas que conducen a la biosíntesis y excreción de citocinas, tales como TNF e IL-1. Se han revisado inhibidores conocidos de p38 cinasa en Exp. Opin. Ther. Patents, 2000, 10(1), 25-37. Se sabe que la p38 cinasa existe en isoformas identificadas como p38 y p38. [0008] Los derivados de amida descritos en la presente invención son inhibidores de la producción de citocinas, tales como TNF, en particular de TNF, y diversas interleucinas, en particular IL-1. [0009] Se conoce de la Solicitud de Patente Internacional WO 00/07980 que ciertos derivados de amida son inhibidores de la producción de citocinas, tales como TNF, y diversas interleucinas. Uno de los compuestos descritos es N-ciclobutil-3-(3,4dimetoxibenzamido)-4-metilbenzamida (Compuesto Comparador X). [0010] No hay descripción en este documento de un derivado de amida que tenga un sustituyente de ciclopropilaminocarbonilo en la posición 3 del núcleo central de 6-metilfenilo. Ahora se ha descubierto que dichos compuestos poseen una potente actividad inhibidora de citocina y tienen perfiles de actividad deseables. [0011] Posteriormente, la Solicitud de Patente Internacional WO 2004/071440 ha descrito derivados de amida que poseen un sustituyente de cicloalquilaminocarbonilo en la posición 3 del núcleo central de 6-metilfenilo. Sin embargo, esta solicitud describe compuestos a base de tiazolilo, en los que el anillo de tiazol está sustituido principalmente por un grupo amino sustituido. [0012] De acuerdo con la presente invención, se proporciona un compuesto de la Fórmula 1

**(Ver fórmula)**

en la que Qa es fenilo o heteroarilo, y Qa puede tener opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, amino, alquilo (1-6C), alquenilo (2-6C), alquinilo (2-6C), alcoxi (1-6C), alquilamino (1-6C), di-[alquil (1-6C)]amino y alcoxicarbonilo (1-6C); cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo (1-6C), alquenilo (2-6C) y alquinilo (2-6C); y Qb es fenilo, heteroarilo o heterociclilo, y Qb puede tener opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre hidroxi, halógeno, alquilo (1-6C), alquenilo (2-6C), alquinilo (2-6C), cicloalquilo (3-6C), cicloalquil (3-6C)-alquilo (1-6C), alcoxi (1-6C), cicloalcoxi (3-6C), cicloalquil (3-6C)-alcoxi (1-6C), carboxi, alcoxicarbonilo (1-6C), N-alquilcarbamoílo (1-6C), N,N-di-[(16C)alquil]carbamoílo, alcanoílo (2-6C), amino, alquilamino (1-6C), di-[(16C)alquil]amino, halógeno-alquilo...

1. Un compuesto de Fórmula I:

**(Ver fórmula)**

5 en la que Qa es fenilo o heteroarilo, y Qa puede tener opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, amino, alquilo (1-6C), alquenilo (2-6C), alquinilo (2-6C), alcoxi (1-6C), alquilamino (1-6C), di-[alquil (1-6C)]amino y alcoxicarbonilo (1-6C); cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo (1-6C), alquenilo (2-6C) y alquinilo (2-6C); y Qb es fenilo, heteroarilo o heterociclilo, y Qb puede tener opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre hidroxi, halógeno, alquilo (1-6C), alquenilo (2-6C), alquinilo (2-6C), cicloalquilo (3-6C), cicloalquil (3-6C)-alquilo (1-6C), alcoxi (1-6C), cicloalcoxi (3-6C), cicloalquil (3-6C)-alcoxi (1-6C), carboxi, alcoxicarbonilo (1-6C), N-alquilcarbamoílo (1-6C), N,N-di-[(16C)alquil]carbamoílo, alcanoílo (2-6C), amino, alquilamino (1-6C), di-[(16C)alquil]amino, halógeno-alquilo (1-6C), hidroxi-alquilo (1-6C), alcoxi (16C)-alquilo (1-6C), ciano-alquilo (1-6C), amino-alquilo (1-6C), alquilamino (16C)-alquilo (1-6C), di-[alquil (1-6C)]amino-alquilo (1-6C), alquiltio (1-6C), alquilsulfinilo (1-6C), alquilsulfonilo (1-6C), aminosulfonilo, N-alquilsulfamoílo (1-6C), N,N-di-[alquil (1-6C)]sulfamoílo y cicloalquilsulfonilo (3-6C); y en la que cualquiera de los sustituyentes en Qa o Qb que se han definido anteriormente que comprende un grupo CH2 que está unido a 2 átomos de carbono o un grupo CH3 que está unido a un átomo de carbono puede tener opcionalmente en cada uno de dichos grupos CH2 o CH3 uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, ciano, amino, alquilo (1-6C), alcoxi (1-6C), alquilamino (1-6C) y di-[alquil (1-6C)]amino;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto de Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Qa es fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo, y Qa puede tener opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo (1-6C) y alcoxi (1-6C); cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo (16C), alquenilo (2-6C) y alquinilo (2-6C); y Qb es fenilo, heteroarilo o heterociclilo, y Qb puede tener opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre hidroxi, halógeno, alquilo (1-6C), alquenilo (26C), alquinilo (2-6C), cicloalquilo (3-6C), cicloalquilo (3-6C)-alquilo (1-6C), alcoxi (16C), cicloalcoxi (3-6C), cicloalquil (3-6C)-alcoxi (1-6C), carboxi, alcoxicarbonilo (16C), N-alquilcarbamoílo (1-6C), N,N-di[alquil (1-6C)]carbamoílo, alcanoílo (2-6C), amino, alquilamino (1-6C), di-[alquil (1-6C)]amino, halógeno-alquilo (1-6C), hidroxialquilo (1-6C), alcoxi (1-6C)-alquilo (1-6C), ciano-alquilo (1-6C), amino-alquilo (16C), alquilamino (1-6C)-alquilo (1-6C), di[alquil (1-6C)]amino-alquilo (1-6C), alquiltio (1-6C), alquilsulfinilo (1-6C), alquilsulfonilo (1-6C), aminosulfonilo, N-alquilsulfamoílo (1-6C), N,N-di-[alquil (1-6C)]sulfamoílo y cicloalquilsulfonilo (3-6C); y en la que cualquiera de los sustituyentes en Qa o Qb definidos anteriormente que comprenden un grupo CH2 que está unido a 2 átomos de carbono o un grupo CH3 que está unido a un átomo de carbono puede tener opcionalmente en cada grupo CH2 o CH3 uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, ciano, amino, alquilo (1-6C), alcoxi (1-6C), alquilamino (1-6C) y di-[alquil (1-6C)]amino;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Un compuesto de Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Qa es fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo, y Qa puede tener opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre hidroxi, halógeno, alquilo (16C) y alcoxi (1-6C); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Un compuesto de Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que Qb es fenilo o heteroarilo, y Qb puede tener opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre hidroxi, halógeno, alquilo (1-6C), alquenilo (2-6C), alquinilo (26C), cicloalquilo (3-6C), cicloalquil (3-6C)-alquilo (1-6C), alcoxi (1-6C), cicloalcoxi (36C), cicloalquil (3-6C)-alcoxi (1-6C), carboxi, alcoxicarbonilo (1-6C), N

alquilcarbamoílo (1-6C), N,N-di-[alquil (1-6C)]carbamoílo, alcanoílo (2-6C), amino, alquilamino (1-6C), di-[alquil (1-6C)]amino, halógeno-alquilo (1-6C), hidroxi-alquilo (1-6C), alcoxi (1-6C)-alquilo (1-6C), ciano-alquilo (1-6C), amino-alquilo (1-6C), alquilamino (1-6C)-alquilo (1-6C), di-[alquil (1-6C)] amino-alquilo (1-6C), alquiltio (16C), alquilsulfinilo (1-6C), alquilsulfonilo (1-6C), aminosulfonilo, N-alquilsulfamoílo (1-6C), N,N-[alquil (1-6C)]sulfamoílo y cicloalquilsulfonilo (3-6C); y en el que cualquiera de los sustituyentes en Qb que comprenden un grupo CH2 que está unido a 2 átomos de carbono o un grupo CH3 que está unido a un átomo de carbono puede tener opcionalmente en cada uno de los grupos CH2 o CH3 uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, ciano, amino, alquilo (1-6C), alcoxi (1-6C), alquilamino (1-6C) y di-[alquil (1-6C)]amino; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. Un compuesto de Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que Qb es fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, furanilo, tienilo, bencimidazolilo, isoquinolinilo, quinolinilo, benzotiazolilo o pirido[1,2-a]imidazolilo, y Qb puede tener opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre hidroxi, halógeno, alquilo (1-6C), alquenilo (2-6C), alquinilo (2-6C), cicloalquilo (3-6C), cicloalquil (3-6C)-alquilo (1-6C), alcoxi (1-6C), cicloalcoxi (3-6C), cicloalquil (3-6C)-alcoxi (1-6C), carboxi, alcoxicarbonilo (1-6C), N-alquilcarbamoílo (1-6C), N,N-di-[alquil (1-6C)]carbamoílo, alcanoílo (26C), amino, alquilamino (1-6C), di-[alquil (1-6C)]amino, halógeno-alquilo (1-6C), hidroxi-alquilo (1-6C), alcoxi (1-6C)-alquilo (1-6C), ciano-alquilo (1-6C), aminoalquilo (1-6C), alquilamino (1-6C)-alquilo (1-6C), di-[alquil (1-6C)]amino-alquilo (16C), alquiltio (1-6C), alquilsulfinilo (1-6C), alquilsulfonilo (1-6C), aminosulfonilo, Nalquilsulfamoílo (1-6C), N,N-di-[alquil (1-6C)]sulfamoílo y cicloalquilsulfonilo (3-6C); y en el que cualquiera de los sustituyentes en Qb que comprenden un grupo CH2 el cual está unido a 2 átomos de carbono o un grupo CH3 que está unido a un átomo de carbono puede tener opcionalmente en cada grupo CH2 o CH3 uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, ciano, amino, alquilo (1-6C), alcoxi (16C), alquilamino (1-6C) y di-[alquil (1-6C)]amino; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. Un compuesto de Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 o la

reivindicación 2, en el que cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo (16C), alquenilo (2-6C) y alquinilo (2-6C); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. Un compuesto de Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo (1-6C); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. Un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Qa es fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo, y Qa puede tener opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo (1-6C), y alcoxi (1-6C); cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo (1-6C); y Qb es fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, furanilo, tienilo, bencimidazolilo, isoquinolinilo, quinolinilo, benzotiazolilo o piridil[1,2-a]imidazolilo, y Qb puede tener opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre hidroxi, halógeno, alquilo (1-6C), alquenilo (2-6C), alquinilo (2-6C), cicloalquilo (3-6C), cicloalquilo (3-6C)-alquilo (1-6C), alcoxi (1-6C), cicloalcoxi (3-6C), cicloalquilo (3-6C)-alcoxi (1-6C), carboxi, alcoxicarbonilo (1-6C), N-alquilcarbamoílo (1-6C), N,N-di-[alquil (1-6C)]carbamoílo, alcanoílo (26C), amino, alquilamino (1-6C), di-[alquil (1-6)]amino, halógeno-alquilo (1-6C), hidroxi-alquilo (1-6C), alcoxi (1-6C)-alquilo (1-6C), ciano-alquilo (1-6C), aminoalquilo (1-6C), alquilamino (1-6C)-alquilo (1-6C), di-[alquil (1-6C)]amino-alquilo (16C), alquiltio (1-6C), alquilsulfinilo (1-6C), alquilsulfonilo (1-6C), aminosulfonilo, Nalquilsulfamoílo (1-6C), N,N-di-[alquilo (1-6C)]sulfamoílo y cicloalquilsulfonilo (3-6C); y en el que cualquiera de los sustituyentes en Qb que comprenden un grupo CH2 que está unido a 2 átomos de carbono o un grupo CH3 que está unido a un átomo de carbono puede tener opcionalmente en cada uno de dicho grupo CH2 o CH3 uno

o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, ciano, amino, alquilo (1-6C), alcoxi (1-6C), alquilamino (1-6C), y di-[alquil (1-6C)]amino; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. El compuesto de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1

seleccionado entre: 3-{[4-(benciloxi)benzoil]amino}-N-ciclopropil-4-metilbenzamida; 3-{[3-(benciloxi)benzoil]amino}-N-ciclopropil-4-metilbenzamida; 4-(benciloxi)-N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-3-metilbenzamida; 4-(benciloxi)-3-fluoro-N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}benzamida; 4-(benciloxi)-3-cloro-N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3-{[4-(piridin-2-ilmetoxi)benzoil]amino}-benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3-{[4-(1,3-tiazol-4-ilmetoxi)benzoil]amino}benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3-{[4-(piridin-3-ilmetoxi)benzoil]amino}-benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3-({4-[(5-metilisoxazol-3il)metoxi]benzoil}amino)benzamida; 3-({4-[(5-cloro-1,2,3-tiadiazol-4-il)metoxi]benzoil}-amino)-N-ciclopropil-4metilbenzamida; N-ciclopropil-3-{[4-(imidazol[1,2-a]piridin-2-ilmetoxi)benzoil]amino}-4metilbenzamida; N-ciclopropil-4-metil-3-({4-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metoxi]benzoil}amino)benzamida; N-ciclopropil-3-({4-[(3,5-dimetilisoxazol-4-il)metoxi]benzoil}amino)-4metilbenzamida; N-ciclopropil-4-metil-3-{[4-(1,2,5-tiadiazol-3-ilmetoxi)benzoil]amino}benzamida; 5-({4-[({5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2metilfenil}amino)carbonil]fenoxi)metil)-2-furoato de metilo; 3-({4-[(2-cloro-1,3-tiazol-5-il)metoxi]benzoil}amino)-N-ciclopropil-4metilbenzamida; 4-(benciloxi)-N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-3metoxibenzamida; N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-3-metoxi-4-(piridin-2ilmetoxi)benzamida; N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-3-metoxi-4-(1,3-tiazol-4ilmetoxi)benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3-{[3-metil-4-(piridin-2ilmetoxi)benzoil]amino}benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3-{[3-metil-4-(1,3-tiazol-4ilmetoxi)benzoil]amino}benzamida; N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-3-fluoro-4-(piridin-2ilmetoxi)benzamida; N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-3-fluoro-4-[(2-metil-1,3-tiazol-4il)metoxi]benzamida; N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-4-[(3,5-dimetilisoxazol-4il)metoxi]-3-fluorobenzamida; N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-3-fluoro-4-(1,2,5-tiadiazol-3ilmetoxi)benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3-{[3-(1,3-tiazol-4-ilmetoxi)benzoil]amino}benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3-({3-[(2-metil-1,3-tiazol-4il)metoxi]benzoil}amino)benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3-{[3-(piridin-2-ilmetoxi)benzoil]amino}-benzamida; N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-3-fluoro-4-(1,3-tiazol-4ilmetoxi)benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3-({3-metil-4-[(2-metil-1,3-tiazol-4il)metoxi]benzoil}amino)benzamida; N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-4-[(3,5-dimetilisoxazol-4il)metoxi]-3-metilbenzamida; N-ciclopropil-4-metil-3-{[3-metil-4-(1,2,5-tiadiazol-3ilmetoxi)benzoil]amino}benzamida; 5-({4-[({5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}amino)carbonil]-2metilfenoxi}metil)-2-furoato de metilo; 3-cloro-N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-4-(piridin-2ilmetoxi)benzamida; 3-cloro-N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-4-(1,3-tiazol-4ilmetoxi)benzamida; N-ciclopropil-3-({3-[(3,5-dimetilisoxazol-4-il)metoxi]benzoil}amino)-4metilbenzamida; N-ciclopropil-4-metil-3-{[3-(1,2,5-tiadiazol-3ilmetoxi)benzoil]amino}benzamida; 3-({3-[(2-cloro-1,3-tiazol-5-il)metoxi]benzoil}amino)-N-ciclopropil-4metilbenzamida; N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-3-fluoro-4-(imidazo[1,2a]piridin-2-ilmetoxi)benzamida; N-ciclopropil-3-({4-[(4-metoxipiridin-2-il)metoxi]benzoil}amino)-4metilbenzamida; N-ciclopropil-4-metil-3-{[4-(1-piridin-2-il)etoxi)benzoil]amino}benzamida; N-ciclopropil-3-({3-[(4-metoxipiridin-2-il)metoxi]benzoil}amino)-4metilbenzamida; N-ciclopropil-3-[(4-{[5-(hidroximetil)piridin-2-il]metoxi}benzoil)amino]-4metilbenzamida; N-ciclopropil-3-[(4-{[5-(1-hidroxi-1-metiletil)piridin-2-il]metoxi}benzoil)amino]4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3-{[4-({5-[(isopropilamino)metil]piridin-2il}metoxi)benzoil]amino}-4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3-{[4-({5-[(dimetilamino)metil]piridin-2-il}metoxi)benzoil]amino}4-metilbenzamida; 6-({4-[({5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2metilfenil}amino)carbonil]fenoxi}metil)nicotinato de metilo; N-ciclopropil-3-{[4-({5-[2-(dimetilamino)etoxi]piridin-2il}metoxi)benzoil]amino}-4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3-({4-[(5-hidroxipiridin-2-il)metoxi]benzoil}amino)-4metilbenzamida; 6-({4-[({5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2metilfenil}amino)carbonil]fenoxi}metil)piridin-2-carboxilato de metilo; N-ciclopropil-3-[(4-{[6-(hidroximetil)piridin-2-il]metoxi}benzoil)amino]-4metilbenzamida; N-ciclopropil-3-[(4-{[6-(1-hidroxi-1-metiletil)piridin-2-il]metoxi}benzoil)amino]4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3-({4-[(6-{[2-(dietilamino)etoxi]metil}piridin-2il)metoxi]benzoil}amino)-4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3-({4-[(6-{[2-(dimetilamino)etoxi]metil}piridin-2il)metoxi]benzoil}amino)-4-metilbenzamida; N-ciclopropil-4-metil-3-({4-[(1-oxidopiridin-2il)metoxi]benzoil}amino)benzamida; N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-2-(imidazo[1,2-a]piridin-2ilmetoxi)pirimidin-5-carboxamida; N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-2-(1,3-tiazol-2ilmetoxi)pirimidin-5-carboxamida; N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-2-(pirimidin-2-ilmetoxi)pirimidin5-carboxamida; N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-2-[(1-metil-1H-imidazol-2il)metoxi]pirimidin-5-carboxamida; N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-2-[(1,5-dimetil-1H-pirazol-3il)metoxi]pirimidin-5-carboxamida; N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-2-[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5il)metoxi]pirimidin-5-carboxamida; N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-2-[(3-metilpiridin-2il)metoxi]pirimidin-5-carboxamida; N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-2-[(1-metil-1H-bencimidazol-2il)metoxi]pirimidin-5-carboxamida; N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-2-(isoquinolin-1ilmetoxi)pirimidin-5-carboxamida; N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-2-(quinolin-2-ilmetoxi)pirimidin5-carboxamida; 2-(1,3-benzotiazol-2-ilmetoxi)-N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2metilfenil}pirimidin-5-carboxamida; N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-2-(1-piridin-2-iletoxi)pirimidin-5carboxamida; N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-2-(1,3-tiazol-4ilmetoxi)pirimidin-5-carboxamida; N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-2-(piridin-2-ilmetoxi)pirimidin-5carboxamida; N-ciclopropil-3-({4-[(5-ciclopropil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metoxi]benzoil}amino)-4metilbenzamida; N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-6-(piridin-2ilmetoxi)nicotinamida; N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-5-(piridin-2-ilmetoxi)pirazin-2carboxamida; 3-({4-[(6-bromopiridin-2-il)metoxi]benzoil}amino)-N-ciclopropil-4metilbenzamida; N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-3,5-difluoro-4-(piridin-2

ilmetoxi)benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3-({4-[(6-metilpiridin-2il)metoxi]benzoil}amino)benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3-({4-[(3-metilpiridin-2il)metoxi]benzoil}amino)benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3-{[4-(pirimidin-2-ilmetoxi)benzoil]amino}benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3-{[4-(piridazin-3-ilmetoxi)benzoil]amino}benzamida; N-ciclopropil-3-({4-[(6-{[2-(metoxietil)amino]piridin-2-il]metoxi)benzoil]amino}4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3-({4-[(6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}piridin-2il)metoxi]benzoil}amino)-4-metilbenzamida; 5-(benciloxi)-N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}piridin-2carboxamida; N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-5-(piridin-2-ilmetoxi)piridin-2carboxamida; y N-ciclopropil-4-metil-3-[(4-{[4(metilsulfonil)bencil]oxi}benzoil)amino]benzamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, que es N-{5[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-3-fluoro-4-(piridin-2-ilmetoxi)benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

11. N-ciclopropil-3-[(4-{5-(1,3-dioxolan-2-ilmetoxi)piridin-2-il]metoxi}benzoil) amino]-4-metilbenzamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. Un procedimiento para preparar un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que comprende:

(a) hacer reaccionar un ácido benzoico de Fórmula II, o un derivado activado del mismo,

**(Ver fórmula)**

con una amina de la Fórmula III

**(Ver fórmula)**

en condiciones estándares de formación de enlace de amida, donde Qa, Qb, 5 R1 y R2 son como se han definido en la reivindicación 1 o la reivindicación 2 y donde cualquier grupo funcional está opcionalmente protegido, y:

(i) eliminar cualquier grupo protector; y

(ii) opcionalmente formar una sal farmacéuticamente aceptable;

(b) hacer reaccionar un ácido de Fórmula IV, o un derivado activado del 10 mismo,

**(Ver fórmula)**

con una anilina de la Fórmula VI

**(Ver fórmula)**

en condiciones estándares de formación de enlace de amida, donde Qa, Qb, 15 R1 y R2 son como se han definido en la reivindicación 1 o la reivindicación 2 y donde cualquier grupo funcional está opcionalmente protegido, y:

(i) eliminar cualquier grupo protector;

(ii) formar opcionalmente una sal farmacéuticamente aceptable.

(c) para la preparación de un compuesto de la Fórmula I, en la que un 20 sustituyente en Qa o Qb es alcoxi (1-6C) o alcoxi (1-6C) sustituido, alquilamino (1-6C), di-[alquil (1-6C)]amino o alquilamino (1-6C) sustituido, la alquilación de un derivado de amida de la Fórmula I en la que un sustituyente en Qa o Qb es hidroxi o amino.

13. Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por citocinas, que comprende un compuesto de Fórmula I tal como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

14. Un compuesto de Fórmula I reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.

15. Un compuesto de Fórmula I reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento.

16. Un compuesto de Fórmula I reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de afecciones médicas mediadas por citocinas.

17. El uso de un compuesto de Fórmula I reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de artritis reumatoide, osteoartritis, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad inflamatoria intestinal, esclerosis múltiple, SIDA, choque séptico, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad cardiaca isquémica o psoriasis.