DERIVADOS DE 4-FENILPIRIDINA Y SU EMPLEO COMO ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR NK-1.

Compuestos de la formula general **Fórmula** en donde R es hidrogeno,

alquilo inferior, alcoxi C1-C7, halogeno o trifluorometilo;R1 es hidrogeno o halogeno;o R y R1 pueden ser conjuntamente -CH=CH-CH=CH-;R2 y R2' son independientemente, hidrogeno, halogeno, trifluorometilo, alcoxi C1-C7 o ciano;o R2 y R2' pueden ser conjuntamente -CH=CH-CH=CH-, sustituido opcionalmente por uno o dos sustituyentes seleccionados del alquilo C1-C7 o del alcoxi C1-C7;R3 es hidrogeno, alquilo C1-C7 o forma un grupo cicloalquilo;R4 es -N(R5)2, -N(R5)(CH2)nOH, -N(R5)S(O)2-alquilo C1-C7-, N(R5)S(O)2-fenilo,-N=CH-N(R5)2, -N(R5)C(O)R5 o una amina terciaria ciclica del grupo **Fórmula** o el grupo **Fórmula** en donde la amina terciaria ciclica se elige del grupo constituido por pirrol-1-ilo, imidazol-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperacin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, 1-oxo-tiomorfolin-4-ilo o 1,1-dioxo-tiomorfolin-4-ilo;R5 es independientemente, hidrogeno, C3-6-cicloalquilo, bencilo o alquilo C1-C7;R6 es hidrogeno, hidroxi, alquilo C1-C7,-(CH2)nCOO-alquilo C1-C7,-N(R5)CO-alquilo C1-C7, hidroxi-alquilo- C1-C7, ciano, -(CH2)nO(CH2)nOH, -CHO o un grupo heterociclico de 5 o 6 miembros, elegido del grupo constituido por piridinilo, pirimidinilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tienilo, furilo, piranilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piperacinilo o piperidilo, unido opcionalmente por un grupo alquileno, X es -C(O)N(R5)-;n es 0-4; y m es 1 o 2; y sus sales derivadas de una adicion acida farmaceuticamente aceptables

La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general

**(Ver fórmula)**

en donde R es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o trifluorometilo;

R1 es hidrógeno o halógeno; o R y R1 pueden ser conjuntamente -CH=CH-CH=CH-; 15 R2 y R2' son independientemente, hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alcoxi inferior o ciano; o R2 y R2' pueden ser conjuntamente -CH=CH-CH=CH-, sustituido opcionalmente por uno o dos sustituyentes seleccionados del alquilo inferior o del alcoxi inferior; 20 R3 es hidrógeno, alquilo inferior o forma un grupo cicloalquilo; R4 es -N(R5)2, -N(R5)(CH2)n OH, -N(R5)S(O)2-alquilo inferior, -N(R5)S(O)2-fenilo,-N=CH-N(R5)2, -N(R5)C(O)R5 o una amina terciaria cíclica del grupo

**(Ver fórmula)**

25 en donde la amina terciaria cíclica se elige del grupo constituido por pirrol-1-ilo, imidazol-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperacin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, 1-oxo-tiomorfolin-4-ilo o 1,1-dioxo-tiomorfolin-4-ilo.

R5 es independientemente, hidrógeno, C3-6-cicloalquilo, bencilo o alquilo inferior;

30 R6 es hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior,-(CH2)nCOO-alquilo inferior,-N(R5)CO-alquilo inferior, hidroxi-alquilo-inferior, ciano, -(CH2)nO(CH2)nOH, -CHO o un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, unido opcionalmente por un grupo alquileno, X es —C(O)N(R5)-; n es 0-4; y m es1ó2;

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y sus sales derivadas de una adición ácida farmacéuticamente aceptables.

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Los compuestos de la fórmula I y sus sales se caracterizan por propiedades terapéuticas valiosas. Sorprendentemente se ha hallado que los compuestos de la presente invención son antagonistas del receptor de la Neuroquinina 1 (NK-1, sustancia P). La sustancia P es un undecapéptido que se produce de modo natural, perteneciente a la familia de péptidos de la taquiquinina, llamándose así esta última por su rápida acción contráctil en el tejido muscular liso extravascular. El receptor de la sustancia P es un miembro de la superfamilia de receptores acoplados a proteína G.

El receptor neuropeptídico de la sustancia P (NK-1) se encuentra distribuido ampliamente en el sistema nervioso mamífero (especialmente cerebro y ganglios espinales), el sistema circulatorio y tejidos periféricos (especialmente el duodeno y yeyuno) y está involucrado en la regulación de un número de diversos procesos biológicos.

Las acciones central y periférica de la sustancia P taquiquinina mamífera se han asociado con numerosas condiciones inflamatorias incluyendo migraña, artritis reumatoide, asma y enfermedad del intestino inflamado, así como la mediación del reflejo emético y la modulación de trastornos del sistema nervios central (SNC), tales como la enfermedad de Parkinson (Neurosci. Res., 1996, 7, 187-214), ansiedad (Can. J. Fys., 1997, 75, 612-621) y depresión (Science, 1998, 281, 1640-1645).

Las evidencias de la utilidad de los antagonistas del receptor de taquiquinina contra el dolor, dolor de cabeza, especialmente migraña, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, atenuación del síndrome de abstinencia de la morfina, cambios cardiovasculares, edema, tal como edema causado por lesión térmica, enfermedades inflamatorias crónicas tales como artritis reumatoide, asma/ hiperreactividad bronquial y otras enfermedades respiratorias, incluyendo rinitis alérgica, enfermedades inflamatorias del intestino, incluyendo colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, lesión ocular y enfermedades inflamatorias oculares, se presentan en "Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonists", J. Auton. Farmacol., 13, 23-93, 1993.

Además, los antagonistas del receptor de la Neuroquinina 1 están siendo desarrollados para el tratamiento de un número de trastornos fisiológicos asociados con un exceso o desequilibrio de taquiquinina, en concreto de sustancia

P. Ejemplos de condiciones en las que se ha implicado la sustancia P incluyen trastornos del sistema nervioso central, tales como ansiedad, depresión y psicosis (WO 95/16679, WO 95/18124 and WO 95/23798).

Los antagonistas del receptor de la neuroquinina-1 también son útiles para el tratamiento de la cinetosis y para el tratamiento del vómito inducido.

Además, en The New England Journal of Medicine, Vol. 340, No. 3 190-195, 1999, se ha descrito la reducción de emesis inducida por cisplatina por un antagonista selectivo del receptor de neuroquinina-1.

Además, la US 5.972.938 describe un método para el tratamiento de un trastorno psicoinmunológico o psicosomático mediante la administración de un antagonista de receptor de taquiquinina, tal como el receptor de NK

1.

Los objetos de la presente invención son los compuestos de la fórmula I y las sales derivadas farmacéuticamente aceptables, la preparación de los compuestos mencionados anteriormente, los medicamentos que los contengan y su elaboración, así como el uso de los compuestos mencionados anteriormente en el control o prevención de enfermedades, especialmente de enfermedades y trastornos de la clase referida al principio o en la elaboración de los medicamentos correspondientes.

Las indicaciones que más se prefieren de acuerdo con la presente invención son aquellas que incluyen trastornos del sistema nervioso central, por ejemplo el tratamiento o prevención de ciertos trastornos depresivos o emesis, por la administración de antagonistas de receptores de NK-1. Un episodio depresivo grande se ha definido como un período de al menos dos semanas durante las cuales, durante la mayor parte del día o casi durante todo el día, se experimenta un estado depresivo o la pérdida de interés o placer en todas o casi todas las actividades.

Las siguientes definiciones de los términos generales empleados en la presente descripción se aplican independientemente de si los términos en cuestión aparecen solos o en combinación. En la forma en la que se han empleado aquí, el término “alquilo inferior” denota un grupo alquilo con una cadena lineal o ramificada de 1-7 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo y similares.

Los grupos alquilo inferior preferidos son grupos con 1-4 átomos de carbono.

El término “alcoxi inferior” denota un grupo en el que los residuos son como se han definido anteriormente, los cuales están unidos mediante un átomo de oxígeno.

El término “halógeno” denota cloro, yodo, fluoro y bromo.

El término “cicloalquilo” denota un grupo carbocíclico saturado, que contiene 3-6 átomos de carbono.

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El término “amina terciaria cíclica” denota, pirrol-1-ilo, imidazol-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, 1-oxo-tiomorfolin-4-ilo o 1,1-dioxo-tiomorfolin-4-ilo.

El término “grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros” denota, piridinilo, pirimidinilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tienilo, furilo, piranilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piperazinilo o piperidilo.

El término “sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables” abarca sales con ácidos inorgánicos y orgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido maléico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluensulfónico y similares.

Los ejemplos preferidos son compuestos, en los cuales X es -C(O)N(R5)-, en donde R5 es metilo, etilo o ciclopropilo, por ejemplo los siguientes compuestos:

N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-nicotinamida, N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-4-naftalen-1-il-nicotinamida, éster etílico del ácido(4-{5-[(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-metil-carbamoil]-4-o-tolil-piridin-2-il}-piperazin-1-il)-acético, éster etílico del ácido 5'-[(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-metil-carbamoil]-4'-o-tolil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4carboxílico, N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-(4-propil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-nicotinamida, N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-[metil-(2-morfolin-4-il-etil)-amino]-4-o-tolil-nicotinamida, N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nicotinamida,... [Seguir leyendo]

**(Ver fórmula)**

en donde

R es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi C1-C7, halógeno o trifluorometilo; R1 es hidrógeno o halógeno; o R y R1 pueden ser conjuntamente -CH=CH-CH=CH-; R2 y R2' son independientemente, hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alcoxi C1-C7 o ciano; o R2 y R2' pueden ser conjuntamente -CH=CH-CH=CH-, sustituido opcionalmente por uno o dos sustituyentes seleccionados del alquilo C1-C7 o del alcoxi C1-C7; R3 es hidrógeno, alquilo C1-C7 o forma un grupo cicloalquilo; R4 es -N(R5)2, -N(R5)(CH2)nOH, -N(R5)S(O)2-alquilo C1-C7-, N(R5)S(O)2-fenilo,-N=CH-N(R5)2, -N(R5)C(O)R5 o una amina terciaria cíclica del grupo

o el grupo

**(Ver fórmula)**

en donde la amina terciaria cíclica se elige del grupo constituido por pirrol-1-ilo, imidazol-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperacin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, 1-oxo-tiomorfolin-4-ilo o 1,1-dioxo-tiomorfolin-4-ilo; R5 es independientemente, hidrógeno, C3-6-cicloalquilo, bencilo o alquilo C1-C7; R6 es hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-C7,-(CH2)nCOO-alquilo C1-C7,-N(R5)CO-alquilo C1-C7, hidroxi-alquilo-C1-C7, ciano, -(CH2)nO(CH2)nOH, -CHO o un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, elegido del grupo constituido por piridinilo, pirimidinilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tienilo, furilo, piranilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piperacinilo o piperidilo, unido opcionalmente por un grupo alquileno, X es —C(O)N(R5)-; n es 0-4; y m es1ó2; y sus sales derivadas de una adición ácida farmacéuticamente aceptables.

2. Un compuesto, de conformidad con la reivindicación 1, en donde X es -C(O)N(R5)-y R5 es metilo, etilo o ciclopropilo.

3. Un compuesto, de conformidad con la reivindicación 2, que es

N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-nicotinamida, N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-4-naftalen-1-il-nicotinamida, éster etílico del ácido(4-{5-[(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-metil-carbamoil]-4-o-tolil-piridin-2-il}-piperazin-1-il)-acético,

40 éster etílico del ácido 5'-[(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-metil-carbamoil]-4'-o-tolil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4carboxílico,

N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-(4-propil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-nicotinamida, N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-[metil-(2-morfolin-4-il-etil)-amino]-4-o-tolil-nicotinamida, N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nicotinamida, N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-tiomorfolin-4-il-4-o-tolil-nicotinamida, N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-(1-oxo-1]4-tiomorfolin-4-il)-4-o-tolil-nicotinamida, N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-6-(1,1-dioxo-1]6-tiomorfolin-4-il)-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida, N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-piperazin-1-il-4-o-tolil-nicotinamida, N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-6-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida, N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-6-(4-cianometil-piperazin-1-il)-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida, N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-6-{4-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etil]-piperazin-1-il}-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida, N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-(4-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-nicotinamida, N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-[4-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-ilmetil)-piperazin-1-il]-4-o-tolilnicotinamida, N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-6-(4-formil-piperazin-1-il)-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida y N-Metil-N-(2-metil-naftalen-1-ilmetil)-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nicotinamida.

4. Un medicamento que contiene uno o mas compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13 y excipientes farmacéuticamente aceptables.

5. Un medicamento de conformidad con la reivindicación 4 para uso en un método para el tratamiento de enfermedades relacionadas con antagonistas del receptor NK-1.

6. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I como se ha definido en la reivindicación 1, cuyo procedimiento comprende

a) la reacción de un compuesto de fórmula

con un compuesto de fórmula

para dar un compuesto de fórmula

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

en donde R1-R5, R y n tienen los significados dados anteriormente, ó b) la reacción de un compuesto de fórmula

**(Ver fórmula)**

con un compuesto de fórmula

**(Ver fórmula)**

para dar un compuesto de fórmula

**(Ver fórmula)**