PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIÓN DE DERIVADOS DE ÁCIDO TRANS-4-AMINO-1-CICLOHEXANOCARBOXÍLICO.

Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula:

donde R 1 y R 2 son cada uno independientemente un alquilo C1 a C6 lineal o ramificado, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula: donde cada símbolo se define como antes, con una base en un disolvente aprótico seleccionado entre acetona, tetrahidrofurano, acetato de etilo, hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos alifáticos y éteres

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/JP2003/002729.

Solicitante: SHIONOGI & CO., LTD..

Nacionalidad solicitante: Japón.

Dirección: 1-8, DOSHOMACHI 3-CHOME, CHUO-KU OSAKA-SHI, OSAKA 541-0045 JAPON.

Inventor/es: UENAKA, MASAAKI, KAWANISHI,YASUYUKI, MATSUURA,MUNENORI.

Fecha de Publicación: 17 de Enero de 2011.

Fecha Solicitud PCT: 7 de Marzo de 2003.

Fecha Concesión Europea: 11 de Agosto de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

C07C227/32 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 227/00 Preparación de compuestos que contienen grupos amino y carboxilo unidos a la misma estructura carbonada. › por síntesis estereoespecífica.
C07C229/48 C07C […] › C07C 229/00 Compuestos que contienen grupos amino y carboxilo unidos a la misma estructura carbonada. › con grupos amino y grupos carboxilo unidos a átomos de carbono del mismo ciclo no condensado.
C07C249/02 C07C […] › C07C 249/00 Preparación de compuestos que contienen átomos de nitrógeno, unidos por enlaces dobles a una estructura carbonada (compuestos diazo C07C 245/12). › de compuestos que contienen grupos imino.
C07C251/24 C07C […] › C07C 251/00 Compuestos que contienen átomos de nitrógeno, unidos por enlaces dobles a una estructura carbonada (compuestos diazo C07C 245/12). › con átomos de carbono de grupos imino unidos a átomos de carbono de ciclos aromáticos de seis miembros.
C07C303/40 C07C […] › C07C 303/00 Preparación de ésteres o amidas de ácidos sulfúricos; Preparación de ácidos sulfónicos o sus ésteres, halogenuros, anhídridos o amidas. › por reacciones que no implican la formación de grupos sulfonamida.
C07C313/06 C07C […] › C07C 313/00 Acidos sulfínicos; Acidos sulfénicos; Sus halogenuros, ésteres o anhídridos; Amidas de ácidos sulfínicos o sulfénicos, es decir, compuestos en los que átomos de oxígeno, unidos por enlaces sencillos, de grupos sulfínicos o sulfénicos han sido sustituidos por átomos de nitrógeno que no forman parte de grupos nitro o nitroso. › Sulfinamidas.
C07D209/48 C07 […] › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 209/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros, condensados con otros ciclos, con solamente un átomo de nitrógeno como heteroátomo. › con átomos de oxígeno en posición 1 y 3, p. ej. ftalimida.
C07D213/75 C07D […] › C07D 213/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros, no condensados con otros ciclos, con un átomo de nitrógeno como el único heteroátomo del ciclo y tres o más enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y miembros no cíclicos. › Radicales amino o imino, acilados por ácidos carbónico o carboxílico, o por sus análogos de azufre o nitrógeno, p. ej. carbamatos.
C07D215/38 C07D […] › C07D 215/00 Compuestos heterocíclicos que contienen quinoleína o quinoleína hidrogenada en el sistema cíclico. › Atomos de nitrógeno (radicales nitro C07D 215/18).
C07D233/88 C07D […] › C07D 233/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazol-1,3 o diazol-1,3 hidrogenado, no condensados con otros ciclos. › Atomos de nitrógeno, p. ej. alantoína.
C07D265/30 C07D […] › C07D 265/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros que tienen un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › no condensadas con otros ciclos.
C07D275/03 C07D […] › C07D 275/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de tiazol-1,2 o tiazol-1,2 hidrogenado. › con heteroátomos o con átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con un enlace a halógeno como máximo, p. ej. radicales éster o nitrilo, unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo.
C07D277/82 C07D […] › C07D 277/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de tiazol-1,3 o tiazol-1,3 hidrogenado. › Atomos de nitrógeno.
C07D295/135 C07D […] › C07D 295/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos polimetileno-imina de al menos cinco miembros, ciclos aza-3 biciclo [3.2.2] nonano, piperazina, morfolina o tiomorfolina, que tienen solamente átomos de hidrógeno unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo. › con los átomos de nitrógeno del ciclo y los átomos de nitrógeno sustituyentes separados por carbociclos o por cadenas carbonadas interrumpidas por carbociclos.
C07D311/14 C07D […] › C07D 311/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros que contienen un átomo de oxígeno como único heteroátomo, condensados con otros ciclos. › sustituidos en posición 6, e insustituidos en posición 7.
C07D319/18 C07D […] › C07D 319/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros que tienen dos átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › Etilenodioxibencenos, no sustituidos en el heterociclo.
C07D401/04 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos.
C07D413/04 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.

Clasificación PCT:

C07C227/32 C07C 227/00 […] › por síntesis estereoespecífica.
C07C229/46 C07C 229/00 […] › con grupos amino o carboxilo unidos a átomos de carbono de ciclos distintos de los ciclos aromáticos de seis miembros de la misma estructura carbonada.
C07C251/24 C07C 251/00 […] › con átomos de carbono de grupos imino unidos a átomos de carbono de ciclos aromáticos de seis miembros.
C07C303/36 C07C 303/00 […] › de amidas de ácidos sulfónicos.
C07C303/40 C07C 303/00 […] › por reacciones que no implican la formación de grupos sulfonamida.
C07C311/07 C07C […] › C07C 311/00 Amidas de ácidos sulfónicos, es decir, compuestos en los que átomos de oxígeno, unidos por enlaces sencillos, de grupos sulfónicos han sido sustituidos por átomos de nitrógeno que no forman parte de grupos nitro o nitroso. › que tienen el átomo de nitrógeno de al menos uno de los grupos sulfonamida unido a un átomo de carbono de un ciclo que no es un ciclo aromático de seis miembros.
C07C313/06 C07C 313/00 […] › Sulfinamidas.
C07C33/44 C07C […] › C07C 33/00 Compuestos insaturados que tienen grupos hidroxilo o grupos O-metal unidos a átomos de carbono acíclicos. › conteniendo ciclos distintos que ciclos aromáticos de seis miembros.
C07D213/75 C07D 213/00 […] › Radicales amino o imino, acilados por ácidos carbónico o carboxílico, o por sus análogos de azufre o nitrógeno, p. ej. carbamatos.
C07D265/30 C07D 265/00 […] › no condensadas con otros ciclos.
C07D277/82 C07D 277/00 […] › Atomos de nitrógeno.
C07D401/04 C07D 401/00 […] › directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos.

Clasificación antigua:

C07C227/32 C07C 227/00 […] › por síntesis estereoespecífica.
C07C229/46 C07C 229/00 […] › con grupos amino o carboxilo unidos a átomos de carbono de ciclos distintos de los ciclos aromáticos de seis miembros de la misma estructura carbonada.
C07C251/24 C07C 251/00 […] › con átomos de carbono de grupos imino unidos a átomos de carbono de ciclos aromáticos de seis miembros.
C07C303/36 C07C 303/00 […] › de amidas de ácidos sulfónicos.
C07C303/40 C07C 303/00 […] › por reacciones que no implican la formación de grupos sulfonamida.
C07C311/07 C07C 311/00 […] › que tienen el átomo de nitrógeno de al menos uno de los grupos sulfonamida unido a un átomo de carbono de un ciclo que no es un ciclo aromático de seis miembros.
C07C313/06 C07C 313/00 […] › Sulfinamidas.
C07C33/44 C07C 33/00 […] › conteniendo ciclos distintos que ciclos aromáticos de seis miembros.
C07D213/75 C07D 213/00 […] › Radicales amino o imino, acilados por ácidos carbónico o carboxílico, o por sus análogos de azufre o nitrógeno, p. ej. carbamatos.
C07D265/30 C07D 265/00 […] › no condensadas con otros ciclos.
C07D401/04 C07D 401/00 […] › directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.

Fragmento de la descripción:

La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de derivados de ácido trans-4-amino1-ciclohexanocarboxílico que son útiles como intermedios de medicamentos tales como antagonistas del receptor

5 NPYY5 y similares.

Los derivados de ácido trans-4-amino-1

ciclohexanocarboxílico son útiles como intermedios de

medicamentos etc. Por ejemplo, el ácido trans-4-(2metilpropano-2-sulfonilamino)ciclohexanocarboxílico y similares se describen como intermedios de antagonistas del receptor NPYY5 en la siguiente Publicación de Patente

1. No obstante, el rendimiento de aislamiento del isómero trans es sólo de 40% mediante el procedimiento descrito 15 en la literatura debido a que el isómero cis no se isomeriza sin problemas al isómero ni siquiera si se hace reaccionar durante muchas horas. Por lo tanto, el procedimiento no es necesariamente satisfactorio como procedimiento para la producción masiva del isómero trans.

Se ha deseado el desarrollo de un procedimiento conveniente para la preparación de ácido trans-4-amino-1ciclohexanocarboxílico con el fin de producir masivamente diferentes isómeros trans de derivados amínicos y/o derivados carboxilados a partir de ácido 4-amino-1ciclohexanocarboxílico. Publicación de Patente WO 01/37826

30 Un objeto de la presente invención es proporcionar un procedimiento eficaz para la preparación de derivados de ácido trans-4-amino-1-ciclohexanocarboxílico.

Como resultado de diferentes estudios de 35 isómerización de ácido cis-4-amino-1ciclohexanocarboxílico al isómero trans, los autores de la presente invención encontraron que la velocidad de isomerización y el rendimiento de aislamiento aumentan notablemente utilizando un disolvente específico o un disolvente de cristalización, o introduciendo un sustituyente específico en un grupo amino, y se completó la siguiente invención.

1. (1) Un procedimiento para la preparación de un 10 compuesto de fórmula:

**(Ver fórmula)**

donde R1 y R2 son cada uno independientemente un alquilo C1 a C6 lineal o ramificado, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula:

**(Ver fórmula)**

donde cada símbolo se define como antes, con una base en un disolvente aprótico seleccionado entre acetona, tetrahidrofurano, acetato de etilo, hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos alifáticos y

20 éteres.

2. (2) El procedimiento descrito en el anterior apartado (1) que comprende recristalizar el Compuesto (I) en un disolvente aprótico seleccionado entre acetona, tetrahidrofurano, acetato de etilo, hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos alifáticos y éteres.

3. (3) El procedimiento descrito en el anterior apartado (1) o (2) donde el disolvente aprótico es un disolvente aprótico no polar seleccionado entre hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos alifáticos y éteres.

4. (4) El procedimiento descrito en el anterior apartado (3) donde el disolvente aprótico es tolueno.

5. (5) El procedimiento descrito en uno cualquiera

5 de los anteriores apartados (1) a (4) donde la base se selecciona entre un grupo de un alcóxido C1 a C6 lineal o ramificado de metal alcalino, un hidruro de metal alcalino y un amiduro de metal alcalino.

6. (6) El procedimiento descrito en el anterior apartado (5) donde la base es un alcóxido C1 a C6 lineal o ramificado de metal alcalino.

7. (7) El procedimiento descrito en uno cualquiera de los anteriores apartados (1) a (6) donde el compuesto de fórmula:

**(Ver fórmula)**

donde R2 es un alquilo C1 a C6 lineal o ramificado, con un compuesto de fórmula:

**(Ver fórmula)**

donde R1 es un alquilo C1 a C6 lineal o ramificado para obtener un compuesto de fórmula:

**(Ver fórmula)**

donde cada símbolo se define como antes, y oxidando el Compuesto (III).

8. (8) Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula:

**(Ver fórmula)**

donde R1 es un alquilo C1 a C6 lineal o ramificado, que comprende: proporcionar el Compuesto (I) de acuerdo con el procedimiento definido en uno cualquiera de los anteriores apartados (1) a (7); y hidrolizar con posterioridad el Compuesto (I).

9. (9) El procedimiento descrito en el anterior 10 apartado (8) que comprende hidrolizar el Compuesto

(I) que no se aísla de la solución de reacción.

10. (10) El procedimiento descrito en uno cualquiera de los anteriores apartados (1) a (9) donde R1 es tbutilo y R2 es metilo.

11. (11) Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula:

**(Ver fórmula)**

donde R2 es un alquilo C1 a C6 lineal o ramificado y R3 es fenilo sustituido opcionalmente, donde los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo de nitro, halógeno, alcoxi, alquilo y amida, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula:

**(Ver fórmula)**

R3-CHO (VI) donde R3 se define como antes para obtener un compuesto de fórmula:

**(Ver fórmula)**

donde cada símbolo se define como antes, y hacer 5 reaccionar Compuesto (VII) con una base en un disolvente orgánico.

12. (12) El procedimiento descrito en el anterior apartado (11) donde R3 es nitrofenilo.

13. (13) Un procedimiento para la preparación de un 10 compuesto de fórmula:

**(Ver fórmula)**

donde R2 se define como antes, que comprende hidrolizar el Compuesto (VIII) obtenido mediante el procedimiento descrito en el anterior apartado (11)

o (12).

14. (14) Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula:

**(Ver fórmula)**

donde R1 y R2 son cada uno independientemente un 20 alquilo C1 a C6 lineal o ramificado, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula:

**(Ver fórmula)**

donde R2 se define como antes y donde el Compuesto

(IX) se obtiene mediante el procedimiento descrito en el anterior apartado (11), con un compuesto de fórmula:

**(Ver fórmula)**

donde cada símbolo se define como antes, y oxidar el Compuesto (X).

15. (15) Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula:

**(Ver fórmula)**

10 donde R1 es un alquilo C1 a C6 lineal o ramificado, que comprende proporcionar el Compuesto (I) de acuerdo con el procedimiento descrito en el anterior apartado (14); y hidrolizar con posterioridad el Compuesto (I).

15 16. (16) Un compuesto de fórmula:

**(Ver fórmula)**

donde R2 es un alquilo C1 a C6 lineal o ramificado y R3 es fenilo sustituido opcionalmente donde los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo de nitro, halógeno, alcoxi, alquilo y amida.

17. (17) Un compuesto de fórmula:

**(Ver fórmula)**

donde R2 es un alquilo C1 a C6 lineal o ramificado y R3 es fenilo sustituido opcionalmente donde los sustituyentes se seleccionan independientemente del

grupo de nitro, halógeno, alcoxi, alquilo y amida.

18. (18) Un p-toluenosulfonato del compuesto de fórmula:

donde R2 es metilo.

19. (19) Un compuesto de fórmula:

20. (20) Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula:

**(Ver fórmula)**

R4 es hidrógeno o un alquilo C1 a C6 lineal o

ramificado, y Z es un alquilo C1 a C6 lineal o 15 ramificado sustituido opcionalmente, es un alquenilo

C2 a C10 sustituido opcionalmente, un amino

sustituido opcionalmente, un alcoxi C1 a C6 lineal o

ramificado sustituido opcionalmente, un carbociclilo

sustituido opcionalmente o un heterociclilo 20 sustituido opcionalmente, una de sus sales o

solvatos farmacéuticamente aceptables que comprende

proporcionar el Compuesto (I') de acuerdo con uno

cualquiera de los procedimientos de los anteriores

apartados (1) a (15); y hacer reaccionar con 25 posterioridad el Compuesto (I') con un compuesto de

fórmula:

R4NH-Z (XI)

donde R4 y Z se definen como antes, y donde el sustituyente...

Reivindicaciones:

1. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula:

**(Ver fórmula)**

donde R1 y R2 son cada uno independientemente un alquilo C1 a C6 lineal o ramificado, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula:

**(Ver fórmula)**

2. El procedimiento reivindicado en la Reivindicación 1, que comprende recristalizar el Compuesto (I) en un disolvente aprótico seleccionado entre acetona, tetrahidrofurano, acetato de etilo, hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos alifáticos y éteres.

3. El procedimiento reivindicado en la Reivindicación 1 o 2, donde el disolvente aprótico es un disolvente aprótico no polar seleccionado entre hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos alifáticos y éteres.

4. El procedimiento reivindicado en la Reivindicación 3, donde el disolvente aprótico es el tolueno.

5. El procedimiento reivindicado en una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4, donde la base se selecciona entre un grupo que consiste en un alcóxido C1 a C6 lineal o ramificado de metal alcalino, un hidruro de metal alcalino y un amiduro de metal alcalino.

6. El procedimiento reivindicado en la Reivindicación 5, donde la base es un alcóxido C1 a C6 lineal o ramificado de metal alcalino.

7. El procedimiento reivindicado en una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6, donde el compuesto de fórmula:

**(Ver fórmula)**

donde R1 y R2 son cada uno independientemente un alquilo C1 a C6 lineal o ramificado, se prepara haciendo reaccionar un compuesto de fórmula:

**(Ver fórmula)**

donde R2 es un alquilo C1 a C6 lineal o ramificado, con un compuesto de fórmula:

**(Ver fórmula)**

donde R1 es un alquilo C1 a C6 lineal o ramificado para

obtener un compuesto de fórmula:

**(Ver fórmula)**

5 donde cada símbolo se define como antes, y oxidando Compuesto (III).

8. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula:

**(Ver fórmula)**

donde R1 es un alquilo C1 a C6 lineal o ramificado, que comprende: proporcionar el Compuesto (I) de acuerdo con el procedimiento definido en una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7; e hidrolizar con posterioridad el Compuesto (I).

9. El procedimiento reivindicado en la Reivindicación 8, que comprende hidrolizar el Compuesto

(I) que que no se aísla de la solución de reacción.

10. El procedimiento reivindicado en una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 9, donde R1 es t-butilo y R2 es metilo.

11. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula:

**(Ver fórmula)**

donde R2 alquilo a C6 lineal o ramificado y R3 es fenilo sustituido opcionalmente, donde los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en nitro, halógeno, alcoxi, alquilo y amida, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula:

**(Ver fórmula)**

donde R2 se define como antes con un compuesto de fórmula:

R3-CHO (VI)

donde R3 se define como antes para obtener un compuesto de fórmula:

**(Ver fórmula)**

donde cada símbolo se define como antes, y hacer reaccionar Compuesto (VII) con una base en un disolvente orgánico.

12. El procedimiento reivindicado en la Reivindicación 11, donde R3 es nitrofenilo.

13. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula:

**(Ver fórmula)**

donde R2 se define como antes, que comprende hidrolizar el Compuesto (VIII) obtenido mediante el procedimiento

reivindicado en la Reivindicación 11 o 12.

14. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula:

**(Ver fórmula)**

donde R1 y R2 son cada uno independientemente un alquilo C1 a C6 lineal o ramificado, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula:

**(Ver fórmula)**

donde R1 se define como antes para obtener un compuesto de fórmula:

**(Ver fórmula)**

donde cada símbolo se define como antes, y oxidando Compuesto (X).

15. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula:

**(Ver fórmula)**

donde R1 es un alquilo C1 a C6 lineal o ramificado, que comprende: proporcionar el Compuesto (I) de acuerdo con el procedimiento definido en la Reivindicación 14; e hidrolizar con posterioridad el Compuesto (I).

16. Un compuesto de fórmula:

**(Ver fórmula)**

donde R2 es un alquilo C1 a C6 lineal o ramificado y R3 es fenilo sustituido opcionalmente, donde los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en nitro, halógeno, alcoxi, alquilo y amida.

17. Un compuesto de fórmula:

**(Ver fórmula)**

18. Un p-toluenosulfonato del compuesto de fórmula:

**(Ver fórmula)**

donde R2 es metilo.

19. Un compuesto de fórmula:

**(Ver fórmula)**

5 donde R1 y R2 son cada uno independientemente un alquilo C1 a C6 lineal o ramificado.

20. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula:

**(Ver fórmula)**

donde R1 es un alquilo C1 a C6 lineal o ramificado, R4 es hidrógeno o alquilo C1a C6 lineal o ramificado, y Z es un alquilo C1 a C6 lineal o ramificado sustituido 15 opcionalmente, un alquenilo C2 a C10 sustituido opcionalmente, un amino sustituido opcionalmente, un alcoxi C1 a C6 lineal o ramificado sustituido opcionalmente, un carbociclilo sustituido opcionalmente o un heterociclilo sustituido opcionalmente, a una de sus

20 sales o solvatos farmacéuticamente aceptables que comprende: proporcionar el Compuesto (I')

**(Ver fórmula)**

25 acuerdo con uno cualquiera de los procedimientos reivindicados en las Reivindicaciones 1 a 15; y con posterioridad hacer reaccionar el Compuesto (I') con un compuesto de fórmula: R4NH-Z (XI)

donde R4 y Z se definen como antes donde: el sustituyente en "alquilo C1 aC6 sustituido opcionalmente" de Z se selecciona entre (1) halógeno; (2) ciano; y (3) los grupos siguientes (i) a (xvi): (i) hidroxi, (ii) alcoxi inferior, (iii) mercapto, (iv) alquil(inferior)tio, (v) acilo, (vi) aciloxi, (vii) carboxi, (viii) alcoxi(inferior)carbonilo, (ix) imino, (x) carbamoilo, (xi) tiocarbamoilo, (xii) alquil(inferior)carbamoilo,

(xiii) alquil(inferior)tiocarbamoilo, (xiv) amino,

(xv) alquil(inferior)amino y (xvi) heterociclilcarbonilo, que pueden estar sustituidos opcionalmente con al menos uno de los grupos seleccionados entre el Grupo de Sustituyentes β definido más abajo; el Grupo de Sustituyentes α es un grupo seleccionado entre (1) halógeno; (2) oxo; (3) ciano; (4) nitro;

(5) imino sustituido opcionalmente con alquilo inferior o hidroxi; (6) los grupos siguientes (i) a (xxi): (i) hidroxi, (ii) alquilo inferior, (iii) alquenilo inferior, (iv) alcoxi inferior, (v) carboxilo, (vi) alcoxi(inferior)carbonilo, (vii) acilo, (viii) aciloxi, (ix) imino, (x) mercapto,

(xi) alquil(inferior)tio, (xii) carbamoilo, (xiii) alquil(inferior)carbamoilo, (xiv) cicloalquilcarbamoilo, (xv) tiocarbamoilo, (xvi) alquil(inferior)tiocarbamoilo, (xvii) alquil(inferior)sulfinilo, (xviii) alquil(inferior)sulfonilo, (xix) sulfamoilo, (xx) alquil(inferior)sulfamoilo y (xxi) cicloalquilsulfamoilo, que pueden estar sustituidos opcionalmente con al menos uno de los grupos seleccionados entre el Grupo de Sustituyentes β; (7) los grupos siguientes (i) a (v): (i) cicloalquilo,

(ii) cicloalquenilo, (iii) cicloalquiloxi, (iv) amino y (v) alquilendioxi, que pueden estar

sustituidos opcionalmente con un sustituyente seleccionado entre el Grupo de Sustituyentes β, alquilo X inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, hidroxialquilo inferior protegido opcionalmente; y (8) los grupos siguientes: (i) fenilo, (ii) naftilo, (iii) fenoxi, (iv) fenilalcoxi inferior, (v) feniltio, (vi) fenilalquil(inferior)tio, (vii) fenilazo, (viii) heterociclilo, (ix) heterocicliloxi, (x) heterocicliltio, (xi) heterociclilcarbonilo y (xii) heterociclilsulfonilo, que pueden estar sustituidos opcionalmente con un sustituyente seleccionado entre el Grupo de Sustituyentes β, alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior y/u oxo; el Grupo de Sustituyentes β es un grupo seleccionado entre halógeno, hidroxi protegido opcionalmente, mercapto, alcoxi inferior, alquenilo inferior, amino, alquil(inferior)amino, alcoxi(inferior)carbonilamino, alquil(inferior)tio, acilo, carboxilo, alcoxi(inferior)carbonilo, carbamoilo, ciano, cicloalquilo, fenilo, fenoxi, alquilo inferior fenilo, alcoxi inferior fenilo, halógenofenilo, naftilo y heterociclilo; el sustituyente en "alquenilo C2 aC10 sustituido opcionalmente" se selecciona entre halógeno, alcoxi inferior, alquenilo inferior, amino, alquil(inferior)amino, alcoxi(inferior)carbonilo amino, alquil(inferior)tio, acilo, carboxi, alcoxi(inferior)carbonilo, carbamoilo, ciano, cicloalquilo, fenilo, alquilo inferior fenilo, alcoxi inferior fenilo, naftilo y heterociclilo; el sustituyente en "amino sustituido opcionalmente" se selecciona entre los sustituyentes mencionados anteriormente seleccionados entre el Grupo de Sustituyentes β, benzoilo sustituido opcionalmente

y/o heterociclilcarbonilo sustituido opcionalmente donde los sustituyentes son hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior y/o alquil(inferior)tio; el sustituyente en "alcoxi C1 aC6 sustituido opcionalmente" es al menos uno seleccionado del Grupo de Sustituyentes β anterior; el sustituyente en "carbociclilo sustituido opcionalmente" es al menos uno seleccionado del Grupo de Sustituyentes a anterior y el Grupo de Sustituyentes β; el sustituyente en "heterociclilo sustituido opcionalmente" se selecciona entre los mismos del "carbociclilo sustituido opcionalmente" anterior; "alquilo inferior" significa un alquilo C1 a C6 lineal o ramificado; "alcoxi inferior" significa un grupo oxi combinado con el "alquilo inferior" definido anteriormente; y "alquenilo inferior" significa un alquenilo C2a C10.

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